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本文介紹了藥物使用中穩(wěn)定性研究的概念、重要意義及適用對象。參考國內(nèi)外相關(guān)指南對藥物使用中穩(wěn)定性研究試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)和關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行分析，并探討了基于藥物降解動力學(xué)模型進(jìn)行使用中穩(wěn)定性評估的方法，旨在為后續(xù)藥物使用中穩(wěn)定性研究提供參考。

 

使用中穩(wěn)定性試驗(yàn)是指為保證藥物制劑在一定使用期間內(nèi)的穩(wěn)定而進(jìn)行的試驗(yàn)［1］。藥物貨架期的擬定主要依據(jù)常規(guī)穩(wěn)定性試驗(yàn)［2-4］，對于部分藥物，如使用時需重新配制的藥物或多劑量藥物等還需參照使用中穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。藥物在使用中所處的環(huán)境因素( 溫度、濕度和光照) 、包裝形式與長期穩(wěn)定性存儲環(huán)境下的條件均有所不同，使用過程中環(huán)境因素的改變和包裝完整性的破壞等增加了藥物不穩(wěn)定的風(fēng)險(xiǎn)，因此國內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)都要求該類藥物進(jìn)行使用中穩(wěn)定性研究。本文參照各國對藥物使用中穩(wěn)定性研究的相關(guān)指南，論述了試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則和關(guān)注點(diǎn)，并探討了基于藥物降解動力學(xué)模型進(jìn)行藥物使用中穩(wěn)定性評估的方法[本文由藥研公眾號整理排版]。

 

1 、藥物使用中穩(wěn)定性研究的重要意義

 

藥物使用中穩(wěn)定性試驗(yàn)的主要目的是確定使用中的放置條件和開啟后的使用期限，保證使用中藥物的安全性。為指導(dǎo)臨床用藥安全，其試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)收入說明書中，包括使用期間的貯存條件和使用期限、與其他藥物或稀釋劑能否配伍使用、使用期間不穩(wěn)定現(xiàn)象及處理等信息。如鹽酸莫西沙星滴眼液說明書的貯藏項(xiàng)下描述“本品開封后請?jiān)?8 d 內(nèi)使用，過期應(yīng)丟棄”。

 

2 、藥物使用中穩(wěn)定性研究的適用對象

 

使用中穩(wěn)定性研究具有重要的意義，但通常易被忽略，以下幾類是要求進(jìn)行使用中穩(wěn)定性研究的藥物。

 

需要在臨床前重新配制的藥物，如注射用粉針需要在臨用前先用適量的溶媒( 如注射用水、氯化鈉注射液、葡萄糖注射液或其他適宜的溶劑) 溶解混勻后才能使用，或者小容量、高濃度的注射劑使用時需進(jìn)一步稀釋至大容量的5%葡萄糖注射液或氯化鈉注射液中使用。

 

部分口服固體制劑，如替格瑞洛片、阿哌沙班片、吉非替尼片等，對于無法整片吞服的患者，可將本品研碎成細(xì)粉末，混懸于水、5%葡萄糖溶液或蘋果汁等溶媒中進(jìn)行口服或者通過鼻胃管給藥。這類藥物應(yīng)進(jìn)行配制至使用結(jié)束這段時間內(nèi)藥物的質(zhì)量穩(wěn)定性研究，因?yàn)榕渲坪褪褂眠^程的多種因素均可能引起藥物關(guān)鍵質(zhì)量屬性的變化，降低藥物的穩(wěn)定性。如研碎時產(chǎn)生的熱量、物理作用力等可能引起藥物晶型的轉(zhuǎn)化、加速降解雜質(zhì)的產(chǎn)生; 藥物溶解或混懸于各種溶媒中，可能會產(chǎn)生多種物理、化學(xué)變化。如藥物研碎后粒徑變小，暴露于溶媒或外界環(huán)境中的面積增大，更易加速降解反應(yīng); 難溶的注射類藥物在用溶媒配制或滴注過程中可能析出產(chǎn)生沉淀，引起用藥安全性風(fēng)險(xiǎn);藥物在配制和使用過程中還可能受微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素等污染，影響藥物的無菌保證水平，或增大微生物負(fù)荷。根據(jù)《化學(xué)仿制藥口服片劑功能性刻痕設(shè)計(jì)和研究技術(shù)指導(dǎo)原則( 試行) 》具有功能性刻痕的片劑，也應(yīng)考察分割后部分在實(shí)際使用過程中的穩(wěn)定性［5］。

