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噴霧干燥是一種通過(guò)機(jī)械設(shè)備將液體物料轉(zhuǎn)變成粉狀或固體顆粒的一種技術(shù)。由于該技術(shù)具有耗時(shí)短、適用于熱敏性物料、干燥產(chǎn)品性質(zhì)穩(wěn)定、重現(xiàn)性好、連續(xù)、可擴(kuò)展等突出優(yōu)勢(shì)，被廣泛應(yīng)用于各個(gè)研究領(lǐng)域[1] [2]。在制劑領(lǐng)域，噴霧干燥不僅可以發(fā)揮其傳統(tǒng)的干燥脫水作用，還能用于制備和生產(chǎn)各種包載藥物的新型藥物遞送系統(tǒng)如微粒、納米粒等，通過(guò)控制工藝條件可有效地控制藥物或載藥顆粒的粒徑、形態(tài)、孔隙率、形態(tài)等理化性質(zhì)，從而改變藥物的體內(nèi)釋放、吸收、清除行為，具有很大的應(yīng)用前景[3]。本文介紹了噴霧干燥的原理、特點(diǎn)、影響因素以及簡(jiǎn)要總結(jié)了其在干粉吸入劑中的應(yīng)用。

 

1 原理和特點(diǎn)

 

噴霧干燥是通過(guò)霧化器將料液霧化成直徑微小的霧滴，并在干燥塔中與熱介質(zhì)(通常為空氣，氮?dú)饣蚨趸?直接接觸，然后通過(guò)傳熱和傳質(zhì)過(guò)程，迅速將液滴中的水分或溶劑蒸干，最終形成固態(tài)粉末或顆粒，隨后通過(guò)分離裝置如旋風(fēng)分離器來(lái)實(shí)現(xiàn)氣固分離，即可收集干燥產(chǎn)品 (Fig.1)[4]。其中，原料液可以是溶液、混懸液或乳液、也可以是熔融液或膏糊液。所獲得的固體顆粒在亞微米到微米級(jí)呈現(xiàn)相對(duì)窄的粒徑分布。與液體制劑相比，加工所得固體產(chǎn)品具有更高的化學(xué)和物理穩(wěn)定性。此外，它們還可以用于生產(chǎn)其他合適劑型(例如膠囊或片劑)的前體[5]。噴霧干燥具有很多優(yōu)點(diǎn):(1)干燥效率高，干燥所需時(shí)間短;(2)適用于多種物料，包括熱敏型材料，且干燥產(chǎn)品特性恒定;(3)操作條件可控，從而調(diào)節(jié)或控制產(chǎn)品的特性和質(zhì)量指標(biāo);(4)重現(xiàn)性好，適用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)[3]。

 

 

Fig1.噴霧干燥裝置及流程

 

2 影響噴霧干燥的因素

 

雖然噴霧干燥具有眾多優(yōu)勢(shì)，但其效率和干燥產(chǎn)品質(zhì)量受到很多因素的影響，例如霧化器和噴嘴的類(lèi)型、熱介質(zhì)的種類(lèi)及溫度、流速、分離裝置等工藝過(guò)程以及料液的流變學(xué)性質(zhì)、濃度、所用輔料等，實(shí)際應(yīng)用時(shí)要根據(jù)需要加以考察[6]。

 

2.1干燥系統(tǒng)的類(lèi)型和工藝參數(shù)

 

2.1.1系統(tǒng)組成

 

首先是霧化器的類(lèi)型。常用的霧化器包括氣流式、壓力式和旋轉(zhuǎn)式三種。旋轉(zhuǎn)式是通過(guò)離心作用將液體甩出，在旋轉(zhuǎn)盤(pán)邊緣破碎成小顆粒，所得液滴粒徑分布范圍窄，而壓力式噴霧器是加壓液體通過(guò)小孔或渦流室發(fā)生霧化，簡(jiǎn)單但液滴分布寬且易堵塞。霧化器的噴嘴也會(huì)影響產(chǎn)品的粒度，大噴嘴直徑有利于形成大粒徑的產(chǎn)物[7]。其次，料液和氣體介質(zhì)的相對(duì)流向，有并流、逆流和混合流。在并流情況下，最終產(chǎn)物存在于最低溫度區(qū)域，使其成為干燥熱敏性物質(zhì)的首選;而逆流條件下，干燥的產(chǎn)品會(huì)接觸最熱的氣體介質(zhì)，從而具有更高的熱效率。此外，分離器的類(lèi)型也會(huì)影響產(chǎn)品的分離和收集效率[3]。

