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 “授人以魚，不如授之以漁”，可謂流傳千古，奉為圭臬。但你是否想過，可能只是自己的一廂情愿？可能只是自己好為人師而已？這個(gè)問題當(dāng)然不只是存在于藥學(xué)人之中，這是一個(gè)社會(huì)性問題。

以筆者從業(yè)領(lǐng)域來說，具備了相應(yīng)專業(yè)能力的前輩通常愿意“授之以漁”，但往往碰到的都是要“魚”之人。細(xì)觀慎思之后發(fā)現(xiàn)，要魚之人對(duì)于“漁”，并不是不愿意追求，只是想追求更高效、更簡(jiǎn)單的方式。比如，炸魚：丟。砰！撿。藥魚：灑。漂！撈。

看出上面“漁技”的特點(diǎn)了嗎？對(duì)，就是漁死魚！我們可以反思一下，自己是否也是這樣的漁夫？你說我不愿意學(xué)習(xí)嗎？那我一般是不愿意承認(rèn)的！因?yàn)檎~、要魚這種簡(jiǎn)單高效的方式我的確學(xué)會(huì)了！而且能解決大部分的魚，甚至漁獲已經(jīng)富足奔小康了。您倒是復(fù)雜，又是下鉤，又是埋網(wǎng)，可惜常常寒江獨(dú)釣！

注意！本文從該行開始，追求走上一篇略顯專業(yè)文章的道路，上面那是扯扯！由于筆者涉足藥學(xué)研究的“分析”部門，下面拋“魚”引“漁”，妄論幾段，以供批判！

 

關(guān)于強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)

 

因?yàn)橛袉潞秃脼槿藥煹拿?，所以上魚之前還是想叨叨兩句。這個(gè)話題我相信很多人查閱過，請(qǐng)教過，討論過，只要一提，肯定能夠各抒己見、指指點(diǎn)點(diǎn)。你沒看錯(cuò)，就是指指點(diǎn)點(diǎn)。最后指點(diǎn)結(jié)論：具體問題具體分析！不得不說，干的漂亮，真是標(biāo)準(zhǔn)答案，比CDE還CDE！

多數(shù)人可能會(huì)認(rèn)可的是，如果化合物很容易降解，這個(gè)實(shí)驗(yàn)難點(diǎn)就在于降解產(chǎn)物的分析，包括鑒定、分析方法的建立等，恨不能只要降解出來一點(diǎn)就要鑒定，就要建立針對(duì)性的分析方法吧？反之，如果不容易降解，這個(gè)實(shí)驗(yàn)的糾結(jié)之處就在于實(shí)驗(yàn)條件的終點(diǎn)如何確定，總不能為了滿足所謂的破壞量，無限制的去破壞吧？

重要提示：強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)是探索性實(shí)驗(yàn)，不是驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)。

本文主要說仿制藥：首先查閱文獻(xiàn)，一定要站在巨人的肩膀上。但前提是，你得能爬上去，站穩(wěn)了。

降解量一般控制在5-10%，如果降解產(chǎn)物比較純凈（出現(xiàn)1~2個(gè)或幾個(gè)特征雜質(zhì)峰，未伴隨“雜草叢生”），降解量可以更大。

廢話不再叨，上魚（更多針對(duì)原料藥，制劑可借鑒）！不過這是條大魚，小店確實(shí)沒能力上一整條，先上幾塊，吃著可以的話，找其他地方再踅摸去吧。

 

第一塊：高溫。

 

溫度敏感型：室溫破壞不同時(shí)間，見好就收！

溫度不敏感型：條件好選，但破壞到啥時(shí)候是個(gè)頭？

實(shí)驗(yàn)室允許高溫設(shè)備連續(xù)運(yùn)行，100℃放置5天，不同時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)；否則，可選擇120℃放置9個(gè)小時(shí)，當(dāng)天結(jié)束。期間可設(shè)置不同時(shí)間點(diǎn)取樣檢測(cè)，見好就收，不見好也收！

 

第二塊：高濕。

 

濕度敏感型：現(xiàn)成的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)箱（40°C ± 2°C/75% RH ±5% RH）安排上，見好就收！

濕度不敏感型：可選擇120℃回流9個(gè)小時(shí)，見好就收，不見好也收！

 

第三塊：光照。

 

光敏感型：按ICH條件放置，見好就收！

光不敏感型：按ICH條件放置30天，設(shè)置不同時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)，見好就收，不見好也收！

 

