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內(nèi)容提要： 冠脈支架植入是臨床治療冠心病患者的重要手段之一。本文闡述不同類(lèi)型冠脈介入支架的表介質(zhì)特點(diǎn)及植入后冠脈再狹窄機(jī)制，旨在為新型冠脈支架的研發(fā)提供理論支持。

 

隨著人類(lèi)生活起居習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)的變化，以及老齡化社會(huì)的逐步形成，目前心血管疾病的發(fā)病率和死亡率穩(wěn)居各種疾病的首位。據(jù)2015 年中國(guó)心臟病報(bào)告，由于冠心病冠脈狹窄引起的心衰占70%~90%，已經(jīng)成為危及人類(lèi)生命健康安全的主要疾病之一[1]。

 

冠狀動(dòng)脈支架（coronary stent），是通過(guò)傳統(tǒng)的球囊擴(kuò)張導(dǎo)管，把支架植入血管狹窄區(qū)，是心臟介入手術(shù)中常用的醫(yī)療器械，具有疏通動(dòng)脈血管的作用。冠脈介入支架治療方法因其創(chuàng)傷小、效果好，成為目前治療心血管狹窄的主要手段之一。1984 年，中國(guó)開(kāi)展了第一例心臟金屬裸支架介入手術(shù)，開(kāi)拓了冠心病特別是心肌梗死治療的全新局面。隨著科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，支架技術(shù)也日新月異，但同時(shí)也存在諸多問(wèn)題。本文聚焦于各型冠脈介入支架的特點(diǎn)及預(yù)防再狹窄的技術(shù)研究進(jìn)展。

 

1.各型冠脈支架特點(diǎn)

 

1.1 裸支架（Bare Stent）：Dr.Dotter[2] 在1964 年首先提出可利用支架來(lái)預(yù)防冠脈狹窄的設(shè)想，并于1969 年成功研發(fā)出首例裸金屬?gòu)椈芍Ъ堋?982 年，Maass 等研發(fā)出一種雙螺旋、可自行擴(kuò)張的支架，為人們開(kāi)啟了思路。自此，掀起了冠脈支架的研究浪潮，此后相繼出現(xiàn)了纏繞型支架、管狀支架、模塊狀支架及網(wǎng)狀支架（圖1）。20 世紀(jì)80 年代，美國(guó)Sigward 等[3] 用Medivent Wallstent 實(shí)施了第一例冠脈支架手術(shù)，但隨著臨床長(zhǎng)期觀(guān)察，發(fā)現(xiàn)金屬裸支架比較容易引發(fā)血栓，再狹窄率較高。根據(jù)材料，支架又分為不銹鋼、鎳鈦合金或鈷鉻合金支架。其帶正電荷的金屬離子直接接觸血液成分，很容易激活凝血系統(tǒng)和血小板，導(dǎo)致急性血栓形成，支架植入后再狹窄率高達(dá)30%~40%[4,5]。裸支架目前已被淘汰，或者僅用來(lái)制作各種涂層支架和藥物支架的載體。

 

 

1.2 生物涂層支架和藥物涂層支架

 

為避免帶正電荷的金屬離子直接與血液成分接觸， 人們想到在金屬支架表面鍍上一層膜，試圖在支架與血管之間筑起一道屏障。比較常見(jiàn)的是生物涂層支架（Bioactivator Eluting Stent，BES）和藥物涂層支架（Drug Eluting Stent，DES）。

 

生物涂層支架分為：①多聚物涂層支架：可避免帶正電荷的金屬離子直接接觸血液成分，具有較好的彈性，對(duì)血管損傷較金屬更小。降低凝血系統(tǒng)和血小板激活，減少急性血栓形成。但單純使用聚酯被覆支架試驗(yàn)結(jié)果并不十分理想，目前這種支架更多的是作為抗血栓、抗增殖藥物的載體[6]。②纖維蛋白被覆金屬支架：纖維蛋白在體外試驗(yàn)中有促進(jìn)周?chē)芤浦驳膬?nèi)皮化進(jìn)程和手術(shù)中止血的作用。使局部血管結(jié)構(gòu)保持完整，減少再狹窄的發(fā)生率。纖維蛋白具有極強(qiáng)的水溶性，又具有生物降解性，可作為局部給藥載體。③磷?；憠A涂層支架：磷?；憠A為生物膜外層的成分，是由親水性和疏水性基團(tuán)構(gòu)成的異分子聚合物并有水凝膠的性質(zhì)?？蓽p少蛋白粘附、血栓形成和不良組織反應(yīng)，從而在細(xì)胞生物相容性方面發(fā)揮重大作用。生物涂層支架是目前臨床常用的支架，適用于大多數(shù)者。

