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當前多數(shù)常用的傷口敷料都存在無法適應(yīng)傷口形狀或缺乏抗菌能力等問題，嚴重影響了其臨床治療效果。本研究通過將聚多巴胺納米粒子摻雜食品膠凝膠，合成了一款性能優(yōu)異的復(fù)合食品膠傷口敷料。該敷料具有快速的形狀適應(yīng)性和優(yōu)異的抗菌性能，極大的加快了細菌感染的傷口愈合，為后續(xù)傷口的治療提供了新思路。

 

01、研究內(nèi)容簡介

 

每年有數(shù)百萬例因意外創(chuàng)傷或外科手術(shù)造成的創(chuàng)傷需要治療。開放性傷口易受外界細菌感染，存在嚴重的傷口炎癥風(fēng)險，抑制傷口愈合，甚至導(dǎo)致死亡的風(fēng)險。傷口敷料是目前最常用的促進傷口愈合的方法之一：其使用方便，治療效果顯著。雖然紗布、創(chuàng)可貼、棉花等在臨床治療中被廣泛用作創(chuàng)面敷料，但這些材料在實際應(yīng)用中存在嚴重的問題，如缺乏彈性，影響了它們對創(chuàng)面形狀的適應(yīng)能力和貼合能力。特別是當機體劇烈運動時，這些傳統(tǒng)敷料易變形和脫落。此外，大多數(shù)傷口敷料缺乏足夠的抗菌能力或需要大量抗生素，使用抗生素可能會增加細菌的耐藥性。因此，開發(fā)一種快速適應(yīng)正確形狀且不使用抗生素的抗菌傷口敷料具有重要的現(xiàn)實意義。

 

水凝膠是具有高含水量的互連聚合物網(wǎng)絡(luò)，被廣泛認為是傷口敷料的理想材料。將黃原膠(XG)和魔芋葡甘露聚糖(KGM)混合可以生產(chǎn)協(xié)同水凝膠，這是一種典型的食品膠材料，已獲得美國食品藥品管理局（FDA）的批準。XG和KGM分別以溶液狀態(tài)存在。然而，當它們混合時，XG和KGM多糖鏈之間會產(chǎn)生顯著的非共價相互作用，形成熱可逆凝膠網(wǎng)絡(luò)。與大多數(shù)水凝膠相比，XG-KGM (XK)凝膠具有更高的彈性和含水量，能夠快速響應(yīng)外部變化的形狀適應(yīng)性。這確保了XK凝膠能夠完美貼合傷口的大小和形狀，將其與外界隔離并為愈合提供濕潤的環(huán)境。然而，雖然XK水凝膠敷料表現(xiàn)出令人滿意的傷口愈合性能，但單獨使用時無法滿足實際應(yīng)用的需要。這是因為它們?nèi)狈p少傷口感染所需的抗菌能力，并且機械強度不足，所以容易在傷口部位破裂。

 

摻雜納米聚多巴胺(PDA NPs)是一種潛在的補償XK凝膠缺陷的方法。通過多巴胺氧化聚合制備的PDA NPs具有優(yōu)異的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用性能。PDA NPs的結(jié)構(gòu)類似于天然黑色素，其優(yōu)點包括光吸收能力強、生物相容性好、制備方法簡單。PDA NPs還具有很高的光熱轉(zhuǎn)換效率，最近被開發(fā)為一種光熱轉(zhuǎn)導(dǎo)劑，以防止細菌感染。XK-PDA (XKP)納米復(fù)合水凝膠是通過在XK凝膠中摻雜PDA NPs制備的，可用于通過光熱滅菌殺死傷口中的細菌，并顯示出廣譜殺菌活性，而不會引起細菌耐藥性。此外，PDA NPs 可以與XK凝膠基質(zhì)相互作用形成具有高機械強度的納米復(fù)合水凝膠，并防止水凝膠網(wǎng)絡(luò)在機械應(yīng)力下破裂。

 

基于這些結(jié)果，我們通過將PDA NPs原位摻雜到XK凝膠中來合成一系列創(chuàng)新的納米復(fù)合水凝膠，以增強細菌感染傷口的愈合。XKP納米復(fù)合水凝膠表現(xiàn)出快速的形狀適應(yīng)性，確保敷料完全貼合傷口的形狀。XKP水凝膠在暴露于近紅外光時還可以產(chǎn)生光熱效應(yīng)，從而殺死傷口部位的細菌，減少炎癥，并最終促進傷口愈合。在這個水凝膠系統(tǒng)中，PDA NPs和XK凝膠協(xié)同工作以實現(xiàn)所需的功能。一方面，PDA NPs增強了凝膠的機械性能以防止破裂并解決凝膠缺乏抗菌作用的問題。另一方面，XK凝膠具有多孔結(jié)構(gòu)，可以提供足夠的空間來容納PDA NPs。本研究中制備的XKP水凝膠敷料結(jié)合了PDA NPs的光熱抗菌性能和XK水凝膠的快速形狀適應(yīng)特性。該敷料策略為治療傷口細菌感染提供了更多選擇，具有一定的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

 

Scheme 1. (A) Preparation and (B) application of XKP nanocomposite hydrogels in bacteria-infected wound healing.

