您當(dāng)前的位置：檢測資訊 > 法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)
嘉峪檢測網(wǎng) 2021-08-29 19:39
摘 要 · Abstract
藥品上市前及上市后的各種變更可能對藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性產(chǎn)生重大影響，藥品變更管理也因此受到各國監(jiān)管機構(gòu)和法律體系的嚴(yán)格規(guī)定。我國藥品變更管理的法律體系在2019 年新修訂《藥品管理法》及其配套的部門規(guī)章與技術(shù)指南出臺之后開始日趨完善。本文將對我國藥品變更管理法律體系的基本框架、歷史變遷與最新發(fā)展進行概括與梳理，并對進一步完善藥品變更管理法律體系提出初步建議。
Drug changes may have major impact on the safety, effectiveness and quality controllability of drugs. Management of drug changes is subject to oversight by government agencies and legal systems around the world. The legal system for drug change management in China has been greatly improved since the promulgation of the newly-revised Drug Administration Law in 2019, its relevant provisions and technical guidelines. This article introduces the basic framework, historical and latest developments of the legal system for drug change management in China, and offers suggestions for further improvement.
關(guān)鍵詞 · Key words
藥品變更；臨床變更；藥學(xué)變更；藥品上市前變更；藥品上市后變更
drug changes; clinical changes; pharmaceutical changes; pre-marketing changes; post-marketing changes
01、目前藥品變更管理法律體系的基本框架
藥品在臨床前研究、臨床試驗、上市許可申請、生產(chǎn)和銷售等各個環(huán)節(jié)都可能發(fā)生各種變更。目前規(guī)范我國藥品監(jiān)管部門和企業(yè)如何妥善管理這些變更的法律框架主要由以下5 部法律規(guī)章組成。
《藥品管理法》（2019）[1] 建立了總體原則，按照變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風(fēng)險和產(chǎn)生影響的程度，實行分類管理。屬于重大變更的，應(yīng)當(dāng)經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，其他變更應(yīng)當(dāng)按規(guī)定備案或者報告。
《藥品注冊管理辦法》（2020）（以下簡稱《注冊辦法》）[2] 將變更發(fā)生的時間分為藥物臨床試驗期間、藥品上市許可申請審評期間和藥品上市后三個環(huán)節(jié)，并作出相應(yīng)規(guī)定。其中上市后變更分為重大、中等或微小變更，分別要求獲得批準(zhǔn)、進行備案或者提交年度報告。報告類變更途徑的新增，在強化持有人責(zé)任的同時，也提升了持有人進行變更的及時性和自由度[3]。
《藥品上市后變更管理辦法（試行）》（2021）（以下簡稱《變更辦法》）[4] 把藥品上市后變更細(xì)分為注冊管理事項變更和生產(chǎn)監(jiān)管事項變更。注冊管理事項變更包括藥品注冊批準(zhǔn)證明文件及其附件載明的技術(shù)內(nèi)容和相應(yīng)管理信息的變更，具體變更管理要求按照《注冊辦法》及相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行；生產(chǎn)監(jiān)管事項變更包括藥品生產(chǎn)許可證載明的許可事項變更和登記事項變更，具體變更管理要求按照《注冊辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》及《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。