 

藥物涂層支架：雖然生物涂層支架能夠起到一定的預(yù)防再狹窄的作用，但支架作為異物可刺激局部組織出現(xiàn)一些炎癥和免疫反應(yīng)，這是單純隔離無(wú)法解決的實(shí)際問(wèn)題。于是科研工作者經(jīng)過(guò)不懈努力，終于將藥物和支架結(jié)合在一起，創(chuàng)造了第二代冠脈支架（DES），即在金屬支架表面“鍍上”一層藥膜。這種支架植入體內(nèi)后，藥物便會(huì)緩慢釋放出來(lái)，抑制疤痕組織在支架周?chē)L(zhǎng)，保持冠狀動(dòng)脈通暢。2002 年強(qiáng)生Cypher藥物支架上市，從此介入支架進(jìn)入新時(shí)代。目前臨床常用的藥物涂層支架包括雷帕霉素涂層（Rapamycine elutingg stent，RES）和紫杉醇涂層支架（PTX eluting stent，PES）。

 

雷帕霉素為天然的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，具有很強(qiáng)的免疫抑制作用和抗炎作用。血管內(nèi)膜受損后，雷帕霉素可與血管平滑肌細(xì)胞上表達(dá)上調(diào)的FK506 結(jié)合蛋白（FKBP12）結(jié)合，結(jié)合后所形成的復(fù)合物具有強(qiáng)烈抑制平滑肌細(xì)胞增殖和遷移的作用；此外，雷帕霉素FKBP12 復(fù)合物可增強(qiáng)P27 活性，使細(xì)胞周期停滯于G1-S 階段[7]。用于DES 的雷帕霉素的類(lèi)似物及衍生藥物還包括[8]：①西羅莫司（Sirolimus）洗脫支架（SES）：Cypher、Cypher Select、Firebird、Firebird2、Partner ；②依維莫司（everolimus）洗脫支架（EES）：XIENCE V，PROMUS Element ；③左他莫司（Zotarolimus）洗脫支架（ZES）：Endeavor，Endeavor Resolute 等。

 

紫杉醇是一種衍生的二萜類(lèi)化合物，能特異性地與細(xì)胞中β －微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)α、β －微管蛋白聚合，拮抗β －微管蛋白解聚，穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)，而微管的解聚是細(xì)胞有絲分裂所必需的，因此，紫杉醇可有效地阻止細(xì)胞的分裂、增殖。同時(shí)，紫杉醇還能抑制血小板源性生長(zhǎng)因子對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的刺激，抑制由此產(chǎn)生的平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移；而且，紫杉醇抑制新生內(nèi)膜的效能呈明顯的劑量依賴(lài)性[9,10]。現(xiàn)有PES 包括：TAXUS Express，TAXUS Liberte，TAXUS Element 和垠藝支架等。

 

 

肝素涂層支架：肝素涂層支架能夠使肝素緩慢釋放并保持其生物活性，在支架周?chē)行?、持久、穩(wěn)定地發(fā)揮抗凝血作用。其他類(lèi)似抗凝血藥物涂層支架，如水蛭素、血小板GP Ⅱ b/ Ⅲ a 的受體拮抗劑（AZI）、以腺病毒為載體攜帶尿激酶前體（Pro UK）基因均處于研發(fā)階段。這類(lèi)支架提高了局部給藥濃度，解決了抗凝治療的高費(fèi)用和并發(fā)癥問(wèn)題。

 

1.3 完全可降解支架

 

鑒于鍍膜支架上的藥物終會(huì)耗盡，支架長(zhǎng)期存留易形成血栓、妨礙血管彈性及血管改建。研究表明，血管閉塞和再狹窄主要發(fā)生在最初的6個(gè)月中，因而21 世紀(jì)初，有人研究用生物可降解物質(zhì)制作血管內(nèi)支架，以便在一定時(shí)間內(nèi)支撐管腔，保持血管通暢，當(dāng)急性期過(guò)去后它可以逐漸降解乃至消失，從而避免了局部炎癥反應(yīng)的不良后果，有效防治血管擴(kuò)張后的急性閉塞和再狹窄[11,12]。2011 年Abbott 可降解支架BVS 拿到CE證書(shū)標(biāo)志著心臟介入治療進(jìn)入新階段。

