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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-08-29 21:05
目的： 為我國建立和完善藥品上市后評價(jià)制度提供參考。
方法 ：通過查閱日本法律法規(guī)文獻(xiàn)資料, 研究構(gòu)成日本上市后監(jiān)測體系的重要元素；在藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范（Good Vigilance Practice,GVP）和上市后研究質(zhì)量管理規(guī)范（Good Post-marketing Study Practice,GPSP）兩大法規(guī)的指導(dǎo)下，日本既完成了老藥的再評價(jià)，又通過再審查對新藥上市進(jìn)行嚴(yán)格把關(guān)；通過藥品上市后調(diào)查制度和藥品風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃（ Risk Management plan,RMP），完善了藥品全生命周期的管理。
結(jié)果 ：與日本藥物上市后監(jiān)測與評價(jià)制度相比，我國藥品上市前后的組織機(jī)構(gòu)有效銜接待加強(qiáng)，上市后評價(jià)的法律框架不夠健全，藥品監(jiān)測模式有待創(chuàng)新。
結(jié)論 ：建議通過職能調(diào)整或建立有效溝通機(jī)制,完善我國藥品上市前后評價(jià)技術(shù)支撐機(jī)構(gòu)；加強(qiáng)完善立法,建立我國藥品上市后評價(jià)體系；進(jìn)一步探索老藥再評價(jià)模式，創(chuàng)新藥品評價(jià)方法。
藥品上市后監(jiān)測與評價(jià)是藥品全生命周期監(jiān)管的重要組成部分，藥品上市之后不意味著藥品研究工作的結(jié)束，相反，由于上市前臨床試驗(yàn)的局限性，藥品上市后的研究常常要延續(xù)和完善上市前沒有完成和尚未清晰的工作，也是對藥品的有效性和安全性動態(tài)評估的過程。作為ICH的成員國，日本構(gòu)建了一個比美國、歐盟更具特色的藥品上市后監(jiān)管系統(tǒng)，通過再審查、再評價(jià)等制度，完整、系統(tǒng)地覆蓋了所有上市藥品的全生命周期[1]。
1979年，日本以法律形式確立了藥品上市后監(jiān)測制度（post-marketing Surveillance，PMS），是亞洲第一個以法規(guī)形式確定藥品上市后監(jiān)測制度的國家[2]。上市許可持有人（marketing authorization holder, MAH）從醫(yī)療保健專業(yè)人員、文獻(xiàn)、學(xué)術(shù)會議以及國外等渠道收集獲得上市許可藥品的有效性、安全性和質(zhì)量相關(guān)信息，并對這些信息進(jìn)行評價(jià)和分析，以確定合適的應(yīng)對方法（安全性保證措施），必要時(shí)將結(jié)果告知醫(yī)務(wù)人員，這一過程稱為上市后監(jiān)測。日本的上市后監(jiān)測主要包括藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction, ADR）和感染癥報(bào)告制度、再審查及其安全性定期報(bào)告制度和再評價(jià)制度。本文通過對日本上市后監(jiān)測制度和法律法規(guī)的分析，以期對我國老藥的再評價(jià)及新藥上市后的監(jiān)測與評價(jià)提供思路和建議。
1、 日本藥品上市后監(jiān)測與評價(jià)機(jī)構(gòu)概況