《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（2020）（以下簡稱《生產(chǎn)辦法》）[5] 規(guī)定，變更藥品生產(chǎn)許可證許可事項的，向原發(fā)證機關(guān)提出藥品生產(chǎn)許可證變更申請；未經(jīng)批準(zhǔn)，不得擅自變更許可事項。變更藥品生產(chǎn)許可證登記事項的，應(yīng)當(dāng)在市場監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)變更或者企業(yè)完成變更后30 日內(nèi)，向原發(fā)證機關(guān)申請藥品生產(chǎn)許可證變更登記。變更生產(chǎn)工藝的，應(yīng)當(dāng)按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求對生產(chǎn)工藝變更進行管理和控制，并根據(jù)核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝制定工藝規(guī)程。生產(chǎn)工藝變更應(yīng)當(dāng)開展研究，并依法獲得批準(zhǔn)、備案或者進行報告。
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010）[6] 規(guī)定企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進行評估和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更應(yīng)當(dāng)在得到批準(zhǔn)后方可實施?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》對變更的設(shè)計、評估及驗證，從技術(shù)要求的角度作出了很多詳細(xì)規(guī)定。
02、《 藥品管理法》實施前藥品變更管理的發(fā)展
2019 年頒布的《藥品管理法》與2020 年頒布的《注冊辦法》實施以前，我國藥品變更法律體系尚未完全成型。法律層面未有藥品變更管理的詳細(xì)規(guī)定，藥品變更的申請路徑與監(jiān)管要求大多散見于行政規(guī)章、通知、公告和指導(dǎo)原則中（圖1）。
《關(guān)于化學(xué)藥IND 申請藥學(xué)研究數(shù)據(jù)提交事宜的通知》[7] 和《關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》[8] 等規(guī)定雖然彌補了我國上市前變更管理的空白，但這些規(guī)定未對臨床試驗期間變更種類以及評估標(biāo)準(zhǔn)做出詳細(xì)解釋，且未涉及對藥物臨床試驗完成后或?qū)徳u審批期間變更的規(guī)定，當(dāng)時的藥品上市前變更管理制度具有較大的不確定性[9]。
此外，盡管國家藥監(jiān)局藥品審評中心（以下簡稱“藥審中心”）陸續(xù)發(fā)布了《生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則》（2005）[10]、《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》（2008）[11]、《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2017）、《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》（2011）等指南文件，以落實上市后的變更管理，但各技術(shù)指導(dǎo)原則中對變更的分類與要求并不統(tǒng)一。例如，《生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則》將變更劃分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類變更，其中Ⅰ類為引起產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的改變、需按照新藥申報程序進行申報的重大變更；而《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》卻將Ⅲ類變更作為重大變更，Ⅰ類變更作為微小變更?？梢姡嚓P(guān)指南文件在起草時缺乏系統(tǒng)化的考量，從而可能造成不統(tǒng)一的管理局面。
由此可見，在《藥品管理法》及其配套規(guī)定出臺以前，我國藥品變更管理法規(guī)尚缺乏統(tǒng)一性和系統(tǒng)性，對申請人或持有人如何管理變更和國家如何有效監(jiān)管造成一定困惑。隨著新修訂《藥品管理法》及其配套規(guī)定的出臺，藥品上市前與上市后變更的管理法規(guī)日趨完善，形成了行政法律制度為主、技術(shù)指導(dǎo)原則為輔的藥品變更管理制度體系。