第四塊：氧化。

 

敏感型：室溫，雙氧水濃度探索一下，見好就收！

不敏感型：30%雙氧水室溫放置10天，設(shè)置不同時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)，見好就收，不見好也收！

 

第五塊：酸、堿。

 

敏感型：室溫，酸、堿濃度探索一下，見好就收！

不敏感型：1M的濃度，60℃放置10天，設(shè)置不同時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)，見好就收，不見好也收！

另外可以參考的思路是，咨詢一下合成實(shí)驗(yàn)室的同事，原料藥結(jié)構(gòu)形成的那一步反應(yīng)條件以及后續(xù)精制步驟的實(shí)驗(yàn)條件，如果涉及到溫度、酸、堿、氧化等，重新設(shè)計(jì)并加劇那些條件直接進(jìn)行一輪破壞實(shí)驗(yàn)，這個(gè)結(jié)果也是有很好的參考意義的。

 

最后一大塊：分離鑒定！

 

有些化合物在有些破壞條件下，降解的相對(duì)單一，路徑很明確，比如酯基的水解等。如果碰到這種情況，那分離鑒定當(dāng)然就不是問題了：直接把主成分一降到底，順手拿個(gè)雜質(zhì)對(duì)照品。

說到把主成分一降到底，此處插一個(gè)小問題。我們經(jīng)?？吹揭粋€(gè)論點(diǎn)：降解量不能過大，否則容易出現(xiàn)二次降解，這是沒有必要的。不過這是真的嗎？其實(shí)這是值得商榷的，至少不是一句放之四海而皆準(zhǔn)的話。比如說，誰能保證主成分降解的某個(gè)雜質(zhì)一定老老實(shí)實(shí)待在那兒一動(dòng)不動(dòng)等著你去檢測(cè)呢？它不會(huì)變個(gè)身？

舉個(gè)可能有點(diǎn)代表性的例子：奧硝唑注射液的制作工藝過程中，發(fā)現(xiàn)在高溫滅菌后會(huì)產(chǎn)生一個(gè)降解雜質(zhì)A，但雜質(zhì)A可沒那么老實(shí)，慢慢就成了雜質(zhì)B，這算不算二次降解？

 

 

圖1  奧硝唑降解路徑

 

上面所碰到的情況，那都屬于前世修來的福氣，如果破壞完發(fā)現(xiàn)了那“雜草叢生”的一堆色譜峰，如何面對(duì)？比如下圖2所示的降解圖譜，雖然降解雜質(zhì)峰分離的還不錯(cuò)。

 

 

圖2  某原料藥被某條件強(qiáng)制降解后的HPLC-UV圖譜

 

上圖2中某原料藥總破壞量在5%~6%，除了已知的兩個(gè)雜質(zhì)（雜質(zhì)A與雜質(zhì)B）外，還有不少無名氏出現(xiàn)，那需要對(duì)它們一一指名道姓嗎？還是說挑一些優(yōu)秀的認(rèn)識(shí)一下？挑誰呢？古語有云，天塌下來個(gè)高的頂著。所以，可以考慮挑個(gè)高的！

 

具體怎么挑？可以參考下面的表格及附屬的兩個(gè)例子：

 

來源于輝瑞全球研發(fā)實(shí)驗(yàn)室出品文獻(xiàn)：Therole of degradant profiling in active pharmaceutical ingredients and drugproducts（Doi:10.1016/j.addr.2006.10.006，請(qǐng)?jiān)彌]有按科技論文形式做引用）。

 

 

例1：假設(shè)某原料藥破壞實(shí)驗(yàn)中降解總量為25%，其中有一個(gè)主要的降解雜質(zhì)占16%，另一個(gè)稍大些的占3%，其他雜七雜八加起來不超過2%。

占比16%的雜質(zhì)，代表了降解量的60%以上，是主要降解產(chǎn)物，需要給予分離鑒定

占比3%的雜質(zhì)，雖然超過了降解總量的10%，但不超過最大降解雜質(zhì)的25%，因此判定為非重要雜質(zhì)，無需分離鑒定。

那些不超過2%的雜質(zhì)，不超過降解總量10%，同樣不超過最大降解產(chǎn)物的25%，因此均可判定為非重要雜質(zhì)，無需分離鑒定。

 

例2：某化合物的光照強(qiáng)制降解試驗(yàn)顯示產(chǎn)生了10%的降解量，出現(xiàn)了所謂的“雜草叢生”，其中最高一根占比0.8%。

由于該降解試驗(yàn)中無任何單個(gè)雜質(zhì)超過降解總量的10%，因此均無需進(jìn)一步分離鑒定。

 

