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一、引言

 

藥物發(fā)揮作用并且安全，就是口服吸收；往往口服吸收利用度需要克服的是溶解性差和滲透性低等2大因素；所以溶解度是實現(xiàn)藥物在全身循環(huán)中所需濃度的重要參數(shù)之一，來實現(xiàn)藥物的藥理反應(yīng)和作用。水溶性差的藥物通常需要高劑量才能在口服后達到治療血漿濃度，在制劑開發(fā)和仿制藥開發(fā)中低水溶性是主要考慮問題。

溶解度問題也為新開發(fā)實體藥物開辟新航向，同樣也給研發(fā)及分析提供數(shù)據(jù)支持。

此次總結(jié)和解讀內(nèi)容，主要側(cè)重溶解度對我們在藥學工作中的應(yīng)用和幫助，在此一一列舉解釋，現(xiàn)就溶解度理解和延伸以及總結(jié)，作以下總結(jié)匯報。

 

二、溶解度與藥學工作的關(guān)聯(lián)

 

1.溶解度與藥物晶型：往往溶解性一致就能得到穩(wěn)定的晶型，影響到藥物療效與藥物的穩(wěn)定性。

2.與工藝研究相關(guān)：

①物料反應(yīng)：藥物合成只有物料溶解在相應(yīng)溶劑或溶媒中，反應(yīng)才能進行；

②去除雜質(zhì)：利用各物質(zhì)在不同溶劑或溶煤中的溶解度，達到在產(chǎn)物中除雜目的；

③產(chǎn)品精制：利用產(chǎn)品在不同溶劑中的最大和最小溶解度，達到最終產(chǎn)品析晶；

3.與質(zhì)量研究相關(guān)：

①藥品質(zhì)量安全放行檢測都離不開樣品要溶解在特定溶劑系統(tǒng)中；

②在方法開發(fā)中的應(yīng)用：

 

 

③其他相關(guān)檢測項目方法開發(fā)，首先考慮是樣品的溶解性問題和濃度。

④做方法開發(fā)，經(jīng)驗是首先應(yīng)進行溶解性與溶解度開發(fā)。   ③其他相關(guān)檢測項目方法開發(fā)，首先考慮是樣品的溶解性問題和濃度。

4.與質(zhì)量控制有關(guān)：在特定溶劑中的溶解性能可作為質(zhì)量控制項目；也就是下面做總結(jié)的內(nèi)容值溶解度研究總結(jié)。

5.各品種項下溶解度試驗選用的部分溶劑及其在該溶劑中的溶解性能，可供精制或制備溶液時參考（上述方法開發(fā)）。

6.水溶解性很好的藥物可以做成任何劑型（但要考慮穩(wěn)定性問題），水溶解性差的藥品只能采用新劑型（能夠增加溶解性），種種都是與溶解度有關(guān)。

 

三、溶解度試驗研究總結(jié)

 

1.試驗方法：稱取規(guī)定量研成細粉的供試品或量取規(guī)定量液體供試品，置于已裝有一定容量溶劑的具塞試管或具塞錐形瓶中，放入已調(diào)水溫至25℃±2℃的恒溫水浴鍋中，每隔5分鐘強力振搖30秒，觀察30分鐘內(nèi)的溶解情況。

2.判斷與報告：無目視可見溶質(zhì)顆?；蛞旱危礊橥耆芙?。

3.溶解程度分級：共7級，詳細分級如下內(nèi)容

①極易溶解：溶質(zhì)1g（ml）能在溶劑不到1ml中溶解；

②易溶：溶質(zhì)1g（ml）能在溶劑不到1~不到10ml中溶解；

③溶解：溶質(zhì)1g（ml）能在溶劑不到10~不到30ml中溶解；

④略溶：溶質(zhì)1g（ml）能在溶劑不到30~不到100ml中溶解；

⑤微溶：溶質(zhì)1g（ml）能在溶劑不到100~不到1000ml中溶解；

⑥極微溶解：溶質(zhì)1g（ml）能在溶劑不到1000~不到10000ml中溶解；

⑦幾乎不溶或不溶：溶質(zhì)1g（ml）在溶劑10000ml中不能完全溶解；

4.溶解度與體積及濃度關(guān)系表，如下：

 

 

5.鑒于溶解度試驗研究工作，關(guān)注的是溶解狀態(tài)和結(jié)果，從經(jīng)濟和可操作性以及代表性出發(fā)，現(xiàn)對多年溶解性試驗研究具體實施和操作作以下總結(jié)：