日本的藥品安全監(jiān)管責(zé)任由厚生勞動?。∕inistry of Health, Labour and Welfare，MHLW）及藥品與醫(yī)療器械管理局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）共同承擔(dān)。厚生勞動省主要由內(nèi)政部和外設(shè)組織組成(圖1）。內(nèi)政部下轄內(nèi)部部門、理事會、附屬機(jī)構(gòu)（科研院所）、地方分部等機(jī)構(gòu)單位。內(nèi)部部門下設(shè)部長秘書處和11個事務(wù)局；理事會包括社會保障理事會、藥品事務(wù)和食品衛(wèi)生理事會（Pharmaceutical Affairs and Food Sanitation Council,PAFSC）等?？蒲性核▏⑨t(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所、國立感染癥研究所等。PAFSC主要負(fù)責(zé)藥械法等規(guī)定權(quán)限的事項(xiàng)處理，MHLW在有關(guān)新藥批準(zhǔn)及撤銷、藥品再評價(jià)等方面的重要事項(xiàng)必須聽取PAFSC的意見。作為厚生勞動省的內(nèi)部11個事務(wù)局之一，醫(yī)藥生活衛(wèi)生局(Pharmaceutical Safety and Environmental Health Bureau,PSEHB)主要確保藥品、準(zhǔn)藥品(功能性食品、藥用化妝品等)、化妝品、醫(yī)療器械等的有效性和安全性。其中新藥的臨床試驗(yàn)、審批審查、藥品的上市后監(jiān)督和管理（再審查、再評價(jià)）等職責(zé)均在該局管轄范圍之內(nèi)[3]。
PMDA主要負(fù)責(zé)藥品從臨床研究、注冊審查到上市整個過程的科學(xué)審查，上市后安全監(jiān)測及負(fù)責(zé)對ADR受害者及藥品或生物制品造成的感染者提供補(bǔ)償性賠償。PMDA與藥品上市后評價(jià)職責(zé)相關(guān)的至少有14個部門：新藥審查一到五部不僅負(fù)責(zé)醫(yī)療用藥品（處方藥）的上市許可審查、ADR監(jiān)測，還同時(shí)負(fù)責(zé)藥品上市后的再審查和再評價(jià)；信賴性保證部（Office of Non-clinical and Clinical Compliance）負(fù)責(zé)藥品、醫(yī)療器械的檢查，其中就包括對藥品MAH藥品上市后研究管理規(guī)范的合規(guī)性及科學(xué)性檢查（包括書面檢查和現(xiàn)場檢查）；藥物警戒一部和藥物警戒二部負(fù)責(zé)對接新藥審查一至五部的安全對策（如藥品說明書修訂）研究[4]。
2 、日本藥品上市后監(jiān)測與評價(jià)法律制度架構(gòu)
日本藥品監(jiān)管領(lǐng)域最高法律為《藥品和醫(yī)療器械法》（Pharmaceutical and Medical Device Act,PMD Act，簡稱《藥械法》），依據(jù)此法律，日本制定了一系列政令及省令（厚生省令），共同組成了日本藥品有關(guān)的法律法規(guī)體系?！端幮捣ā酚?7章共91條，對藥品上市后監(jiān)測制度所涉及的ADR和感染收集報(bào)告制度、再審查制度和再評價(jià)制度均做了初步規(guī)定?！端幬锞滟|(zhì)量管理規(guī)范》（Good Vigilance Practice,GVP）與《藥品上市后研究質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Post-marketing Study Practice,GPSP）兩部省令則是MAH落實(shí)上市后監(jiān)測制度的重要保障。GVP規(guī)定了MAH在藥品上市后必須收集安全性和有效性數(shù)據(jù)，并制定相應(yīng)的安全控制措施。GPSP則對藥品上市后開展的上市后調(diào)查和臨床試驗(yàn)進(jìn)行管理，以確保再審查和再評價(jià)提交的數(shù)據(jù)安全可靠。
2.1 GVP
GVP（藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范）共5章17條。GVP對藥品上市后的質(zhì)量、有效性及安全性等方面的管理建立了一系列的標(biāo)準(zhǔn), 涉及到藥品合理使用信息的收集、準(zhǔn)備和研究等, 以及安全保障措施的實(shí)施。GVP 對生產(chǎn)銷售總責(zé)任人的職責(zé)、安全管理責(zé)任人的職責(zé)、安全保障的組織和人員、安全管理信息的收集、基于安全管理信息監(jiān)測的結(jié)果起草安全保障措施、安全保障措施的實(shí)施、上市后的早期監(jiān)測（early post-marketing phase vigilance,EPPV）、藥品風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃（risk management plan, RMP）等內(nèi)容做了詳細(xì)規(guī)定。