 

2.1.2干燥介質(zhì)及其流速

 

干燥介質(zhì)是傳熱和傳質(zhì)的載體，它的流速、比熱和與液滴之間的溫度差決定了干燥過(guò)程中能量交換的效率。常用的霧化干燥介質(zhì)包括空氣、N2和 CO2[8]。質(zhì)輕的介質(zhì)可以在霧化過(guò)程中獲得較小的液滴尺寸和較快的運(yùn)動(dòng)速度。干燥氣體還有一定的增塑作用，這取決于氣體在聚合物中的溶解度，與空氣和 CO2相比，使用 N2時(shí)乳糖的結(jié)晶度最高且形態(tài)有差異[8]。降低干燥氣體流速會(huì)使得顆粒在干燥室內(nèi)停留時(shí)間更長(zhǎng)，從而減少了溶劑殘留，而較高的流速則可能獲得更小的顆粒粒徑[9]。

 

2.1.3干燥溫度

 

入口干燥溫度直接影響液滴的傳熱和傳質(zhì)過(guò)程，從而影響液滴形貌和表面特性和內(nèi)部的水分分布。較高的入口溫度會(huì)導(dǎo)致粒徑增大有利于物料干燥完全，但會(huì)破壞熱敏性物質(zhì)的活性。相反，溫度較低，物料干燥不完全，容易結(jié)塊，降低產(chǎn)率[10]。

 

2.2物料性質(zhì)

 

流體進(jìn)料特性(如濃度、粘度、密度表面張力和溶劑沸點(diǎn))也會(huì)顯著影響最終產(chǎn)品的特性。例如，高濃度料液有利于形成較大的顆粒，低表面張力的流體則產(chǎn)生較小的顆粒尺寸，低沸點(diǎn)的流體通常會(huì)產(chǎn)生具有多孔表面的顆粒，疏水性輔料的應(yīng)用會(huì)提高粉末的流動(dòng)性和分散性[11]。

 

3 在干粉吸入劑中的應(yīng)用

 

肺部給藥是借助呼吸氣流將藥物遞送至肺部，從而發(fā)揮肺局部作用或吸收入血發(fā)揮全身療效。因其吸收面積大、氣血屏障薄、酶活性低、無(wú)首過(guò)效應(yīng)等優(yōu)勢(shì)，被廣泛研究用于治療哮喘、COPD等肺局部疾病及糖尿病等全身性疾病[12]。肺部給藥主要有三種方式:氣霧劑、噴霧劑和干粉吸入劑。噴霧干燥技術(shù)已被廣泛研究應(yīng)用于制備干粉吸入劑[5]。但干粉吸入制劑的研發(fā)還存在一些挑戰(zhàn)，首先，氣道逐級(jí)分叉的結(jié)構(gòu)會(huì)影響藥物的沉積。通常，只有空氣動(dòng)力學(xué)直徑(MMAD)在1-5μm之間的粒子能夠沉積于肺深部。但同時(shí)，幾何粒徑介于1-5μm 的微粉化藥物具有粘附性，易聚集，流動(dòng)性較差，會(huì)極大降低藥物的肺部沉積率。其次，肺泡區(qū)域的巨噬細(xì)胞會(huì)吞噬和清除粒徑1-3μm的外來(lái)異物[13]。通過(guò)調(diào)整噴霧干燥工藝參數(shù)和制劑處方組成，可改善微粉化藥物流動(dòng)性和分散性，制備多孔微粒、納米粒聚集體等新型肺部遞送系統(tǒng)，從而有效提高肺部遞送效率和避免清除[14]。

 

3.1 純藥物或藥物與載體混合物

 

目前，已上市的干粉吸入劑大多都是純微粉化藥物或者藥物與輔料的混合物?？赏ㄟ^(guò)將藥物或與載體混合物（干粉吸入劑中最常見(jiàn)載體為乳糖、甘氨酸等）溶于溶劑中，采用噴霧干燥技術(shù)制得適合粒徑和較窄粒徑分布的干粉顆粒。從吸入裝置中的射出劑量(ED)和可吸入粒子百分比(FPF)或FPD是關(guān)鍵的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)，ED>75%和FPF>40% 才滿(mǎn)足干粉吸入劑的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[14]。通常，粒徑越大，粉體流動(dòng)性越好，ED 越大，但 FPF隨之降低，會(huì)導(dǎo)致肺部沉積率和藥效降低，因此，需要在此之間找到平衡。