 

Fig. 1. Physical and chemical properties of PDA NPs, XK, and XKP. (A, B) TEM images and (C) size distribution of PDA NPs. SEM images of XK (D) and XKP (E). (F) High-magnification micrograph of XKP. (G–I) Elemental mapping analysis of XKP (SEM). (J) FTIR spectrum and (K) TGA curve of XG, KGM, PDA NPs, XK and XKP. (L) Swelling ratio of wet XK and XKP hydrogels (n = 3).

 

實驗結(jié)果表明PDA NPs平均粒徑為179nm，食品膠凝膠表現(xiàn)出有序的竹節(jié)狀層次結(jié)構(gòu)，并通過進一步的表征驗證了產(chǎn)物的合成。

 

Fig. 2. Near-infrared photothermal and antimicrobial performance of control, XK, and XKP in vitro. (A) Absorbance spectrum of XKP in the visible and NIR. (B) Photothermal effect curves and (C) heat maps of XK hydrogels (with PDA NPs contents of 0.5, 1, and 2 mg/L, respectively). (D) Temperature changes of XKP for varying power densities of 808 nm laser. (E) Irradiation cycle of XKP with 808 nm laser (1 W/cm2). (F–H) Representative images of E. coli colony-forming units for (F) control, (G) XK, and (H) XKP, and (L) corresponding statistical data of bacterial viability (n = 3). (I–K) Stained images of live (green fluorescence) and dead (red fluorescence) E. coli in (I) control, (J) XK and (K) XKP. (M–O) Scanning electron micrographs of E. coli in (M) control, (N) XK, and (O) XKP.

 

通過一系列的體外實驗驗證了復(fù)合食品膠凝膠的抗菌性能，為后續(xù)的體內(nèi)實驗提供數(shù)據(jù)支撐。

 

Fig. 3. Deformability and mechanical properties of XK and XKP. Macroscopic phenomenon and microscopic mechanism of XKP (A) before compression, (B) during compression, and (C) on recovery. (D) Storage modulus G′, (E) loss modulus G′′, and (F) compression tests of XK and XKP.

 

傷口經(jīng)常因運動或外力而變形。因此，強度和彈性對于水凝膠在創(chuàng)面敷料中的應(yīng)用至關(guān)重要。通過相關(guān)的體外實驗驗證了該復(fù)合凝膠的快速形狀適應(yīng)能力，并對其中的機理進行了分析。

 

Fig. 4. Biocompatibility evaluation of XK and XKP. (A) Hemolysis photographs and (B) hemolysis ratio (%) of the hydrogels (n = 3). (C) Cell viability of indicated groups co-incubated with L929 cells for 1, 2, and 3 days (n = 3). Live/dead staining of L929 cells after contact with (D) control, (E) XK and (F) XKP for 3 days, where green fluorescence indicates live cells and red fluorescence indicates dead cells.

 

良好的生物相容性是設(shè)計新型生物醫(yī)用材料的基本要求。作為傷口敷料，XKP水凝膠具有良好的血液相容性和細胞相容性，在傷口愈合方面具有廣闊的應(yīng)用前景。

 

Fig. 5. In-vivo assessment of XK and XKP for wound healing. (A) Process of creating an infectious rat full-thickness defect model and XKP-induced local photothermal therapy. (B) Real-time infrared thermal images and (C) photothermal heating curves of XK and XKP with 808 nm laser (1 W/cm2). (D) Shape adaptability performance test of XKP (repeated stretching–compression cycles of skin 10 times; red arrows indicate movement direction of skin). (E) Blood loss (n = 3) and (F) photographs of amputated rat tails: control, gauze, XK, and XKP. (G) Representative skin wound photographs. (H) Schematic diagram and (I) plot of wound areas (n = 3) for PBS, XK, and XKP groups on days 0, 3, 7, and 14.

 

體內(nèi)實驗表明XKP食品膠凝膠具有良好的光熱轉(zhuǎn)化能力、傷口形狀適應(yīng)能力、止血能力、及促進傷口愈合的能力。體內(nèi)組織病理學(xué)分析結(jié)果進一步對組織微觀結(jié)構(gòu)進行了分析。

 

Fig. 6. In-vivo histopathological analysis, from left to right: PBS, XK, and XKP. (A) H&E staining and (B) magnification images. (C) Masson’s trichrome staining and (D) magnification images. Representative photographs of tissue slices after immunofluorescence labeling with (E) CD31 and (F) TNF-α.