03、《 藥品管理法》實施后藥品變更管理法律體系的最新發(fā)展及改進建議
3.1 藥品上市前的變更管理
3.1.1 臨床試驗期間的變更
《注冊辦法》首次在規(guī)章層面對臨床試驗期間的藥品變更程序進行了規(guī)定。根據(jù)《注冊辦法》第二十九條規(guī)定[2]，藥物臨床試驗期間，發(fā)生藥物臨床試驗方案變更、非臨床或者藥學(xué)的變化或者有新發(fā)現(xiàn)的，申辦者應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定，參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，充分評估對受試者安全的影響。申辦者評估認(rèn)為不影響受試者安全的，可以直接實施并在研發(fā)期間安全性更新報告中報告?？赡茉黾邮茉囌甙踩燥L(fēng)險的，應(yīng)當(dāng)提出補充申請。藥審中心對補充申請應(yīng)當(dāng)自受理之日起60 日內(nèi)決定是否同意，并通過藥審中心網(wǎng)站通知申請人審批結(jié)果；逾期未通知的，視為同意。
藥審中心已發(fā)布多項規(guī)范指南與技術(shù)指導(dǎo)原則，對上述程序和要求進行細(xì)化。針對變更是否可能影響受試者安全的具體評估標(biāo)準(zhǔn)，2020 年藥審中心先后發(fā)布了《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》和《臨床試驗期間生物制品藥學(xué)研究和變更技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，待其正式生效后即可成為申請人的評估依據(jù)。
對于試驗申辦者的評估與報告，藥審中心在2020 年7 月1 日發(fā)布了《研發(fā)期間安全性更新報告管理規(guī)范（試行）》[12]，規(guī)定申請人僅需按照要求準(zhǔn)備、撰寫和提交研發(fā)期間安全性更新報告，無需再提交《關(guān)于化學(xué)藥IND 申請藥學(xué)研究數(shù)據(jù)提交事宜的通知》中要求的化學(xué)藥IND 申請藥學(xué)研究年度報告。根據(jù)該規(guī)范，報告周期內(nèi)發(fā)現(xiàn)的相關(guān)變更應(yīng)分為3 類進行總結(jié)與報告：①藥學(xué)的變化或者新發(fā)現(xiàn)，②非臨床的變化或者新發(fā)現(xiàn)，③藥物臨床試驗方案變更或者臨床方面的新發(fā)現(xiàn)與報告，并對其中可能增加受試者安全性風(fēng)險的變更進行補充申請。這為臨床試驗申請人在研發(fā)期間進行安全性更新報告提供了規(guī)范化依據(jù)。
相比之下，對于臨床試驗申辦者主體變更的管理規(guī)定則不夠清晰?！蹲赞k法》第二十九條規(guī)定應(yīng)該由變更后的申辦者承擔(dān)藥物臨床試驗的相關(guān)責(zé)任和義務(wù)，但是并沒有進一步細(xì)化規(guī)定對于不涉及上述藥學(xué)、非臨床或臨床變更，僅是由于公司并購或產(chǎn)品轉(zhuǎn)讓而產(chǎn)生的申辦者主體變更應(yīng)該如何報告。建議盡快通過發(fā)布指南的方式，明確申辦者主體變更的報告期限（立即、30 日或年報）、報告形式（由原申報者、變更后的申報者或共同報告），以及是否必須等待藥審中心60 日的審評期限，還是可以在書面報告藥審中心之后直接實施變更，而無需等待批準(zhǔn)或反饋。
3.1.2 審評審批期間的變更
對于藥品上市許可審評審批期間的變更，《注冊辦法》第四十條[2] 規(guī)定申請人對可能影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的重大變更，應(yīng)當(dāng)撤回原注冊申請，經(jīng)補充研究后再重新申報。對于申請人名稱變更、注冊地址名稱變更等不涉及技術(shù)審評內(nèi)容的變更，申請人書面告知藥審中心并提交相關(guān)證明材料即可。
對于由于公司并購或產(chǎn)品轉(zhuǎn)讓而導(dǎo)致的藥品上市許可申請人主體變更，但又不涉及上述重大變更的情況，《注冊辦法》第四十條并沒有進一步細(xì)化規(guī)定應(yīng)該如何報告。建議盡快通過發(fā)布指南的方式，明確申請人主體變更的報告期限（立即、30 日或年報）、報告形式（由原申請人、變更后的申請人或共同報告），或者采用和上市后持有人主體變更相同的方式來管理。
3.2 藥品上市后的變更管理
3.2.1 變更類別的確定和溝通