Silvia Belotti等以阿米卡星為模型藥物，PEG-32硬脂酸脂為表面活性賦形劑，用含乙醇的水溶液溶解后經(jīng)噴霧干燥制成干粉，作者應(yīng)用了質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QbD)理念，研究了5個(gè)關(guān)鍵因素：（A）干燥溫度（B）進(jìn)料速度（C）乙醇濃度（D）賦形劑濃度（E）藥物濃度對(duì)最終產(chǎn)品質(zhì)量的影響[15]，實(shí)驗(yàn)方案如Table 1所示。

 

 

結(jié)果表明，該19次實(shí)驗(yàn)所得粒子的粒徑（D50）均在2-3um之間，掃描電鏡下粒子形態(tài)如Fig.2所示，含賦形劑的噴霧干燥顆粒中，小粒子數(shù)目高于不含賦形劑的粒子，推測(cè)粒子間相互作用力會(huì)增大，易聚集，會(huì)導(dǎo)致FPD和ED降低。Fig.3（A， B）結(jié)果證實(shí)了這一點(diǎn)，含賦形劑的實(shí)驗(yàn)組的FPD和ED值普遍低于不含賦形劑組。且從圖中可以看出，在實(shí)驗(yàn)序號(hào)為8的條件下，粒子聚集前后ED值相同且高于80%（藥物用量為10mg），同時(shí)ED值也接近60%，且Fig.3 (C， D)表明D因素（賦形劑濃度）對(duì)FPD和ED 值會(huì)產(chǎn)生很大的負(fù)面影響，說(shuō)明PEG-32硬脂酸脂不適合用作該藥物的賦形劑。其次藥物濃度和乙醇濃度會(huì)有一定的影響，而其他因素影響不大。

綜上所述，在序號(hào)為8的實(shí)驗(yàn)條件下，即干燥溫度160度，乙醇濃度10%，藥物濃度1%時(shí)，可保證粉末的吸入性能良好。

 

 

Fig.2 噴霧干燥所得粒子的掃描電鏡（SEM）圖(A) 含賦形劑（B）不含賦形劑

 

 

Fig.3 阿米卡星噴霧干燥粉末的（A）ED和（B）FPD的值以及pareto圖分析的各因素及其交互作用對(duì)（C）FPD和（D）的影響程度排序

 

3.2 多孔微粒

 

多孔微粒結(jié)構(gòu)疏松多孔，是通過(guò)增加粒子孔隙率、降低顆粒密度以增加粒子的幾何直徑，從而克服顆粒間的相互作用力，改善粒子的流動(dòng)性和分散性，可通過(guò)調(diào)節(jié)噴霧干燥的各項(xiàng)參數(shù)，使載藥多孔微粒的粒徑在5μm以上，而由于密度低賦予粒子的空氣動(dòng)力學(xué)直徑低于5 μm，從而實(shí)現(xiàn)較高的肺部沉積效率，以及逃逸肺部網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的攝取，延長(zhǎng)肺內(nèi)滯留時(shí)間[16]。為通過(guò)噴霧干燥技術(shù)制備多孔微粒，定義了peclet系數(shù)，即溶質(zhì)從液滴外圍擴(kuò)散到其中心所需的時(shí)間與液滴干燥所需的時(shí)間(Td)之比。第一個(gè)時(shí)間取決于液滴半徑的平方(R2)與溶質(zhì)或納米粒擴(kuò)散系數(shù)(D)之比。這個(gè)比值表征了擴(kuò)散和對(duì)流的相對(duì)重要性(Eq. 2)：

 

式中，Pe是peclet數(shù)，R是液滴半徑，D是擴(kuò)散系數(shù)，Td是液滴干燥所需時(shí)間[20]。對(duì)于吸入制劑，最佳的peclet數(shù)應(yīng)該遠(yuǎn)大于1，因?yàn)檫@表明分子重新分布到液滴中心的時(shí)間更短，從而在空氣-水界面處的積聚，產(chǎn)生的顆粒相對(duì)疏松。反之，當(dāng)peclet數(shù)小于1時(shí)，分子加速向液滴中心擴(kuò)散，會(huì)產(chǎn)生相對(duì)致密的干燥顆粒，顆粒小，粒子間粘附力大不利于肺部遞送。因?yàn)楦稍飼r(shí)間長(zhǎng)會(huì)通過(guò)作用力(即范德華力)或在賦形劑基質(zhì)中固化促進(jìn)分子凝聚，導(dǎo)致基質(zhì)在干燥早期階段形成殼。增加氣壓可使殼破裂并繼續(xù)泄漏，最后產(chǎn)生多孔顆粒。PulmoSpheres技術(shù)是通過(guò)噴霧干燥制備可吸入的多孔微粒，且成功放大生產(chǎn)應(yīng)用于市場(chǎng)的一個(gè)成功案例。該方法是用乳劑作為料液，以可揮發(fā)的PFOB作為油相，在噴霧干燥時(shí)PFOB揮發(fā)過(guò)程中可使粒子形成疏松多孔的結(jié)構(gòu) [18]。