2.2 GPSP
GPSP（上市后研究質(zhì)量管理規(guī)范）于2004年12月20日發(fā)布，共有12條,分別對上市后監(jiān)測、上市后監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)操作流程、上市后監(jiān)測管理責(zé)任人、藥物使用效果調(diào)查、上市后臨床試驗(yàn)、上市后監(jiān)測業(yè)務(wù)的委托、上市后監(jiān)測數(shù)據(jù)的保存、上市后再審查和再評價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)等內(nèi)容進(jìn)行了規(guī)定。2017年10月，厚生勞動省又對該法規(guī)進(jìn)行了修訂，因日本國內(nèi)已建立起了從醫(yī)療信息數(shù)據(jù)庫收集藥品安全性信息的環(huán)境，藥品上市后調(diào)查的方式又進(jìn)行了擴(kuò)充，由原來的藥物使用效果調(diào)查、特定使用效果調(diào)查和上市后臨床試驗(yàn)擴(kuò)展為藥物使用效果調(diào)查（包括一般使用效果調(diào)查、特定使用效果調(diào)查和使用效果比較調(diào)查）、上市后數(shù)據(jù)庫調(diào)查和上市后臨床試驗(yàn)[5]。
3.ADR和感染癥報(bào)告制度
根據(jù)藥械法規(guī)定，MAH應(yīng)收集來自于自發(fā)報(bào)告、文獻(xiàn)、學(xué)術(shù)會議信息及上市后研究等途徑來源的所有ADR信息、以及因藥品導(dǎo)致的感染類疾?。梢蓚魅驹磦鞑ィ┻M(jìn)行報(bào)告。死亡病例和死亡以外的嚴(yán)重ADR均應(yīng)在15d內(nèi)快速報(bào)告。其他報(bào)告時(shí)限詳見表1。
備注：傳真;1.PSR:日本的定期安全性報(bào)告;2.在EPPV期間或含有新分子實(shí)體的藥物批準(zhǔn)后的2年內(nèi)Note:1.PSR: Japanese periodic safety report;2. During the EPPV or 2 years after approval of medicines containing new molecular entities
對于非預(yù)期/非嚴(yán)重的ADR報(bào)告，則是納入定期安全性報(bào)告（PSR）中進(jìn)行匯總分析。再審查的前2年為每半年提交1次，2年后改為每年提交1次，提交時(shí)間為數(shù)據(jù)鎖定點(diǎn)的70d之內(nèi)（如果需要提交PBRER，則提交時(shí)間延長至90d）；再審查結(jié)束后，除需要快速上報(bào)的ADR報(bào)告外，需要提交非預(yù)期/非嚴(yán)重ADR的總結(jié)報(bào)告，提交頻率為每年上報(bào)一次，提交時(shí)間為數(shù)據(jù)鎖定點(diǎn)的60天之內(nèi)。再審查結(jié)束后，不再需要提交定期安全性報(bào)告（PSR）。
4.日本新藥再審查制度
1979年日本修訂《藥事法》（《藥械法》前身），設(shè)立了藥品再審查制度，并于1980年開始實(shí)施。在此制度下，新藥批準(zhǔn)只獲臨時(shí)銷售許可，永久性許可證應(yīng)根據(jù)再審查的結(jié)果進(jìn)行授予。
4.1 再審查的流程及審查期限
為了獲得產(chǎn)品永久上市許可， MAH在藥品獲批上市后，須主動收集藥品的安全性、有效性和產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)，在再審查期滿后3個月內(nèi)向PMDA提出再審查申請。再審查由MHLW實(shí)施監(jiān)督，由PMDA新藥審查一至五部負(fù)責(zé)進(jìn)行申請資料審查，PMDA信賴性保證部對企業(yè)所提交申請資料進(jìn)行合規(guī)性現(xiàn)場檢查。在接受合規(guī)性調(diào)查后，合格的再審查申請資料還需接受PMDA新藥審評小組的科學(xué)性審查[6]。根據(jù)再審查的結(jié)果，可以采取不通過（撤銷批準(zhǔn)）、有條件通過（需刪除或修改某些適應(yīng)癥或修改說明書），及完全通過的決定。根據(jù)新藥的品種不同，再審查期限也有所不同，通常為8年，最短為4年，最長為10年。各類新藥使用的再審查期限如下表2所示。