上面例子中所描述的方式可以讓我們?cè)趯?shí)際操作中不知所措時(shí)，有一些借鑒，當(dāng)然，還是那句廢話：具體問題具體分析！

魚已上完，以上幾塊各位看官暫且品著。離席之前，再送一條小魚可帶回養(yǎng)之賞玩：說起強(qiáng)制降解試驗(yàn)，免不了涉及到分析方法，以及分析方法驗(yàn)證中的一些做法。

前文的重要提示說過，強(qiáng)制降解試驗(yàn)是探索性試驗(yàn)，不是驗(yàn)證性試驗(yàn)，但偏偏在方法學(xué)驗(yàn)證的專屬性試驗(yàn)時(shí)，“要求了”采用強(qiáng)制降解試驗(yàn)證明方法的專屬性以及具有穩(wěn)定性指示作用。

這里的“要求了”是真的強(qiáng)制要求了嗎？怎么說的呢？請(qǐng)看中國(guó)藥典通則9101關(guān)于專屬性的描述原文：

在雜質(zhì)對(duì)照品可獲得的情況下，對(duì)于雜質(zhì)檢查，也可向試樣中加入一定量的雜質(zhì)，考察雜質(zhì)之間能否得到分離。

在雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能獲得的情況下，可將含有雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的試樣進(jìn)行測(cè)定，與另一個(gè)經(jīng)驗(yàn)證的方法或藥典方法比較結(jié)果。也可用強(qiáng)光照射、高溫、髙濕、酸（堿）水解或氧化的方法進(jìn)行強(qiáng)制破壞，以研究可能的降解產(chǎn)物和降解途徑對(duì)含量測(cè)定和雜質(zhì)測(cè)定的影響。

 

藥典應(yīng)該不會(huì)說廢話，也不會(huì)說沒有邏輯的話，這點(diǎn)我們要去相信她！那對(duì)于方法驗(yàn)證專屬性中強(qiáng)制降解試驗(yàn)應(yīng)該如何對(duì)待？藥典其實(shí)說的很明確，我們總結(jié)一下：

1、如果通過前期的文獻(xiàn)調(diào)研，以及探索性試驗(yàn)研究，已經(jīng)獲取了各個(gè)條件下典型的降解產(chǎn)物對(duì)照品，在此基礎(chǔ)上建立的有關(guān)物質(zhì)方法，當(dāng)進(jìn)入方法學(xué)驗(yàn)證時(shí)，無需再次進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)。

2、如果獲取不到某些條件下的降解產(chǎn)物，可以在方法學(xué)驗(yàn)證時(shí)提供該條件下的降解試驗(yàn)及圖譜，以證專屬性。

3、只有當(dāng)任何一個(gè)條件下的降解產(chǎn)物都沒有分析出來，也沒有獲取對(duì)照品的情況下，才需要在方法驗(yàn)證時(shí)一股腦的提供全部的強(qiáng)制降解試驗(yàn)及圖譜，以證專屬性。

 

那么當(dāng)我們真的需要在方法學(xué)驗(yàn)證時(shí)進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)時(shí)，該如何把握呢？拋一磚想引玉，希望沒有砸到人。

首先，保證主峰純凈。

其次，擬關(guān)注的降解峰之間以及與其他工藝雜質(zhì)峰之間分離度需滿足方法可用（不一定是1.5，有可能需要2.5，也可能只需要1.0，最終需要用試驗(yàn)設(shè)計(jì)來驗(yàn)證）。

此外，如果“雜草叢生”且“不分伯仲”，嘗試通過試驗(yàn)設(shè)計(jì)找出降解時(shí)首先出現(xiàn)的降解峰，保證其純凈，此時(shí)不必強(qiáng)求5%以上的降解量。

 

好吧，就拋這么多磚，以下為本文使用說明，重要提示！

有人說，你上面叨叨一大堆，又不是官方文件，照著干廢了怎么辦？嗯，確實(shí)有這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)，最后真有可能營(yíng)養(yǎng)沒增加，吃的鬧肚子。但是官方一般都是給“漁”，哪有給你“魚”的呢？既然這樣，那不如暫且把上面這些魚拿回去加以烹調(diào)，再行食用，而且吃自己愛吃的，其他的該吐就吐掉。切忌生吞！