 

多劑量包裝的藥物，如滴眼劑［6］、口服溶液劑、軟膏劑、凝膠劑和部分口服固體制劑等，在使用過程中需要重復(fù)多次打開封口使用。每次打開使用都會增加溫度、水分、氧氣和光照等環(huán)境因素、微生物及細(xì)菌內(nèi)毒素等對藥物質(zhì)量的不利影響。為保證藥物的質(zhì)量穩(wěn)定，也應(yīng)進(jìn)行使用中穩(wěn)定性研究。

 

部分高阻隔包裝的藥物，如鋁塑泡罩外加雙鋁袋包裝的藥物，加高阻隔雙鋁袋的目的通常為了防潮、避光，在使用過程中雙鋁袋被去除，包裝的防潮和避光保護(hù)作用減弱，增大了藥品質(zhì)量不合格的風(fēng)險(xiǎn)，因此也應(yīng)該開展使用過程中穩(wěn)定性研究。

 

3 、藥物使用中穩(wěn)定性研究的監(jiān)管要求

 

3. 1 中國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的監(jiān)管要求

 

《中國藥典》2020 版通則9001“原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”要求部分藥物制劑還應(yīng)考察臨用時配制和使用過程中的穩(wěn)定性?！痘瘜W(xué)藥物( 原料藥和制劑) 穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》明確了使用中穩(wěn)定性的研究對象為臨用現(xiàn)配的制劑，或是多劑量包裝開啟后有一定使用期限的制劑; 并指出長期穩(wěn)定性試驗(yàn)的放置條件及考察時間要充分考慮貯藏和使用的整個過程［7］。同時，《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則( 試行) 》［8］和《創(chuàng)新藥( 化學(xué)藥) 臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則( 試行) 》［9］等多個指導(dǎo)原則均提出部分藥物還應(yīng)進(jìn)行藥物使用中穩(wěn)定性研究。

 

3. 2 美國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的監(jiān)管要求

 

《美國藥典》通則＜ 797 ＞規(guī)定無菌制劑的使用期限為產(chǎn)品使用中穩(wěn)定性、無菌性和風(fēng)險(xiǎn)水平等因素導(dǎo)致的最短使用日期［10］。對于多劑量包裝的無菌制劑，如滴眼液、眼膏劑等眼用制劑，軟膏、氣霧劑等創(chuàng)面用制劑，在使用和存放過程中易受淚液、創(chuàng)傷面及環(huán)境中微生物的污染，影響其無菌保障水平，均應(yīng)進(jìn)行使用中穩(wěn)定性考察。

 

3. 3 歐洲藥品管理局( European Medicines Agency，EMA) 的監(jiān)管要求

 

EMA 在2001 年發(fā)布的《關(guān)于人用藥物使用期間穩(wěn)定性試驗(yàn)的指導(dǎo)文件》對使用中穩(wěn)定性試驗(yàn)的對象，批次的選擇，試驗(yàn)設(shè)計(jì)，試驗(yàn)條件，試驗(yàn)參數(shù)，分析過程，數(shù)據(jù)描述，數(shù)據(jù)評價(jià)和說明書等做了較為詳細(xì)的規(guī)定［11］。

 

3. 4 人用藥品注冊技術(shù)國際協(xié)調(diào)會議( International Conference on Harmonization，ICH) 的監(jiān)管要求

 

ICH Q1A ( R) 《新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)》中制劑章節(jié)中明確提出，必要時對配制或稀釋后使用的制劑進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，可為標(biāo)簽上的配制、貯藏條件和配制或稀釋后的使用期限提供依據(jù)。申報(bào)批次應(yīng)在配制和稀釋后的初始和建議的貨架期末進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，作為正式穩(wěn)定性試驗(yàn)的一部分。如果申報(bào)前不能提供整個貨架期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，應(yīng)提供第12 個月或最近一次測定的數(shù)據(jù)［12］。

 

3. 5 世界衛(wèi)生組織( World Health Organization，WHO) 的監(jiān)管要求

 

