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制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究是仿制藥開(kāi)發(fā)最關(guān)鍵的一環(huán)，同時(shí)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究貫穿于小試、中試、工藝驗(yàn)證、報(bào)批的全過(guò)程，現(xiàn)針對(duì)整個(gè)研發(fā)過(guò)程中制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究闡述如下。

 

一、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的生命周期

 

 

二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究過(guò)程 

 

1、 信息調(diào)研

 

首先查詢各國(guó)最新藥典、FDA、EMA審評(píng)報(bào)告、日本IF文件、進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)查詢品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并列表對(duì)比。在項(xiàng)目的初期擬定需要研究的成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

具體實(shí)例1：某注射液，通過(guò)調(diào)研各國(guó)藥典，在ChP、USP及BP均有收載，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)列表如下：

 

 

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定依據(jù)：根據(jù)注射液一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要點(diǎn)，制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)不低于各國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)，綜合此品種各國(guó)藥典所述，制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如上表所示。應(yīng)注意pH值標(biāo)準(zhǔn)與制劑處方相關(guān)，因研究用參比制劑為美國(guó)上市，與歐洲上市的制劑處方略有不同，故此品種pH值的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)參比制劑的說(shuō)明書制定。 

 

2、 制定研究計(jì)劃

 

根據(jù)擬定標(biāo)準(zhǔn)制定質(zhì)量研究計(jì)劃，計(jì)劃應(yīng)盡可能全，包括各國(guó)藥典的標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)，并與項(xiàng)目研發(fā)進(jìn)度相適應(yīng)。

 

3、 小試階段分析方法建立及方法學(xué)預(yù)驗(yàn)證

 

根據(jù)小試工藝開(kāi)發(fā)的需求建立分析方法，此時(shí)建立方法的原則有：優(yōu)選藥典方法（中國(guó)藥典及參比制劑上市國(guó)藥典）或原料的檢測(cè)方法；檢測(cè)時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)，滿足處方篩選需求。應(yīng)進(jìn)行預(yù)驗(yàn)證的方法有：片溶出曲線測(cè)定方法、含量測(cè)定方法、有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法。

具體實(shí)例2：某小規(guī)格片劑溶出度檢測(cè)方法各國(guó)藥典對(duì)比如下：

 

 

上述分析可知，除中國(guó)藥典外，各國(guó)藥典中溶出度的檢測(cè)方法均為熒光分光光度法，思考原因應(yīng)為規(guī)格小，熒光分光光度法檢測(cè)靈敏度較高所致。又經(jīng)文獻(xiàn)查詢，中國(guó)藥典2005版此品種溶出度項(xiàng)下檢測(cè)方法也是熒光分光法，但方法操作繁瑣，重現(xiàn)性差，自2010年版藥典開(kāi)始，修改為小杯法及高效液相色譜法。因HPLC法較為普遍，重復(fù)性高，故考慮用HPLC法進(jìn)行方法摸索。 

溶出儀條件方面，各國(guó)藥典均不一致，考慮參比制劑為美國(guó)上市，故前期方法建立時(shí)選擇中國(guó)藥典和美國(guó)藥典方法進(jìn)行對(duì)比研究。

另藥典的供試品配制方法中，對(duì)過(guò)濾體積的要求有特殊規(guī)定，可能在酸性介質(zhì)中濾膜吸附較嚴(yán)重，這些都需要在方法建立的過(guò)程中進(jìn)行考量。

 

4、 中試階段質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立

 

確立原料、輔料、包材、中間體、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

原料標(biāo)準(zhǔn)：原料應(yīng)盡可能選擇登記狀態(tài)為A的原料。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一般與廠家標(biāo)準(zhǔn)一致，并滿足制劑需求。片劑用原料應(yīng)研究原料晶型、粒度，根據(jù)研究結(jié)果確定是否定入標(biāo)準(zhǔn)。用于注射劑用原料應(yīng)規(guī)定細(xì)菌內(nèi)毒素、重金屬、微生物限度。