4.2 再審查的實(shí)施方式
《藥事法》規(guī)定:與已獲批藥品的有效成分、劑量、給藥途徑或適應(yīng)證等明顯不同的藥品即新藥，其MAH必須在該藥品的再審查期內(nèi)開展藥品的整體使用情況調(diào)查等。
4.2.1 上市后早期監(jiān)測（EPPV）
為了加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對新上市藥品的正確合理使用，日本自2000年開始實(shí)施藥品上市后早期監(jiān)測制度，即在新產(chǎn)品上市后6個月時(shí)間內(nèi)，通過醫(yī)藥代表定期對所有用藥的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行追蹤，收集藥品的安全性信息。MAH須提前，最晚不遲于首次上市后的兩周內(nèi)，將該藥品依法實(shí)施EPPV的材料包括EPPV的實(shí)施計(jì)劃（包括拜訪頻率等）、產(chǎn)品信息手冊、注意事項(xiàng)等給到相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，并要求醫(yī)療機(jī)構(gòu)一旦發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重ADR/事件應(yīng)立即進(jìn)行報(bào)告。在EPPV開始的前2個月內(nèi)，溝通頻率為每兩周1次，之后一般要求為1次/1個月[7]。
4.2.2 藥品上市后調(diào)查
MAH為了收集、檢驗(yàn)、確認(rèn)或驗(yàn)證與藥品的質(zhì)量、有效性及安全性相關(guān)的信息而進(jìn)行的藥品使用效果調(diào)查或臨床試驗(yàn)即為上市后調(diào)查。根據(jù)最新的GPSP法規(guī)，藥品上市后調(diào)查分為以下幾種方式[5]：
① 使用效果調(diào)查，即在診療中使用從醫(yī)療機(jī)構(gòu)收集到的信息，為了檢測或確認(rèn)ADR的發(fā)生情況及獲取與藥品有關(guān)的質(zhì)量、有效性和安全性相關(guān)信息而進(jìn)行的調(diào)查。它通常包括一般使用效果調(diào)查、特定使用效果調(diào)查和使用效果比較調(diào)查。
② 上市后數(shù)據(jù)庫調(diào)查，即為了檢測或確認(rèn)ADR的發(fā)生情況及獲取與藥品有關(guān)的質(zhì)量、有效性和安全性相關(guān)信息，使用醫(yī)療信息數(shù)據(jù)庫服務(wù)商提供的醫(yī)療信息數(shù)據(jù)庫而進(jìn)行的調(diào)查。醫(yī)療信息數(shù)據(jù)庫包括醫(yī)院電子病例數(shù)據(jù)、保險(xiǎn)索賠數(shù)據(jù)、診斷程序組合數(shù)據(jù)、實(shí)驗(yàn)檢查結(jié)果等。
2009年，日本PMDA啟動MIHARI（medical information for risk assessment initiative）項(xiàng)目，建設(shè)基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的醫(yī)學(xué)信息數(shù)據(jù)庫網(wǎng)絡(luò)(MID-NET)，用于評估創(chuàng)新藥的風(fēng)險(xiǎn)。
目前該數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)于2018年4月正式實(shí)施，預(yù)計(jì)該系統(tǒng)將成為日本藥品安全性評估的主要數(shù)據(jù)來源[8]。