藥審中心把藥品上市后變更分為臨床變更和藥學(xué)變更。對于臨床變更，經(jīng)過2019 年11 月和2020 年4 月兩次征求意見后，藥審中心于2021年2 月發(fā)布《已上市化學(xué)藥品和生物制品臨床變更技術(shù)指導(dǎo)原則》[13]，描述了如何對藥品的適應(yīng)癥、適用人群范圍、用法用量、藥品說明書安全性信息、藥物警戒計劃等事項進行變更；如何根據(jù)臨床變更的大小、對藥品臨床安全有效使用可能產(chǎn)生的影響及風(fēng)險程度，將變更確定為重大、中等和微小變更；如何把重大變更細(xì)分為A 類和B 類，以及如何根據(jù)不同分類，執(zhí)行對應(yīng)的申報程序及技術(shù)要求。對于已上市藥品增加境內(nèi)未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥或者改變給藥途徑，藥審中心則規(guī)定必須按照藥物臨床試驗和上市許可申請通道進行申報和審評審批。
對于藥學(xué)變更，藥審中心于2021 年2 月發(fā)布《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[14]，指出化學(xué)藥品的藥學(xué)變更包括制劑處方中輔料的變更、原料藥和制劑生產(chǎn)工藝變更、生產(chǎn)場地變更、生產(chǎn)批量變更、制劑所用原料藥的供應(yīng)商變更、注冊標(biāo)準(zhǔn)變更、包裝材料和容器變更、有效期和貯藏條件變更，以及增加規(guī)格變更，列舉了每種變更情形下的重大變更、中等變更、微小變更，以及需進行的研究驗證工作，并以變更對藥品的安全性、有效性或質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響的可能性作為標(biāo)準(zhǔn)進行分類。藥審中心還于6月25 日發(fā)布《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[15]，列舉了生物制品的原液、制劑以及按照生物制品管理的體外診斷試劑的常見變更事項，同樣依據(jù)風(fēng)險和產(chǎn)生影響的程度將各變更事項細(xì)分為重大變更、中等變更和微小變更，并明確了相應(yīng)的技術(shù)要求。
國家藥監(jiān)局頒布的《變更辦法》則規(guī)定了持有人根據(jù)上述技術(shù)指導(dǎo)原則進行研究驗證之后，如果仍然無法確定變更類別，如何與藥品監(jiān)管部門進行溝通。境內(nèi)持有人和境外持有人溝通程序有所不同。境內(nèi)持有人可以與省級藥品監(jiān)管部門進行溝通，省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)在20 日內(nèi)書面答復(fù)，意見一致的按規(guī)定實施；對是否屬于審批類變更意見不一致的，持有人應(yīng)當(dāng)按照審批類變更，向藥審中心提出補充申請；對屬于備案類變更和報告類變更意見不一致的，持有人應(yīng)當(dāng)按照備案類變更，向省級藥品監(jiān)管部門備案。境外持有人可以與藥審中心溝通，具體溝通程序按照藥品注冊溝通交流的有關(guān)程序進行。
《變更辦法》還規(guī)定了持有人可以根據(jù)管理和生產(chǎn)技術(shù)變化，與監(jiān)管部門溝通是否可以降低技術(shù)指導(dǎo)原則中明確的變更管理類別，或降低持有人變更清單中的變更管理類別。境內(nèi)持有人和境外持有人溝通降低管理類別的程序有所不同。境內(nèi)持有人應(yīng)當(dāng)在充分研究、評估和必要驗證的基礎(chǔ)上與省級藥品監(jiān)管部門溝通，省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)在20日內(nèi)給予書面答復(fù)，意見一致的按規(guī)定執(zhí)行，意見不一致的不得降低變更管理類別。境外持有人應(yīng)當(dāng)在充分研究、評估和必要的驗證的基礎(chǔ)上與藥審中心溝通并達(dá)成一致后執(zhí)行，意見不一致的不得降低變更管理類別。
3.2.2 持有人變更
根據(jù)《藥品管理法》，持有人主體的變更屬于審批類的重大變更?！蹲兏k法》細(xì)分了三種持有人變更的情形：境內(nèi)生產(chǎn)藥品的持有人之間變更、境外持有人之間變更和已在境內(nèi)上市的境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)的變更。其中，境內(nèi)生產(chǎn)藥品的持有人變更和境外持有人之間變更應(yīng)由變更后的持有人向藥審中心提出補充申請。對于已在境內(nèi)上市的境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)由境內(nèi)申請人按照藥品上市注冊申請的要求和程序提出新的藥品注冊申請，相關(guān)藥學(xué)、非臨床研究和臨床研究資料如果適用時，可提交境外生產(chǎn)藥品的原注冊申報資料，符合要求的可申請成為參比制劑。