 

可降解支架主要包括金屬可降解支架（鎂合金支架和鐵基支架）和全降解聚合物支架（聚乳酸類(lèi)降解支架）。它們通過(guò)兩種水解方式降解[11]，其一是大塊降解，侵蝕遍布整個(gè)聚合物，這是親水性或非晶體結(jié)構(gòu)聚合物的主要降解方式；其二是表面降解，侵蝕僅發(fā)生于聚合物表面，聚合物的機(jī)械強(qiáng)度逐漸下降，不易斷裂破碎，這是疏水性或晶體結(jié)構(gòu)聚合物的主要降解方式。

 

金屬可吸收支架特點(diǎn)：機(jī)械性能好，顯影性好，降解速度不易控制，金屬離子在體內(nèi)副作用有待于研究。

 

 

全降解聚合物支架：聚合物支架完全由生物可降解的物質(zhì)化學(xué)聚合而成，這一類(lèi)物質(zhì)很多，主要是聚酯類(lèi)，包括聚乳酸（PLA）、聚乳酸多聚物（PLLA）、聚羥基乙酸（PGLA）、聚羥基乙酸/ 聚乳酸共聚物（PELA）、聚已酸丙酯（PCL）、聚羥基丁酸戊酯（PHBV）、聚正酯（POE）和聚氧化乙烯/ 聚丁烯共聚物（PEO/PBTP）等。

 

聚合物支架往往載有藥物，加載的藥物可以通過(guò)擴(kuò)散機(jī)制或隨著聚合物的降解而釋放，其釋放主要有三種方式[11,13] ：①藥物混合于聚合物中，以彌散方式釋放，待其排空后聚合物才開(kāi)始降解；② 334 藥物非共價(jià)結(jié)合于聚合物中，聚合物表面發(fā)生水解，交鏈撕裂，釋放藥物；③藥物與聚合物間為共價(jià)結(jié)合，只有當(dāng)可降解支架的出現(xiàn)使得藥物的局部共價(jià)鍵斷裂，藥物才開(kāi)始釋放，持續(xù)時(shí)間較前兩種長(zhǎng)。

 

生物可降解物質(zhì)僅引起輕微的異物反應(yīng)，在損傷修復(fù)過(guò)程中炎癥反應(yīng)輕微，無(wú)熱原、無(wú)溶血、無(wú)全身毒性和細(xì)胞毒性，有良好的生物相容性和可吸收性。整個(gè)過(guò)程較少引起新生內(nèi)膜增生及血栓形成，能在一定的時(shí)間內(nèi)保持血管的通暢性，在完成機(jī)械性支撐作用后降解成無(wú)毒的產(chǎn)物，通過(guò)呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)完全排出體外。支架吸收后，血管壁能維持正常的功能。但生物可降解性支架在機(jī)械強(qiáng)度、體積及所載藥物的釋放速度等方面還不能完全適應(yīng)臨床需要，有待進(jìn)一步研究解決。

 

2.支架內(nèi)再狹窄

 

目前臨床上支架植入后主要問(wèn)題是支架內(nèi)再狹窄（In-stent Restenosis）[14]，支架內(nèi)狹窄的治療難度較大，一般只能進(jìn)行心外手術(shù)，大大增加了治療費(fèi)用和危險(xiǎn)性。裸支架再狹窄率高達(dá)20%~30% ；藥物洗脫支架再狹窄到10% 以下，晚期血栓的發(fā)生率僅有1%~2%，但由于裸支架依然作為異物長(zhǎng)期存在，還是會(huì)引發(fā)晚期血栓和極晚期不良事件，致死率45% ；全降解支架完成支撐血管恢復(fù)血流的使命后，在再狹窄發(fā)生之前完全降解。

 