③ 上市后臨床試驗(yàn)，即開展了上市前臨床試驗(yàn)、使用效果調(diào)查或上市后數(shù)據(jù)庫調(diào)查相關(guān)的研究后，為了對得出的結(jié)論進(jìn)行驗(yàn)證，或?yàn)榱耸占\療中未得到的與藥品有關(guān)的質(zhì)量、有效性及安全性相關(guān)的信息（包括用法用量、適應(yīng)證），進(jìn)行的藥品臨床試驗(yàn)。
4.3 RMP
在藥品再審查期，MAH除了需要收集藥品的安全性信息之外，還需要制定風(fēng)險(xiǎn)最小化措施，并在上市后調(diào)查、臨床試驗(yàn)等實(shí)踐過程中對風(fēng)險(xiǎn)最小化措施進(jìn)行不斷的修訂。2012年4月日本頒布了RMP指南，支持MAH制定風(fēng)險(xiǎn)最小化計(jì)劃，以減少藥品獲批后常規(guī)藥物警戒計(jì)劃之外的與治療相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)規(guī)定，2013年4月1日后獲得上市許可的所有新藥品及生物制品均需制作RMP。為了保證RMP制度的實(shí)施，RMP已經(jīng)成為上市批準(zhǔn)的必要條件，并且被寫入GVP中。MAH在準(zhǔn)備上市許可申請資料時(shí)，RMP應(yīng)作為上市許可申請資料的一部分提交給PMDA。經(jīng)過與藥品審評小組反復(fù)溝通后，這個RMP的正式版在上市批準(zhǔn)之前的一個月前提交給PMDA，并在藥品獲批后在PMDA的網(wǎng)站上進(jìn)行公布。
RMP主要由3個部分組成：安全性參考信息、藥物警戒計(jì)劃及風(fēng)險(xiǎn)最小化計(jì)劃。隨著產(chǎn)品在真實(shí)世界的使用，RMP的內(nèi)容也應(yīng)根據(jù)上市后觀察到的新的安全及療效信息，進(jìn)行持續(xù)更新。更新后的內(nèi)容也應(yīng)及時(shí)報(bào)告PMDA并進(jìn)行確認(rèn)。處在再審查期的RMP開展情況應(yīng)在每期的定期安全性報(bào)告中進(jìn)行總結(jié)，再審查結(jié)束后需要對審查期風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃的開展情況進(jìn)行總結(jié)，作為再審查的資料進(jìn)行提交[9]。
5 、日本藥品上市后再評價(jià)制度
由于醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展和科技更新，日本還建立了對已經(jīng)批準(zhǔn)上市的藥品進(jìn)行再評價(jià)的制度。日本曾前后進(jìn)行過３次大規(guī)模的藥品再評價(jià)：前2次開展的再評價(jià)主要是對1967年9月30日前審批的藥品和1967年10月到1980年3月之間審批的藥品進(jìn)行有效性再評價(jià)及一致性再評價(jià)，第3次再評價(jià)稱為“新的再評價(jià)”，包括每5年一次的“定期再評價(jià)”和“即時(shí)再評價(jià)”，從1988年實(shí)施至今。但因日本建立了再審查制度，“新的再評價(jià)”中的“定期再評價(jià)”執(zhí)行10年后（即1998年后）已不再執(zhí)行。目前，只有在發(fā)生特殊或緊急問題時(shí)，才由厚生省啟動“即時(shí)再評價(jià)”[7]。
再審查的對象是上市獲批的新藥，通過設(shè)立再審查期，收集藥品安全性和有效性數(shù)據(jù)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)重新對新藥進(jìn)行評估，以確保藥品的獲益能夠大于風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)原研藥品公司可以通過再審查期限以及申請專利來避免仿制藥進(jìn)入市場，從而達(dá)到保護(hù)其產(chǎn)品的目的。再評價(jià)的對象不只是新藥而是所有藥品，由于醫(yī)藥學(xué)的最新發(fā)現(xiàn)以及新法律法規(guī)的出臺，過去批準(zhǔn)的藥品可能存在安全性和有效性方面的問題，為使所有產(chǎn)品所提供的安全性/療效特征與目前所獲得的最新信息保持一致，從而開展再評價(jià)。兩種制度有著共同的依據(jù)：重新審查藥品的安全性和療效特征，并從最新的、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和藥理學(xué)角度對產(chǎn)品實(shí)施批判性的重新評價(jià)。