①容器具的選擇：具塞錐形瓶（500ml、200ml）、具塞比色管（100ml、50ml、25ml）；

②水溫調(diào)節(jié)到25℃，開機運行30分鐘，等水溫穩(wěn)定。

③操作方法：稱取供試品約50~1000mg置于25ml~1000ml的具塞比色管或具塞錐形瓶中，分別從小體積到大體積（0.5ml~500ml）依次加入到上述試管或錐形瓶中，放入已調(diào)水溫至25℃±2℃的恒溫水浴鍋中，進行振搖溶解，每隔5分鐘強力振搖30秒，觀察30分鐘內(nèi)的溶解情況。

④具體試驗內(nèi)容列表如下：固體樣品

 

 

⑤液體樣品一般能試驗到1000ml時已經(jīng)是操作可行性的極限，至于10000ml操作可行性不是很好，所以一般還是使用“稱量”取樣進行研究操作。

⑥溶解度研究開發(fā)試驗，經(jīng)驗建議實驗操作順序為：不溶→極微溶解→微溶→略溶→溶解→易溶→極易溶解。⑤液體樣品一般能試驗到1000ml時已經(jīng)是操作可行性的極限，至于10000ml操作可行性不是很好，所以一般還是使用“稱量”取樣進行研究操作。

⑦溶解度研究開發(fā)對整個藥學研究（質(zhì)量研究）舉足輕重，對所有方法學開發(fā)起到關(guān)鍵作用，并作數(shù)據(jù)支持。

6.舉例：某替尼類API和制劑毒性雜質(zhì)方法開發(fā)

①描述：雜質(zhì)限度為3ppm，使用GC直接進樣和HS方法都不能很好的表征出來，因為限度低，同樣在HPLC也試過；準備送外業(yè)務(wù)（LC-MS），本著再試1次。

②前期試驗基本情況：A.方法沿用有關(guān)物質(zhì)方法（梯度洗脫）→改等度，溶劑乙腈→流動相A：乙腈；B.上述供試品濃度為1.0mg/ml→2.0mg/ml；C.VWD檢測器→DAD；D.檢測波長254nm→230nm（考慮基線問題，LOQ與LOD不好積分）E.進樣20ul。

③接手分析：A.檢測波長是否選擇正確；B.溶劑系統(tǒng)是否選擇正確；C.有無進行溶解性開發(fā)研究試驗；D.有無考察雜質(zhì)對照品的穩(wěn)定性；E.雜質(zhì)沸點高（不適用GC）。

④開發(fā)過程：A.供試品和雜質(zhì)在不同溶劑中的最大溶解度研究試驗（溶劑有：有關(guān)物質(zhì)流動相、甲醇、乙腈、水、pH3.5緩沖液、pH6.5緩沖液、DMSO）；B.最終開發(fā)溶劑為：DMSO-pH6.5緩沖液=30：70

⑤方法對比選用試驗信息如下：

A.檢測波長：215nm、220nm、230nm，從結(jié)構(gòu)式看具有雜環(huán)共軛吸收（而有關(guān)使用的是254nm）

B.選用VWD、DAD檢測器

C.溶劑：DMSO-pH6.5緩沖液=30：70

D.供試品最大溶解濃度：10.5mg/ml；對應(yīng)雜質(zhì)限度濃度：0.0315ug/ml（31.5ng）

E.主要考慮樣品濃度過大對儀器系統(tǒng)與色譜柱的殘留（過載事小，雜質(zhì)峰不過載），決定降低供試品濃度，供試品濃度：5mg/ml，雜質(zhì)濃度：0.015ug/ml.

⑥最終方法：

A.檢測波長：230nm，DAD檢測器

B.溶劑：DMSO-pH6.5緩沖液=30：70

C.供試品濃度：5mg/ml；雜質(zhì)對照品濃度：0.015ug/ml

D.通過全套驗證，且LOQ濃度3.75ng/ml，LOD濃度1.2ng/ml。

⑦結(jié)論：在進行方法開發(fā)，特別是低限度開發(fā)，首先工作要放在供試品在某溶劑中的最大溶解度，其次進行限度濃度框架微調(diào)。

 

四、注意事項

 

1.如果液體樣品進行“量取”體積操作，振搖后一定要靜置3~5分鐘（或情況）；

2.使用的容器具一定要清洗干凈，避免溶解和觀察；

3.選用的玻璃器具塞子一定要吻合（選用磨砂型）

 

五、結(jié)語

 

溶解度研究開發(fā)實驗有利于質(zhì)量標準研究與溶劑選擇開發(fā)。提供數(shù)據(jù)支持；所以做好溶解度試驗是藥學研究相關(guān)實驗的基礎(chǔ)。