此外，持有人名稱、生產(chǎn)企業(yè)名稱、生產(chǎn)地址門牌號等不涉及主體事項的變更，《變更辦法》規(guī)定應(yīng)當(dāng)在完成藥品生產(chǎn)許可證相應(yīng)事項變更后，向所在地省級藥品監(jiān)管部門就藥品批準(zhǔn)證明文件相應(yīng)管理信息變更進行備案。境外生產(chǎn)藥品上述信息的變更向藥審中心提出備案。
值得注意的是，申請變更藥品持有人的，藥品的生產(chǎn)場地、處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等應(yīng)當(dāng)與原藥品一致；發(fā)生變更的，應(yīng)該在持有人變更獲得批準(zhǔn)后，由變更后的持有人進行充分研究、評估和必要的驗證，并按規(guī)定獲得批準(zhǔn)、進行備案或提交年度報告。
上述持有人變更管理制度與之前相比已經(jīng)取得很大進步，但是仍有空間進一步細(xì)化完善，明確規(guī)定如何管理藥品境內(nèi)企業(yè)和境外企業(yè)相互轉(zhuǎn)讓藥品上市許可的其他情形，包括如何進行境內(nèi)生產(chǎn)境外持證，或者境外生產(chǎn)境內(nèi)持證。
3.2.3 藥品生產(chǎn)場地變更
《變更辦法》規(guī)定變更藥品生產(chǎn)場地的，藥品的處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等應(yīng)當(dāng)與原藥品一致，持有人應(yīng)當(dāng)確保能夠持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出與原藥品質(zhì)量和療效一致的產(chǎn)品。若是藥品的處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等發(fā)生變更，持有人應(yīng)當(dāng)進行充分研究、評估和必要的驗證，并按規(guī)定獲得批準(zhǔn)、進行備案或提交年度報告。
境內(nèi)持有人和境外持有人變更藥品生產(chǎn)場地適用的程序有所不同。境內(nèi)持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部變更生產(chǎn)場地或境內(nèi)持有人變更生產(chǎn)企業(yè)的，持有人（或藥品生產(chǎn)企業(yè)）應(yīng)當(dāng)按照《生產(chǎn)辦法》及相關(guān)變更技術(shù)指導(dǎo)原則要求進行研究、評估和必要的驗證，向所在地省級藥品監(jiān)管部門提出變更《藥品生產(chǎn)許可證》申請并提交相關(guān)資料。境外持有人變更藥品生產(chǎn)場地且變更后生產(chǎn)場地仍在境外的，應(yīng)按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進行研究、評估和必要的驗證，向藥審中心提出補充申請或進行備案。
3.2.4 其他生產(chǎn)變更
《變更辦法》規(guī)定了其他藥品生產(chǎn)變更，包括生產(chǎn)設(shè)備、原輔料及包材來源和種類、生產(chǎn)環(huán)節(jié)技術(shù)參數(shù)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等生產(chǎn)過程變更，以及原料藥變更管理，持有人和原料藥登記人應(yīng)當(dāng)充分評估該變更可能對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響的風(fēng)險程度，確定變更管理類別，按照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則和《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》進行充分研究、評估和必要的驗證，獲得批準(zhǔn)、進行備案或提交年度報告。在此規(guī)定的基礎(chǔ)上，國家藥監(jiān)局與藥審中心在2021 年2 月陸續(xù)發(fā)布了《已上市化學(xué)藥品變更事項及申報資料要求》《化學(xué)藥品變更受理審查指南（試行）》《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》及《已上市中藥變更事項及申報資料要求》，進一步細(xì)化了化學(xué)藥品與中藥上市后變更的技術(shù)指導(dǎo)與申報資料要求。
《變更辦法》還特別規(guī)定了在新修訂《藥品管理法》和《注冊辦法》實施前已發(fā)生的變更的處理方式，指明在以下兩種情況下，無需按照新的變更管理規(guī)定及技術(shù)要求進行重新申報：①持有人或生產(chǎn)企業(yè)按照原生產(chǎn)工藝變更管理的有關(guān)規(guī)定和技術(shù)要求經(jīng)研究和驗證證明不影響藥品質(zhì)量的已實施的變更；或②經(jīng)過批準(zhǔn)或再注冊中已確認(rèn)的工藝。上述規(guī)定為企業(yè)處理《藥品管理法》和《注冊辦法》實施前已發(fā)生的變更提供了依據(jù)，避免重復(fù)申報。
