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1. 反應(yīng)的設(shè)置

 

1.1 前期準(zhǔn)備

 

首先，熟讀文獻(xiàn): 實(shí)驗(yàn)步驟，文獻(xiàn)正文及該反應(yīng)的相關(guān)內(nèi)容。理解相關(guān)此反應(yīng)的機(jī)理，了解和預(yù)見出現(xiàn)的現(xiàn)象和副產(chǎn)物。

 

對所需的試劑和溶劑的特性有充分的了解.毒性?易燃? t-BuLi, LAH, MeI, POCl3

 

有完全相同的文獻(xiàn)實(shí)驗(yàn)步驟，首先嚴(yán)格按照文獻(xiàn)方法投料。沒有時(shí)則根據(jù)機(jī)理和反應(yīng)式，找到類似的反應(yīng)設(shè)置反應(yīng)。

 

1.2 設(shè)備儀器的選擇

 

檢查玻璃儀器和反應(yīng)設(shè)備。玻璃儀器有無裂痕，加熱器是否正?？捎?鐵架臺是否穩(wěn)固。

 

正確選擇玻璃儀器和攪拌子的大小。均相反應(yīng)，液面< 2/3 ;非均相，回流或氣體的產(chǎn)生< ½，無水無氧的反應(yīng)時(shí)更應(yīng)注意。

 

攪拌裝置的選擇: 機(jī)械攪拌>2 L的固液反應(yīng)，強(qiáng)力攪拌: >3 L的均相；250 mL~2 L; 磁力攪拌: 25~250 mL。

 

1.3 投料

 

想清楚投料比: 試劑昂貴與否, 是否有利于后處理和純化?？傊?，要基于反應(yīng)的機(jī)理上來選擇。

 

反應(yīng)溶劑的使用: 一般是底物的濃度嚴(yán)格控制在0.3~0.5 mol/L。對Neat 反應(yīng)要混合均勻。

 

加料次序: 原則是固體物或液體物加入到液體物中。注意放熱反應(yīng)防止噴料?？刂坪脺囟?，尤其是低溫的反應(yīng)更應(yīng)注意。

 

1.4 反應(yīng)的具體細(xì)節(jié)

 

有氣體產(chǎn)生和需要通入氣體的反應(yīng)一定要有氣體導(dǎo)出裝置。切記不可將反應(yīng)體系為完全封閉的。

 

注意尾氣的吸收。酸，堿性的出氣口應(yīng)在裝置的最高處。

 

需控溫的反應(yīng) (低溫,加熱和反熱的反應(yīng)).要用溫度計(jì)至于多口瓶上，要內(nèi)外溫都要監(jiān)控 !

 

熱浴的選擇: 盡量用油浴易控溫.50~160度.> 160度用電熱套或沙浴. 冷卻反應(yīng): 0度, 碎冰；-5~-18度,冰鹽浴( NaCl, NaNO3)；-50~-78度，干冰丙酮，-78~-100度乙醇液氮。

 

無水無氧操作: 玻璃儀器要烘干(120度左右), 瓶口處用橡膠塞以便注射器的使用. 要氮?dú)庵脫Q至少三次. 用重新處理的溶劑.

 

無水無氧操作中物料的轉(zhuǎn)移：

 

 

 

 

有機(jī)金屬試劑的量取和轉(zhuǎn)移：取少量時(shí)用注射器,要用氮?dú)馇蛑糜谠噭┢可媳苊庳?fù)壓. 大量使用時(shí)用聚四氟乙烯導(dǎo)管氮?dú)鈮撼?

 

NaH,LAH, Na, K, Li的使用（注意安全使用!）：

 

 

取LAH 時(shí)不可用鐵制勺,用木制或塑料的。

 

Na, K, Li保存于石蠟油或煤油中,使用前用石油醚洗滌.

 

催化加氫反應(yīng): 一定要做好氮?dú)夂蜌錃獾闹?換(至少三次).Pd/C, Re-Ni易于自燃!

