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無(wú)菌制劑的包裝完整性評(píng)估傳統(tǒng)意義上是指通過(guò)空氣傳播或液體浸沒微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)驗(yàn)證，是要確保產(chǎn)品的無(wú)菌屏障有效；既要保證微生物不能浸沒，又要防止?jié)撛诘姆磻?yīng)氣體滲入，也用于真空藥物屏障的保持；是指沒有超過(guò)容許泄露率標(biāo)準(zhǔn)/最大允許泄露限值的泄露。何時(shí)對(duì)包裝完整性進(jìn)行評(píng)估？包裝完整性評(píng)估需要考量哪些關(guān)鍵要素？測(cè)試的方法有哪些？如何持續(xù)確認(rèn)？

包裝完整性評(píng)估的策略及關(guān)鍵要素

關(guān)于包裝完整性評(píng)估策略的建立只需要弄明白“何時(shí)評(píng)估及如何評(píng)估”兩大問題，就能合理精進(jìn)包裝完整性風(fēng)險(xiǎn)管理。

何時(shí)評(píng)估：始于產(chǎn)品開發(fā)階段，持續(xù)貫穿于產(chǎn)品全生命周期。

如何評(píng)估（評(píng)估的步驟和考量）：

（1）設(shè)定最大允許泄漏限值（或泄漏率標(biāo)準(zhǔn)）。該限值/標(biāo)準(zhǔn)的確定必須基于風(fēng)險(xiǎn)和科學(xué)的考量，而非要求越嚴(yán)格、靈敏度越高越好；

（2）根據(jù)限值/標(biāo)準(zhǔn)選擇合適的測(cè)試方法。方法選擇需要考慮產(chǎn)品所處的過(guò)程階段，例如產(chǎn)品在放行階段和穩(wěn)定性試驗(yàn)階段的泄漏情況有所不同，在整個(gè)研發(fā)周期可能需要采用不同的方法進(jìn)行泄漏檢測(cè)。

©霍秀敏老師的課件

包裝完整性評(píng)估實(shí)際是根據(jù)“產(chǎn)品質(zhì)量及包裝泄漏率標(biāo)準(zhǔn)/最大允許泄漏限值”反推出“包裝組件的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”，以及保證產(chǎn)品在研究過(guò)程中不超過(guò)最大允許泄漏限度的包裝的工藝參數(shù)及無(wú)菌制劑的工藝參數(shù)。

通過(guò)在包裝工藝過(guò)程中研究確定在哪一步進(jìn)行在線控制，以最影響包裝完整性的包裝工藝參數(shù)、工藝步驟作為在線控制的方法和限度的最終確定依據(jù)。

包裝完整性測(cè)試方法的選擇

常用的包裝完整性測(cè)試方法有直接法和間接法。直接法直接檢測(cè)泄露/滲漏，包括無(wú)菌檢查法、微生物挑戰(zhàn)法、物理測(cè)試方法（替代方法）。間接測(cè)試方法測(cè)定密封/密閉質(zhì)量相關(guān)物理量，如剝離力/粘合力、扭矩力等。密封質(zhì)量測(cè)定僅針對(duì)密封工序，通過(guò)工藝驗(yàn)證對(duì)接包裝完整性。

方法的選擇根據(jù)制劑物理形態(tài)及包裝類型、產(chǎn)品質(zhì)量及穩(wěn)定性要求（無(wú)菌性、理化特性；最大允許泄露限值）來(lái)進(jìn)行。

生命周期包裝完整性持續(xù)確認(rèn)

在包裝設(shè)計(jì)/工藝開發(fā)階段，設(shè)計(jì)一個(gè)合適包裝的關(guān)鍵是對(duì)包裝材料、密封/密閉工藝和制劑生產(chǎn)工藝知識(shí)的理解。真正的包裝完整性確認(rèn)是基于先前設(shè)計(jì)和工藝開發(fā)階段研究確認(rèn)的包裝材料、組件尺寸，以及驗(yàn)收合格的包裝組件，按照密封/密閉設(shè)計(jì)，以經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的包裝組裝工藝和產(chǎn)品生產(chǎn)工藝及參數(shù)進(jìn)行生產(chǎn)。

產(chǎn)品進(jìn)入商業(yè)生產(chǎn)，則應(yīng)對(duì)關(guān)鍵組裝加工步驟進(jìn)行在線控制。在產(chǎn)品開發(fā)階段確認(rèn)的對(duì)包裝完整性有最大關(guān)鍵影響的工藝，就是在線控制的目標(biāo)。

同時(shí)，放行時(shí)進(jìn)行無(wú)菌檢查，貨架期進(jìn)行穩(wěn)定性考察，即上市前或上市后穩(wěn)定性方案中增加包裝完整性檢查。以及運(yùn)輸、使用過(guò)程中極限條件的挑戰(zhàn)試驗(yàn)。如果發(fā)生可能影響包裝完整性的變更，應(yīng)進(jìn)行包裝完整性的進(jìn)一步確認(rèn)。

如果發(fā)現(xiàn)與包裝完整性有關(guān)的產(chǎn)品質(zhì)量問題，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查并采取相應(yīng)的措施。