3.2.5 變更執(zhí)行程序和監(jiān)管
對于屬于審批類的重大變更和報告類的微小變更，《變更辦法》的規(guī)定比較明確：審批類變更應(yīng)當(dāng)由持有人向藥審中心提出補充申請，按照有關(guān)規(guī)定和變更技術(shù)指導(dǎo)原則提交研究資料，經(jīng)批準(zhǔn)后實施，審評工作時限按照《注冊辦法》有關(guān)規(guī)定執(zhí)行；報告類變更則應(yīng)當(dāng)由持有人按照變更管理的有關(guān)要求進行管理，在年度報告中載明。
對于備案類變更，《變更辦法》規(guī)定應(yīng)當(dāng)由持有人向藥審中心或省級藥品監(jiān)管部門備案，備案部門應(yīng)當(dāng)自備案完成之日起5 日內(nèi)公示有關(guān)信息，省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)根據(jù)備案變更事項的風(fēng)險特點和安全信用情況，自備案完成之日起30 日內(nèi)完成對備案資料的審查，必要時可實施檢查與檢驗。對于持有人何時必須提交備案，以及何時視為完成備案可以實施變更，上述規(guī)定不夠明確，但是同時頒布的《變更辦法》的政策解讀則指出備案不是行政許可，持有人按照備案資料要求提交備案資料后即完成備案，可以立即實施相應(yīng)變更。
可以立即實施的解讀似乎有悖于上述省級藥品監(jiān)管部門在30 日內(nèi)對備案資料進行審查的規(guī)定，建議此處細(xì)分為兩種備案時限：①備案完成后即可立即實施變更的備案，以及②備案完成后必須等待，給予省級藥品監(jiān)管部門30 日完成上述對備案資料的審查之后方可實施變更的備案。
《變更辦法》規(guī)定藥品監(jiān)管部門在監(jiān)管過程中，發(fā)現(xiàn)持有人已實施的備案或報告類變更的研究和驗證結(jié)果不足以證明該變更科學(xué)、合理、風(fēng)險可控，或者變更管理類別分類不當(dāng)?shù)?，?yīng)當(dāng)要求持有人改正并按照改正后的管理類別重新提出申請，同時對已生產(chǎn)上市的藥品開展風(fēng)險評估，采取相應(yīng)風(fēng)險控制措施。
04、違反藥品變更管理規(guī)定的法律責(zé)任
臨床試驗和審評審批期間如果違反藥品變更管理規(guī)定，申請人必須承擔(dān)相應(yīng)法律責(zé)任。如果臨床試驗期間未按照相關(guān)規(guī)定進行補充申請，可能構(gòu)成《藥品管理法》（2019）第一百二十五條[1] 規(guī)定的“未經(jīng)批準(zhǔn)開展藥物臨床試驗”，法律責(zé)任包括暫停臨床試驗，沒收違法所得以及包裝材料、容器，責(zé)令停產(chǎn)停業(yè)整頓，罰款和準(zhǔn)入限制等。此外，在臨床試驗期間或藥品注冊過程中，如果故意隱瞞變更，可能被判定為提供虛假的證明、數(shù)據(jù)、資料、樣品或者采取其他手段騙取臨床試驗許可或者藥品注冊等許可，面臨撤銷相關(guān)許可、十年內(nèi)不受理其相應(yīng)申請、罰款和拘留等法律責(zé)任。
《藥品管理法》（2019）第一百二十四條和第一百二十七條[1] 分別規(guī)定了未經(jīng)批準(zhǔn)在藥品生產(chǎn)過程中進行重大變更和未按照規(guī)定對藥品生產(chǎn)過程中的變更進行備案或者報告的法律責(zé)任：①未經(jīng)批準(zhǔn)在藥品生產(chǎn)過程中進行重大變更的法律責(zé)任包括沒收藥品和違法所得以及專門用于違法生產(chǎn)的原料、輔料、包裝材料和生產(chǎn)設(shè)備，責(zé)令停產(chǎn)停業(yè)整頓，并處違法藥品貨值金額十五倍以上三十倍以下的罰款；貨值金額不足十萬元的，按十萬元計算；情節(jié)嚴(yán)重的，吊銷藥品批準(zhǔn)證明文件直至吊銷藥品生產(chǎn)許可證、藥品經(jīng)營許可證或者醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證，對法定代表人、主要負(fù)責(zé)人、直接負(fù)責(zé)的主管人員和其他責(zé)任人員，沒收違法行為發(fā)生期間自本單位所獲收入，并處所獲收入百分之三十以上三倍以下的罰款，十年直至終身禁止從事藥品生產(chǎn)經(jīng)營活動，并可以由公安機關(guān)處五日以上十五日以下的拘留。②未按照規(guī)定對藥品生產(chǎn)過程中的變更進行備案或者報告的法律責(zé)任包括責(zé)令限期改正，給予警告；逾期不改正的，處十萬元以上五十萬元以下的罰款。此外，《生產(chǎn)辦法》第六十八條和第七十一條[4] 還規(guī)定了生產(chǎn)企業(yè)未經(jīng)批準(zhǔn)變更生產(chǎn)地址、生產(chǎn)范圍的責(zé)任，以及變更企業(yè)名稱、住所、法定代表人未按規(guī)定辦理登記事項變更的責(zé)任，包括責(zé)令關(guān)閉、沒收違法所得、罰款等。