 

1.5 反應(yīng)的跟蹤和檢測

 

檢測反應(yīng)是反應(yīng)成功的關(guān)鍵. 檢測手段: TLC 是最重要簡便直接的. NMR是終極手段, 其它還有LC-MS, HPLC, GC, GC-MS, IR, UV, X-Ray等輔助手段.

 

何時(shí)檢測: 可通過實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象,溫度的變化,顏色的變化, 氣體或沉淀的析出等. 一般反應(yīng)半個(gè)小時(shí)要檢測, 從快速到慢的反應(yīng),可從幾分到幾小時(shí)內(nèi)檢測.過夜反應(yīng): 過夜前后要檢測.

 

1.6 反應(yīng)的后處理和產(chǎn)物的純化

 

后處理是根據(jù)反應(yīng)物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行的.

 

先通過萃取(主要是除去大部分的鹽,高沸點(diǎn)極性溶劑等),酸堿洗.過濾等得到粗產(chǎn)品.

 

粗產(chǎn)品進(jìn)一步精制一般通過重結(jié)晶,柱層析,Pre-HPLC,Pre-TLC, 蒸餾,升華等.其中重結(jié)晶,柱層析是最重要的手段!掌握好這兩個(gè)手段是合成技能提高的重要標(biāo)志.

 

2.1 項(xiàng)目安排

 

合理安排項(xiàng)目: 小試和放大要交叉進(jìn)行,保持二者的連貫性. 項(xiàng)目需優(yōu)化的要一次性想到文獻(xiàn)中提到的所有方法,集中起來平行反應(yīng).切不可等一個(gè)小試完了再進(jìn)行下一個(gè). 時(shí)間是最重要的!!!

 

沒有接觸的反應(yīng)最好上午做,便于跟蹤反應(yīng),4~5個(gè)小時(shí)未進(jìn)行完且轉(zhuǎn)化率低時(shí)可考慮改變反應(yīng)條件，如提高反應(yīng)溫度.

 

2.2 小試和放大

 

2.2.1 小試：小試非常重要!

 

從毫克到數(shù)十克不等,一般滿足項(xiàng)目后面4~5步以上的反應(yīng),且每步要留有幾十毫克的標(biāo)準(zhǔn)樣品, 最好是要有核磁譜圖, 尤其是新的項(xiàng)目關(guān)鍵中間體必須有正確核磁譜圖方可進(jìn)行放大實(shí)驗(yàn).

 

小試操作必須嚴(yán)格. 尤其是對金屬試劑參與的反應(yīng)一定要用新制干燥的溶劑

 

小試一定要有結(jié)論: 嚴(yán)格按照文獻(xiàn)后處理操作不擅自改動(dòng).  是否得到目標(biāo)物, 產(chǎn)率如何, 分離純化方法是什么等.

 

2.2.2 放大：放大要非常謹(jǐn)慎!

 

小試得到正確結(jié)論后方可放大，第一次放大到十倍. 謹(jǐn)記:不可盲目放大. 不可把原料一次性放大,否則出了問題無法挽回! 要循序漸進(jìn). 可平行幾個(gè)反應(yīng),集中后處理.

 

嚴(yán)格按照小試的條件

 

對前一兩步中間體的制備, 如果是反應(yīng)簡單,產(chǎn)率高的,原料廉價(jià)的可不經(jīng)過小試直接放大, 節(jié)約寶貴的時(shí)間!! 但反應(yīng)要嚴(yán)格監(jiān)控.

 

2.3 項(xiàng)目進(jìn)行中的原則:

 

優(yōu)先選擇已有的文獻(xiàn)方法.鼓勵(lì)有自己的想法.

 

路線和工作計(jì)劃確定后不可輕易更改.

 

要準(zhǔn)確計(jì)算起始原料的用量,避免從頭來過.

 

最好是每步中間體要得到純品.不可將粗品進(jìn)行到底.特別是在最后一步反應(yīng)前,中間體必須進(jìn)行純化!

 

總結(jié)：

 

從現(xiàn)象和本質(zhì)上理解反應(yīng).

設(shè)置要合理

檢測要及時(shí)

后處理要小心

純化手段要省事

小試非常重要, 放大要非常謹(jǐn)慎!

項(xiàng)目安排要流暢.