 

 

Fig.4 通過(guò)噴霧干燥技術(shù)制成載藥多孔微粒的示例

 

3.3 納微顆粒

 

由于納米粒粒徑太小，易被呼出，研究者提出了一種納微顆粒，可通過(guò)納米噴霧干燥技術(shù)(NSD)使納米粒聚集成適合吸入的微米級(jí)別的粒子，吸入體內(nèi)后又可解離成納米粒子來(lái)發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)。NSD的原理是在高頻振動(dòng)下，藥物溶液透過(guò)亞微米孔以細(xì)小波長(zhǎng)噴射入熱氣體中，溶劑瞬間蒸發(fā)形成納微顆粒，并且采用超高壓靜電場(chǎng)來(lái)捕集 NSD顆粒[6]。這是由于傳統(tǒng)的分離技術(shù)已無(wú)法回收超細(xì)顆粒[19]。

徐恩宇等[20]采用這種納米噴霧干燥技術(shù)，以一水合乳糖(LAC)、可溶性淀粉(STA)、海藻糖(TRE)和-環(huán)糊精(CD)為輔料，制備載硫酸沙丁胺醇的NSD顆粒。

粒徑和形貌如Fig.5和Table.2所示，所有粒徑的D50值均在2um左右，適合于肺部吸入，但其中LAC-1的D90值為74 um，說(shuō)明粒徑分布極其不均勻。LAC-1制成的顆粒(Fig.5A)表面光滑飽滿(mǎn)，而STA-1，TRE-1和-CD-1制成的顆粒表面“褶皺”明顯，“凹陷”增多，表面粗糙度增加(Fig.5B~D)，有利于降低粒子間粘附力，提高流動(dòng)性和分散性。

 

 

Fig.5不同顆粒的NSD掃描電鏡圖A:一水合乳糖LAC-1(×3000);B:可溶性淀粉STA-1(×5 000);C:海藻糖TRE-1(×3000);D:環(huán)糊精CD-1(×3 000)

 

Table 2不同輔料制成的納微顆粒的粒徑比較結(jié)果(n=3)

 

 

用新一代級(jí)聯(lián)撞擊器（NGI）測(cè)得的體外沉積結(jié)果Table 3顯示，以STA-1，TRE-1，CD-1為輔料制備的顆粒噴射劑量（ED）均高于90%，回收率RF（%）高于85%，可吸入百分比FPF（%）值高于40%，滿(mǎn)足肺部遞送干粉的要求。

 

Table 3 不同輔料制成的納微顆粒的體外肺沉積效果（n=3）

 

 

因此，以環(huán)糊精、可溶性淀粉和海藻糖作為輔料，通過(guò)納米噴霧干燥技術(shù)可制得粒徑在肺部吸入范圍內(nèi)的納微顆粒，還可改善藥物顆粒的流動(dòng)性，具有良好的體外沉積行為，提高藥物的肺部遞送效率。

 

4. 結(jié)語(yǔ)

 

噴霧干燥因其技術(shù)較為成熟，具備多種優(yōu)勢(shì)，被廣泛用于工業(yè)生產(chǎn)中，在肺部干粉吸入制劑領(lǐng)域也得到了廣泛研究，可用于制備各種傳統(tǒng)的和新的劑型。通過(guò)改變?cè)O(shè)備的系統(tǒng)組成、工藝參數(shù)以及料液的組成和性質(zhì)可顯著影響最終產(chǎn)物的特性，應(yīng)根據(jù)其最終用途合理設(shè)計(jì)試驗(yàn)參數(shù)?？偠灾?，隨著儀器的更新和技術(shù)的發(fā)展，噴霧干燥技術(shù)在制藥工業(yè)領(lǐng)域中具有十分廣闊的應(yīng)用前景。

 

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