藥品上市后如果違反變更管理規(guī)定，還可能構(gòu)成假藥、劣藥。根據(jù)《藥品管理法》（2019）第九十八條[1] 的規(guī)定，假藥包括藥品所含成份與國家藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的成份不符等藥品；劣藥則指藥品成份的含量不符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定等。因此，如果藥品變更導(dǎo)致藥品的成份或含量不符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，可能造成藥品被認(rèn)定為假藥或劣藥?！端幤饭芾矸ā罚?019）第一百一十六條至第一百一十八條[1] 規(guī)定了生產(chǎn)、銷售假藥、劣藥的法律責(zé)任，包括對企業(yè)和相關(guān)責(zé)任人員沒收違法所得，責(zé)令停產(chǎn)停業(yè)整頓，吊銷許可證，罰款，準(zhǔn)入限制等處罰。
05、結(jié) 語
我國在2019 年《藥品管理法》與2020 年《注冊辦法》的框架下，規(guī)定了藥品變更的分類管理原則，確定了審批、備案和報告的事項范圍，以及相應(yīng)的提交和溝通程序，取得了很大進步。對于各種變更的具體評估標(biāo)準(zhǔn)與技術(shù)要求，國家也出臺了相應(yīng)的指南文件，使得我國藥品變更管理更加體系化、科學(xué)化，著重考量變更對于藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的可能影響，依據(jù)風(fēng)險的不同，規(guī)定了適當(dāng)?shù)墓芸?，形成了企業(yè)和政府有法可依、管理有效的局面。
當(dāng)然，我國的藥品變更管理法律體系尚可進一步發(fā)展和完善，一些問題有待政策的落地和配套措施的出臺，例如對于藥品上市后變更，雖然《變更辦法》已經(jīng)有了很多詳細(xì)規(guī)定，但是國家統(tǒng)一的變更申報系統(tǒng)和各省的備案細(xì)則尚未出臺，境內(nèi)企業(yè)和境外企業(yè)相互轉(zhuǎn)讓藥品上市許可的程序尚未明確，境內(nèi)持有人與省級藥品監(jiān)管部門就確定變更類別、降低變更類別如何溝通的具體程序也有待各省級藥品監(jiān)管部門制定。對于藥品上市前變更，則缺乏類似《變更辦法》的詳細(xì)規(guī)定。期待藥品變更管理法律體系會伴隨我國藥品監(jiān)管的發(fā)展與改革，進一步得以完善。
·引用本文
陳少羽，王文佳*，戴安迪，楊語涵.藥品變更管理法律體系的發(fā)展與改革[J].中國食品藥品監(jiān)管.2021.07（210）：84-91.
藥品變更管理法律體系的發(fā)展與改革
Development and Reform of the Legal System for Drug Change Management in China
陳少羽
美國安諾波特律師事務(wù)所上海辦公室
CHEN Shao-yu
Arnold & Porter Shanghai Representative Office
王文佳＊
美國安諾波特律師事務(wù)所上海辦公室
WANG Wen-jia*
Arnold & Porter Shanghai Representative Office
戴安迪
美國安諾波特律師事務(wù)所上海辦公室
DAI An-di
Arnold & Porter Shanghai Representative Office
楊語涵
美國安諾波特律師事務(wù)所上海辦公室
YANG Yu-han
Arnold & Porter Shanghai Representative Office
·作者簡介
陳少羽，美國安諾波特律師事務(wù)所上海辦公室管理合伙人。專業(yè)方向：生命科學(xué)與醫(yī)療監(jiān)管
王文佳，美國安諾波特律師事務(wù)所上海辦公室資深顧問。專業(yè)方向：生命科學(xué)與醫(yī)療監(jiān)管、并購、外商直接投資、勞動法、公司治理和合規(guī)
來源：中國食品藥品監(jiān)管雜志
關(guān)于我們 聯(lián)系我們 營業(yè)執(zhí)照 全國服務(wù)電話：400-818-0021 嘉峪檢測版權(quán)所有 備案號：京ICP備14047019號-2 
京公網(wǎng)安備11010802046783號