WHO 于2018 年更新的《原料藥及藥品的穩(wěn)定性測試》要求藥物使用中穩(wěn)定性需要盡可能的模擬實(shí)際使用的過程，進(jìn)行藥品使用期間物理、化學(xué)、微生物特性等項(xiàng)目的檢測。試驗(yàn)至少要2 批中試規(guī)模樣品，并建議其中至少1 批在長期穩(wěn)定性試驗(yàn)的貨架期末進(jìn)行試驗(yàn)。如果無法獲得這個數(shù)據(jù)，則需要在申報(bào)注冊的最后一個穩(wěn)定性時間點(diǎn)進(jìn)行使用中穩(wěn)定性試驗(yàn)［13］。

 

4 藥物使用中穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)及關(guān)注點(diǎn)

 

4. 1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則

 

藥物自身特性，如劑型、穩(wěn)定性、貯藏條件、使用環(huán)境條件和用法用量的不同，使用中穩(wěn)定性試驗(yàn)也具有特異性，因此試驗(yàn)設(shè)計(jì)時應(yīng)遵循基本原則，并做到具體藥物具體分析。國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則均明確了藥物使用中穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本原則是盡可能模擬藥物使用的實(shí)際過程，也就是其放置的環(huán)境條件，包裝形式、使用方法、使用數(shù)量和使用時間等，同時應(yīng)涵蓋最差使用條件。比如一個多劑量塑料瓶裝的口服片劑，存儲條件為冷藏，每天服用3 次，每次1 ～ 2 片。需要每天早、中、晚各在室溫條件下模擬開瓶取藥片1次。為覆蓋最長的使用時間，應(yīng)每次取1 片，直至60d，可在第0，15，30 和60 天分別取樣進(jìn)行檢測[本文由藥研公眾號整理排版]。

 

4. 2 試驗(yàn)樣品選擇的依據(jù)

 

WHO、EMA 和ICH 等均推薦選用長期穩(wěn)定性試驗(yàn)貨架期末的樣品進(jìn)行使用中穩(wěn)定性試驗(yàn)。該要求有科學(xué)依據(jù)，如瓶包裝是最常見的一類多劑量包裝形式，瓶口一般使用熱密封技術(shù)進(jìn)行密封，來提高瓶子對水蒸氣的阻隔作用。有研究表明瓶子打開后即使再次擰緊瓶蓋，由于缺乏熱封口的有效阻隔，其水汽透過系數(shù)也大幅高于熱封口［14］。多次開關(guān)瓶蓋取出制劑時，瓶外空氣中的水會相繼與瓶內(nèi)的空氣、片劑達(dá)到平衡，故瓶裝片劑在使用過程中，瓶內(nèi)的相對濕度可能顯著高于長期存儲條件下的相對濕度。即使瓶中加入干燥劑，其降低瓶內(nèi)濕度的作用也是有限的，因?yàn)樵谪浖芷趦?nèi)隨著時間延長，受外界環(huán)境濕度的影響，干燥效果逐漸減弱。尤其是環(huán)境濕度較高時，即使不打開瓶口，瓶外空氣中的水也會滲透入瓶內(nèi)，因此在貨架期內(nèi)不同時間點(diǎn)使用藥物，其穩(wěn)定性有較大的差異?？紤]到試驗(yàn)應(yīng)模擬最差條件，故推薦選擇貨架期末的產(chǎn)品進(jìn)行使用中穩(wěn)定性研究。

 

同時，為進(jìn)行試驗(yàn)數(shù)據(jù)對比分析，ICH 比WHO 和EMA 多要求在長期穩(wěn)定性的起始點(diǎn)也要進(jìn)行取樣。實(shí)際申報(bào)時常因穩(wěn)定性數(shù)據(jù)有限，無法獲得貨架期末的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，此時可提供12 個月或申報(bào)注冊時長期穩(wěn)定性的最后一個時間點(diǎn)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。該種情況建議對使用中穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，若顯示穩(wěn)定性有降低的趨勢，則應(yīng)補(bǔ)充提供貨架期末的使用中穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，以支持貨架期擬定的合理性。

 

關(guān)于藥物使用中穩(wěn)定性試驗(yàn)的樣品規(guī)模和批次的要求，EMA 與WHO 要求至少為2 批，其中1 批至少為中試規(guī)模。ICH 未明確批次要求，要求采用與穩(wěn)定性試驗(yàn)相同的主批次樣品。鑒于國內(nèi)申報(bào)的穩(wěn)定性樣品應(yīng)滿足中試及以上批次［15］，故我們也推薦采用穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品進(jìn)行使用中穩(wěn)定性研究，批次要求不少于2 批。

