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在競爭激烈的仿制藥市場，能否搶先進入市場十分關鍵。

 

正因如此，迅速了解原研產品的關鍵質量屬性，確保我們的產品以最快的速度、最低的成本與參比制劑生物等效，十分重要。

 

但是為了維護商業(yè)地位，有些關鍵質量屬性在原研的申報資料或說明書中并沒有介紹，或者被遮擋住了，該怎么辦？沒關系，今天我們就來學習一下如何運用逆向工程技術獲得我們想要的處方工藝信息。

 

大多數的口服固體劑型(例如片劑和膠囊)，是由有效成分和各種輔料組成，這些輔料雖然在臨床上沒有活性，但它們在藥學上是有活性的，可以影響藥物的產品性能，例如穩(wěn)定性和溶出速率等。

 

一些功能性輔料還有助于提高藥物的溶解度和生物利用度。

 

使用逆向工程技術，可以方便地確定處方中輔料的定量組成、活性藥物成分的固態(tài)表征以及處方的制備工藝。

 

（1）原研制劑各組分定量分析

 

當我們無法通過資料獲取原研制劑處方的定量組成時，可以通過逆向工程進行定量檢測，下面來說說幾種處方定量的方法。

 

第一種方法是先根據經驗，了解每種輔料的作用后，大概確定每種輔料的用量范圍，然后設計試驗處方，通過崩解、溶出、片厚等數據同原研的對比，來確定各輔料用量。

 

第二種方法是直接測定，我們可以采用元素分析法或者重量法對輔料進行定量。

 

例如處方中含有交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，我們就可以通過測定鈉離子的含量，來確定處方中交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的含量。

 

再比如處方中含有微晶纖維素等不溶性輔料，則可采用重量法進行定量，選擇一種合適的溶劑，使其余成分溶解，而不溶解的微晶纖維素用量，就可以在過濾干燥后得出。該方法主要用到了各成分在不同溶劑中溶解度不同的原理。

 

離子色譜也是目前常用的辦法，結果較為精確。該方法可檢測到的常見陰離子有：F－、C1－、Br－、NO3－，PO43－、NO3－、甲酸、乙酸、草酸等。

 

（2）原料藥的固態(tài)表征

 

原料藥的固態(tài)性質可分為分子水平以及顆粒水平，分子水平包括原料藥的晶型、水合物、溶劑化物等。分子間的排列以及自由能的差異可能會對藥物的溶解性、穩(wěn)定性以及生物利用度有一定的影響。

 

為了安全起見，仿制藥的開發(fā)過程應當盡量保持我們的原料藥與原研制劑中的原料晶型一致，以確保溶出度與穩(wěn)定性的相似，當然，如果藥物晶型不同，但是對溶出、穩(wěn)定性以及吸收沒有影響，也是可以接受的。

 

可以使用X-射線粉末衍射、傅里葉變換紅外光譜、近紅外光譜和拉曼光譜、差示掃描量熱法、熱重分析等分析技術對原料藥的固態(tài)性質進行表征。

 

當原料藥有多個穩(wěn)定性較好的晶型時，需通過X-射線粉末衍射確定原研制劑中原料的晶型。

 

原料藥的粒徑分布直接影響生物利用度和溶出速率，粒徑減小或微粉化是提高難溶性藥物溶出度的常用方法。了解原研產品的原料藥粒度分布信息，有助于保證制劑的生物等效性。

 

但是由于制劑中存在的其余輔料，會對原料藥的測定產生干擾，所以基于光遮蔽和激光散射的常規(guī)化技術將不適用，因為它們無法區(qū)分原料藥和輔料顆粒。

 

唯一可行的技術就是顯微鏡技術。

 

在偏振光下，晶體藥物呈現雙折射模式，而許多輔料是非晶體的，因此不呈現雙折射模式。顯微鏡可以根據顆粒形狀和雙折射等特征來區(qū)分原料藥和輔料。

 

（3）制備工藝的確認

 

固體口服制劑可采用濕法制粒、干法制?；蛑苯訅浩ㄟM行生產，具體工藝取決于原料藥的穩(wěn)定性、原料藥占片劑總重量的比例以及物料的物理化學性質（如流動性以及可壓性）。不同的制備工藝可以影響藥物在體外的溶出以及體內的生物利用度，也會對藥物的穩(wěn)定性造成一定的影響。

 

對于制劑的制備工藝，可根據原料藥的理化特性進行推測。濕造粒工藝一般不適用于對濕熱敏感的藥物，混粉直壓一般不會用在低劑量的藥物制劑上，因為無法確保混合均勻。

 

我們也可以通過觀察片劑的切面來確定制備工藝，一般混粉直壓的切面要細一些，而干法制?；驖穹ㄖ屏５钠瑒┣忻嬉植谝恍?。

 

還可以將藥片放在介質中進行崩解，一般產生單個顆粒的為混粉直壓工藝，而產生團聚顆粒的為干法制?；驖穹ㄖ屏９に嚒?/span>

 

最后就是通過輔料進行判斷，干法制粒以及濕法制粒一般需要加入粘合劑，而一些混粉直壓處方中不含粘合劑，所以當處方中不含粘合劑時，很可能使用了混粉直壓工藝。

 

以最快的速度開發(fā)出高質量的產品，是我們每個制藥人都在追求的目標，因為同一個項目，可能有很多家公司同時在做，所以質量、成本以及上市速度成為了項目獲利的關鍵。

 

逆向工程是開發(fā)仿制藥、確保生物等效性的必備技能，每個制劑研發(fā)人員都應該熟練的掌握，這樣我們才能夠更快、更準地開發(fā)出高質量的仿制藥。

 

當然逆向工程也不是萬能的。

 

有時候即使你知道了處方組成、制備工藝等信息，但無論是輔料的廠家還是儀器的型號，都會對制劑的質量屬性產生較大的影響，所以有時逆向工程不管用時，不妨多試幾個廠家的輔料或者儀器，可能會收獲意想不到的結果。

 

今天的內容就講到這里啦，希望對大家有所幫助。

 

參考文獻：

 

[1]Bansal, Arvind, K. The Role of Reverse Engineering in the Development of Generic Formulations.[J]. Pharmaceutical Technology, 2005.