輔料標(biāo)準(zhǔn)：輔料選擇原則為：有登記號(hào)為A的就選A的廠家，如為注射劑，有注射級(jí)應(yīng)選擇注射級(jí)。國(guó)產(chǎn)輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)現(xiàn)行版藥典制定，進(jìn)口輔料綜合進(jìn)口登記標(biāo)準(zhǔn)、中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)、所在國(guó)家的藥典標(biāo)準(zhǔn)制定，一般選擇最嚴(yán)原則；藥用級(jí)輔料用于注射級(jí)應(yīng)增訂微生物及細(xì)菌內(nèi)毒素控制。

包材標(biāo)準(zhǔn)：直接接觸藥品的包裝材料和容器應(yīng)符合國(guó)家藥監(jiān)局頒布的藥包材標(biāo)準(zhǔn)。

中間產(chǎn)品：根據(jù)制劑工藝需求及成品的質(zhì)量要求制定。

成品質(zhì)量：根據(jù)各國(guó)藥典及相關(guān)指導(dǎo)原則綜合制定，檢測(cè)方法優(yōu)選藥典方法，若制定新的檢測(cè)方法，需證明新方法不劣于藥典方法。

 

5、 分析方法學(xué)驗(yàn)證、確認(rèn)與轉(zhuǎn)移。

 

原輔料的方法學(xué)驗(yàn)證一般在中試之前完成，中間產(chǎn)品和成品的方法學(xué)驗(yàn)證一般在中試完成后用中試樣品進(jìn)行，并在工藝驗(yàn)證之前完成。此外，在研發(fā)單位完成方法學(xué)驗(yàn)證的分析方法需與生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行方法轉(zhuǎn)移。

 

 

6、 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)文件生效 

 

研發(fā)單位提供文件清單：原料、中間體、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)操作規(guī)程；輔料、包材的標(biāo)準(zhǔn)要求；分析方法驗(yàn)證報(bào)告。轉(zhuǎn)移至生產(chǎn)企業(yè)，由生產(chǎn)企業(yè)生成相關(guān)質(zhì)控文件。

 

7、 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的升級(jí)

 

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可能發(fā)生變更的三大節(jié)點(diǎn)：申報(bào)、發(fā)補(bǔ)、批準(zhǔn)生產(chǎn)。務(wù)必在三大節(jié)點(diǎn)核對(duì)生產(chǎn)企業(yè)的文件與申報(bào)資料的一致性及時(shí)間邏輯的正確性。

 

8、關(guān)于儲(chǔ)存條件和有效期

 

 

具體實(shí)例3：某片劑，參比制劑為美國(guó)橙皮書，國(guó)內(nèi)有仿制藥上市。中國(guó)藥典和參比制劑說(shuō)明書規(guī)定的儲(chǔ)存條件如下：

 

 

美國(guó)藥典的受控室溫（controlled roomtemperature）為20~25℃或MKT值不超過(guò)25℃。

中國(guó)藥典陰涼處指不超過(guò)20℃。鑒于美國(guó)藥典和中國(guó)藥典對(duì)溫度的要求不同，如果參比制劑說(shuō)明書規(guī)定儲(chǔ)存條件為受控室溫或不超過(guò)25℃，且申報(bào)者穩(wěn)定性研究只提供了25℃的數(shù)據(jù)時(shí)， CDE一般會(huì)批準(zhǔn)25℃以下保存，但是國(guó)內(nèi)并無(wú)25℃以下的倉(cāng)庫(kù)，如此條件下，成品只能放在陰涼庫(kù)了。所以如果制劑性質(zhì)較穩(wěn)定，建議此類品種可同時(shí)考察25℃和30℃兩個(gè)長(zhǎng)期條件，如果30℃穩(wěn)定性沒(méi)有問(wèn)題，可按常溫進(jìn)行申報(bào)。

 

三、小結(jié)：

 

在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究過(guò)程中，我們遵循的依然為國(guó)內(nèi)外的各項(xiàng)相關(guān)指導(dǎo)原則，如：《ICHQ6A：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：新原料藥和新藥制劑的檢測(cè)方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)》、《境外已上市境內(nèi)未上市化學(xué)藥品藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)要求》、《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》等。本文從研發(fā)思路及審評(píng)趨勢(shì)的角度對(duì)仿制藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究過(guò)程做了相關(guān)總結(jié)，希望可以為廣大制劑分析研究同行提供一些參考。