 

在先前工作 (Bioactive Materials,2021, 6, 579-588, ESI 1%)基礎(chǔ)上，在這項工作中，我們成功設(shè)計并開發(fā)了一種復(fù)合食品膠水凝膠，該水凝膠具有優(yōu)異的抗菌性能和快速的形狀適應(yīng)性，可用于細菌感染的傷口愈合。用PDA NPs摻雜XK基質(zhì)有效地增強了所得水凝膠的力學(xué)性能，得到的XKP水凝膠具有快速的形狀適應(yīng)性，允許它們隨著傷口的形狀而變化。體外近紅外光熱抗菌實驗表明，XKP水凝膠對革蘭氏陰性（大腸桿菌）和革蘭氏陽性（金黃色葡萄球菌）細菌均具有廣譜抗菌活性。此外，血液相容性、活/死細胞染色和CCK-8測定表明XKP具有優(yōu)異的血液相容性和細胞相容性。除此之外，XKP可以很好地適應(yīng)規(guī)則或不規(guī)則形狀的傷口，并具有足夠的止血能力來治療皮膚創(chuàng)傷。重要的是，我們實驗中的XKP組顯示出比PBS和XK組更快的傷口閉合速度，甚至在傷口部位長出了毛皮，這表明XKP可以通過減少炎癥和促進細菌感染來顯著改善感染傷口的愈合。表皮再生。這種XKP水凝膠敷料采用簡單而實用的方法制備，有望克服傳統(tǒng)傷口敷料存在的問題，具有巨大的臨床應(yīng)用潛力。

 

02、論文第一/通訊作者簡介

 

第一作者：曾乾坤

博士、華東師范大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院，研究方向為智能水凝膠的制備及其在生物醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用研究。

 

共同一作：錢宇娜

博士、副研究員，中國科學(xué)院溫州生物材料與工程研究所，研究方向為蛋白基水凝膠材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。

 

通訊作者：齊曉亮

博士，溫州醫(yī)科大學(xué)眼視光學(xué)院，研究方向為多糖基水凝膠材料的構(gòu)筑及其在藥物遞送、組織工程和分離基質(zhì)領(lǐng)域的應(yīng)用。近五年內(nèi)，以第一作者及通訊作者身份在Bioactive Materials, Chemical Engineering Journal, Journal of Hazardous Materials, ACS Applied Materials & Interfaces, ACS Sustainable Chemistry & Engineering等刊物上發(fā)表SCI論文33篇（IF > 10分6篇，IF = 7–10分14篇，論文IF之和為295，H因子29，論文被引用1800余次）。

 

通訊作者：沈建良

博士，研究員、博士生導(dǎo)師。2014 年于中山大學(xué)獲得理學(xué)博士學(xué)位，2012-2017年于康奈醫(yī)學(xué)院從事助理研究員和博士后，2017年加入溫州醫(yī)科大學(xué)眼視光學(xué)和視覺科學(xué)國家重點實驗室、中國科學(xué)院大學(xué)溫州研究院。研究主要集中于納米材料/技術(shù)等在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的探究，應(yīng)用于癌癥的成像和治療、抗菌、組織工程、眼科以及其他疾病的診療一體化應(yīng)用。已申報和授權(quán)中美專利27項；在國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊已發(fā)表100多篇相關(guān)學(xué)術(shù)論文，13篇 ESI 1%論文。研究工作以第一/通訊作者發(fā)表在ACS Nano, Nano Letters, Materials Today, Chemical Society Reviews和Bioactive Materials等專業(yè)領(lǐng)域主流期刊上。目前主持國家自然科學(xué)基金面上和青年項目、浙江省自然科學(xué)基金重點項目和溫州研究院重點專項等10余個科研項目。相繼榮獲浙江省高校青年優(yōu)秀人才、浙江省錢江人才等獎項和榮譽。此外也擔任Frontiers in Chemistry和 Biosensors客座編輯，Chinese Chemical Letters 青年編委。

 

03、資助信息

 

這項工作得到了國家自然科學(xué)基金（31800833和21977081）、浙江省自然科學(xué)基金（LZ19H180001和LQ19C100001）的支持。

 

04、原文信息

 

Qiankun Zeng1, Yuna Qian1, Yijing Huang, Feng Ding, Xiaoliang Qi∗, Jianliang Shen∗. 

Polydopamine nanoparticle-dotted food gum hydrogel with excellent antibacterial activity and rapid shape adaptability for accelerated bacteria-infected wound healing[J]. 

Bioactive materials, 2021, 6(9): 2647–2657.