 

4. 3 試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)

 

試驗(yàn)期間樣品放置的環(huán)境應(yīng)同說明書中的放置條件一致，如洛匹那韋/利托那韋口服液體說明書中描述“有效期為24 個月，在冷藏條件下( 2 ～ 8 ℃) ，本品在標(biāo)簽所示的有效期內(nèi)可保持穩(wěn)定。如貯藏于室溫( 8 ～ 25 ℃) 應(yīng)在2 個月內(nèi)使用”，24 個月有效期是根據(jù)常規(guī)穩(wěn)定性試驗(yàn)研究擬定的，而使用中穩(wěn)定性試驗(yàn)的放置條件應(yīng)為室溫( 8 ～ 25 ℃) 。同時為了覆蓋擬定的配制后或多次開啟后的使用期限，試驗(yàn)時間應(yīng)足夠長，至少為2 個月?？紤]到貯藏條件未明確環(huán)境相對濕度，比如我國不同地區(qū)的環(huán)境濕度差異較大，且同樣為室溫，南方和北方差異也較大，若穩(wěn)定性研究表明藥物對溫度或濕度敏感，該種情況下可考慮適當(dāng)延長考察時間，或者選擇在較高的環(huán)境溫度或濕度下進(jìn)行使用中穩(wěn)定性考察。

 

試驗(yàn)取樣時間點(diǎn)的設(shè)定可參照藥物的常規(guī)穩(wěn)定性考察結(jié)果擬定，若藥物在高溫或高濕條件下穩(wěn)定性較差應(yīng)盡量多設(shè)置取樣時間點(diǎn)，否則可減少取樣時間點(diǎn)，原則上要求取樣時間點(diǎn)具有代表性，能及時檢測到考察指標(biāo)顯著變化的時間點(diǎn)。

 

考察項(xiàng)目一般與常規(guī)穩(wěn)定性試驗(yàn)相同，必要時還應(yīng)根據(jù)不同劑型的質(zhì)量要求設(shè)置特殊的考察指標(biāo)，如對于多劑量的無菌滴眼液或配制后使用的注射液，應(yīng)注意考察無菌、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素、不溶性微粒、顏色變化等; 含抗氧劑的多劑量包裝藥物還需要檢測使用期間抗氧劑的含量，用于預(yù)測使用期間抗氧化能力的變化趨勢，為擬定藥物開啟后使用期限提供依據(jù)。同時，還應(yīng)關(guān)注使用中引入的特殊雜質(zhì)，如對于使用前需要溶媒稀釋的藥物，還應(yīng)考察溶媒引起的特定降解雜質(zhì)和注射器、鼻胃管等使用容器遷移至藥物中的雜質(zhì)。

 

試驗(yàn)研究涉及的分析方法均應(yīng)進(jìn)行全面的方法學(xué)驗(yàn)證，關(guān)注分析方法能否滿足使用中穩(wěn)定性試驗(yàn)的檢測要求，如檢測微量的遷移雜質(zhì)( 如元素雜質(zhì)、增塑劑等) 時，對檢測方法靈敏度和準(zhǔn)確度要求高。

 

5、 基于降解動力學(xué)模型進(jìn)行使用中穩(wěn)定性評估

 

前面所述使用中穩(wěn)定性試驗(yàn)是國內(nèi)外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)推薦的方法，實(shí)施起來常面臨2 個方面的問題。第1、推薦選用貨架期末的樣品進(jìn)行試驗(yàn)，這往往需要較長的等待時間。第2、實(shí)際使用中穩(wěn)定性受到使用時具體環(huán)境溫度和相對濕度，及制劑在使用環(huán)境中暴露時間的影響。例如，我國夏季普遍炎熱潮濕、冬季寒冷干燥，制劑暴露在不同使用環(huán)境后表現(xiàn)出來的使用穩(wěn)定性也不盡相同，因此很難獲取全面的使用中穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。上述問題可以通過藥物降解動力學(xué)模型方法來改善。

 