6 、啟示
作為ICH的成員國，日本與美國、歐盟一樣，擁有較為健全的藥品監(jiān)管制度，同時(shí)其結(jié)合本土情況，在某些制度管理方面又建立了具有日本特色的監(jiān)管體制。我國和日本同為大陸法系國家，法律法規(guī)的框架十分相似，但長期以來我國的藥品監(jiān)管都是重視上市前審評，上市后的監(jiān)測與評價(jià)環(huán)節(jié)比較薄弱，希冀通過日本藥品上市后監(jiān)測與評價(jià)制度的研究，對我國的藥品上市后監(jiān)管起到借鑒意義。
6.1 建立統(tǒng)一的評價(jià)尺度
日本藥品上市前后的監(jiān)管和評價(jià)都在PMDA的新藥審查部門，真正實(shí)現(xiàn)了藥品全生命周期的統(tǒng)一管理，從上市前審評資料、藥物風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃的提交，到上市后的再審查和評價(jià)，都由同一個部門開展，監(jiān)管機(jī)構(gòu)能隨時(shí)了解并指導(dǎo)藥品的風(fēng)險(xiǎn)獲益評估狀況。而我國藥品上市前的審評和上市后的評價(jià)由兩個獨(dú)立的部門開展，可能存在部門之間溝通不暢、評價(jià)的尺度不一致等問題。建議我國參考日本建立統(tǒng)一的上市前后評價(jià)技術(shù)部門，或者現(xiàn)有框架下建立有效的溝通機(jī)制，減少因銜接問題導(dǎo)致的評價(jià)尺度不一致問題。
6.2 完善我國上市后評價(jià)的法律法規(guī)體系
我國加入ICH之后，先后適用了ICH中與藥物警戒相關(guān)的指南，并發(fā)布了《關(guān)于藥品上市許可持有人直接報(bào)告不良反應(yīng)事宜的公告》《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》等法規(guī)意見，但國內(nèi)藥品上市后研究、藥品風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃等重要法規(guī)仍未出臺，藥品上市后的評價(jià)管理標(biāo)準(zhǔn)仍未建立[10]。近兩年，隨著藥品審評審批改革的深入，越來越多的創(chuàng)新藥進(jìn)入國內(nèi)，而針對創(chuàng)新藥物，更大量的臨床研究工作需要在上市后完成，創(chuàng)新藥上市后研究的管理和評價(jià)噬需相關(guān)法規(guī)和指南出臺。
6.3 加強(qiáng)老藥再評價(jià)工作，創(chuàng)新新藥監(jiān)管模式
自從實(shí)行藥品醫(yī)療器械審評審批制度改革以來，我國已開展了口服固體制劑的一致性評價(jià)，以及初步開展了注射劑的一致性評價(jià)工作，但對活性成分不明確，結(jié)構(gòu)不清晰和療效不確切老藥的再評價(jià)工作還未開展，評價(jià)原則和方式仍在探索中。新藥獲批后，雖有再注冊制度的把關(guān)，但產(chǎn)品上市后的安全監(jiān)測僅限于ADR的收集和報(bào)告，新藥批準(zhǔn)后在真實(shí)世界中的臨床安全監(jiān)測也沒有有效地開展，使得新藥再注冊的形式大于內(nèi)容。通過對日本上市后藥品評價(jià)體系的分析，我國可以參考日本的再審查/再評價(jià)制度，在現(xiàn)行藥品再注冊管理辦法的基礎(chǔ)上，增加新藥上市后早期監(jiān)測和藥品風(fēng)險(xiǎn)最小化計(jì)劃及其結(jié)果報(bào)告等系列管理要求，使我國的注冊更新制度真正建立在藥品安全和療效再評價(jià)的基礎(chǔ)之上，同時(shí)也可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)新藥上市后的安全性問題，采取必要的措施，以切實(shí)保障患者的用藥安全。
來源：藥品研發(fā)驛站
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