支架植入后再狹窄機(jī)制與冠心病狹窄機(jī)制不同[15~17]，主要包括兩方面：①球囊和支架膨脹機(jī)械刺激作用造成的內(nèi)皮受損后血管平滑肌細(xì)胞的反應(yīng)性增殖和內(nèi)膜增生，引起異物樣體液和細(xì)胞炎性反應(yīng)，一旦內(nèi)膜增生超過(guò)支架擴(kuò)張給予血管腔的補(bǔ)償，再狹窄不可避免。②金屬表面正離子及不同親疏水特性的表介質(zhì)材料與血液成分接觸，會(huì)吸附血液中的蛋白質(zhì)（如γ- 球蛋白或纖維蛋白原），當(dāng)所吸附的蛋白質(zhì)達(dá)到一定厚度時(shí)，可引起血液細(xì)胞成分粘附，如血小板和紅細(xì)胞。當(dāng)血小板直接被吸附后，形狀會(huì)變成扁平，繼而被激活、凝集。當(dāng)紅細(xì)胞被吸附后，破裂并釋放出紅細(xì)胞素和二磷酸腺苷等促凝血因子，從而引起血小板粘附、變形、凝集，進(jìn)而導(dǎo)致凝血的發(fā)生。除了上述機(jī)制外，材料表面吸附的蛋白質(zhì)會(huì)引起血液中內(nèi)源性和外源性凝固系統(tǒng)的激活，從而發(fā)生一系列的生化反應(yīng)而導(dǎo)致血栓形成。

 

針對(duì)再狹窄發(fā)生的可能機(jī)制，許多學(xué)者對(duì)新型支架進(jìn)行了多方面的研究，主要集中于支架的力學(xué)相容性和組織相容性?xún)蓚€(gè)方面[18,19]。前者主要研究采用新材料和改善支架的幾何設(shè)計(jì)；后者重點(diǎn)在于改善支架的表面血栓源性，從而減少血栓發(fā)生。將表面涂覆技術(shù)應(yīng)用于支架表面。但在臨床，冠脈支架植入后再狹窄，除了要考慮支架自身因素外，還要考慮其他與血栓生成相關(guān)的因素[20,21]。

 

 

3.展望

 

理想的支架應(yīng)具備靈活、示蹤性好、不透X光、抗血栓、生物相容性好、擴(kuò)張性能可靠、支撐力好、覆蓋好、表面積小、符合流體力學(xué)等特征。每種支架都有各自的特性，熟悉各種支架的特性是保證介入治療成功的前提。至今市場(chǎng)上還不存在具備上述全部特征的支架，人們還在不斷積極探索優(yōu)化的新方法。

 

臨床應(yīng)用的各類(lèi)冠脈支架較多，每種支架都有自己的特點(diǎn)。裸支架目前已被淘汰，或者僅用來(lái)制作各種涂層支架和藥物支架的載體。藥物支架費(fèi)用太高，植入藥物支架后冠脈內(nèi)膜延期愈合（其愈合期長(zhǎng)達(dá)達(dá)1 年），每天必須服用抗血小板制劑。目前比較經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的還屬于藥物涂層支架，適合大多數(shù)患者。

 

支架表介質(zhì)電荷（靜電電位）、與水的親合力、表面能、表面的形態(tài)結(jié)構(gòu)以及表面化學(xué)性質(zhì)是支架植入手術(shù)預(yù)后的決定因素。目前支架表面介質(zhì)的修飾方法包括生物方法、化學(xué)方法以及物理低溫等離子體以低氣壓放電產(chǎn)生的電離氣體，其中蘊(yùn)含著豐富的活性粒子，可對(duì)材料表面進(jìn)行鍍膜、聚合、修飾和改性，對(duì)材料進(jìn)行表面修飾是減少血栓形成，提高血管內(nèi)支架血液相容性最有效的方法。新近出現(xiàn)了組織工程方法，其原理是從機(jī)體獲得少量的自體組織，將種子細(xì)胞從中分離出來(lái)并在體外進(jìn)行擴(kuò)增，然后將擴(kuò)增的細(xì)胞粘附到支架上，形成細(xì)胞——材料復(fù)合物[47,48]。將該復(fù)合物植入機(jī)體的組織或器官病損部位，隨著生物材料在體內(nèi)的降解和吸收，植入的細(xì)胞在體內(nèi)不斷增長(zhǎng)和分泌外基質(zhì)而最終形成相應(yīng)的組織，達(dá)到修復(fù)創(chuàng)傷和重建功能的目的，這是一種較有應(yīng)用前景的方法。

 

參考文獻(xiàn)

 

略