藥物降解動力學(xué)模型是指將藥物降解速率與驅(qū)動降解的環(huán)境因素，如溫度、濕度等因素，進(jìn)行定量關(guān)聯(lián)的模型。其中加速穩(wěn)定性評估程序( Accelerated Stability Assessment Program，ASAP) 模型應(yīng)用的最為廣泛:

 

其中: k 為限度值與等轉(zhuǎn)化時間的比值; A 為指前因子，也稱為阿倫尼烏斯常數(shù); Ea 為實(shí)驗(yàn)活化能; T 為絕對溫度; R 為摩爾氣體常數(shù); B( RH) 為水敏感因素，代表反應(yīng)速率受到濕度的影響。

 

該公式與經(jīng)典阿倫尼烏斯公式相比有2 處改進(jìn):加入了B( RH) 的水敏感因素項(xiàng); k 以限度值與等轉(zhuǎn)化時間的比值( 即限度值與達(dá)到限度值需要時間的比值) 而非反應(yīng)速率( 單位時間內(nèi)雜質(zhì)或含量的變化) 的方式表示。這2 處改進(jìn)增大了ASAP 模型的適用范圍，提高了預(yù)測的準(zhǔn)確度，具有重要意義。其中，加入B( RH) 的水敏感因素項(xiàng)能夠反映相對濕度對等轉(zhuǎn)化時間的影響; 對k 的替換，能夠有效解決經(jīng)典阿倫尼烏斯動力學(xué)不能解決的非線性藥物降解動力學(xué)類型( 占制劑反應(yīng)類型的50% 以上) 。ASAP 模型在多個實(shí)施案例中被證實(shí)有足夠的精度對產(chǎn)品的貨架周期、使用期限進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測［16］。

 

ASAP 降解動力學(xué)模型的建立需要4 個步驟: 首先將樣品在高溫、高濕條件下進(jìn)行2 ～ 4 周加速試驗(yàn);其次采用液相色譜法或者其他定量方法對樣品進(jìn)行定量分析; 然后計(jì)算不同加速條件下等轉(zhuǎn)化時間，求解動力學(xué)模型參數(shù); 最后在求得動力學(xué)參數(shù)后，可以通過指定任意使用環(huán)境溫度、相對濕度、使用次數(shù)等關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行全面系統(tǒng)的使用中穩(wěn)定性評估預(yù)測。該方法可有效縮短試驗(yàn)時間，同時能平行考察多個溫度、濕度組合環(huán)境下的使用中穩(wěn)定性，但是也存在一些問題，如公式中參數(shù)lnA、Ea 決定了降解反應(yīng)對溫度的敏感程度，參數(shù)B( RH) 決定了降解反應(yīng)對濕度的敏感程度，公式并未將光照對降解反應(yīng)的影響考慮進(jìn)去，而實(shí)際使用中藥物受環(huán)境因素的影響是綜合的、復(fù)雜的?；谒幬锝到鈩恿W(xué)模型進(jìn)行使用中穩(wěn)定性評估的優(yōu)勢，該方法可作為使用中穩(wěn)定性試驗(yàn)的一個補(bǔ)充，為后續(xù)制定使用中穩(wěn)定性試驗(yàn)方案提供數(shù)據(jù)支持，尤其對縮短新藥開發(fā)和上市時間具有重要意義[本文由藥研公眾號整理排版]。

 

6 、討論

 

藥物使用中穩(wěn)定性關(guān)乎藥物使用過程中的安全性和有效性，因此需要進(jìn)行系統(tǒng)的研究，為擬定使用中貯藏條件和使用期限提供依據(jù)。通常參照國內(nèi)及WHO、EMA、ICH 等相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行使用中穩(wěn)定性試驗(yàn)。對于申報(bào)時長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)較少的藥物，尤其是新藥，通過建立降解動力學(xué)模型的方法能夠?qū)Νh(huán)境溫度、相對濕度等因素的影響進(jìn)行量化，實(shí)現(xiàn)在更短的時間內(nèi)，利用更少試驗(yàn)資源，對使用中穩(wěn)定性風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估。這2 種方法各有優(yōu)劣，選用時應(yīng)結(jié)合劑型特點(diǎn)、加速降解反應(yīng)的環(huán)境因素、包裝形式和使用次數(shù)等綜合考慮，必要時可互相結(jié)合使用，在提高研究效率的同時又滿足申報(bào)資料的要求。