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無(wú)菌生產(chǎn)工藝是無(wú)菌原料藥制備過(guò)程中難度最大的工藝驗(yàn)證之一，由于許多原料藥無(wú)法最終滅菌，原料藥在進(jìn)行過(guò)濾、干燥、粉碎、分裝等操作過(guò)程中就必須盡可能地避免被微生物污染。影響產(chǎn)品是否無(wú)菌的因素相當(dāng)多，如生產(chǎn)的設(shè)計(jì)及其設(shè)備布局、生產(chǎn)環(huán)境狀況、所有與生產(chǎn)相關(guān)的設(shè)備及物料的污染狀況、人員操作和衛(wèi)生狀況等，每一個(gè)環(huán)節(jié)對(duì)最終產(chǎn)品的質(zhì)量都舉足輕重。為了確保無(wú)菌生產(chǎn)工藝系統(tǒng)無(wú)菌的可靠性和適應(yīng)性，將需要通過(guò)一系列的驗(yàn)證來(lái)確保產(chǎn)品的無(wú)菌性。

 

無(wú)菌工藝驗(yàn)證需要解決很多問(wèn)題，如模擬介質(zhì)的選擇、無(wú)菌工藝驗(yàn)證的相關(guān)要求、設(shè)備的滅菌、如何達(dá)到全培養(yǎng)的目的、達(dá)到無(wú)菌的組織保證以及最終結(jié)果分析等，任何一項(xiàng)問(wèn)題沒(méi)有處理好，都會(huì)對(duì)最終結(jié)果造成影響。

 

1、模擬介質(zhì)的選擇

 

無(wú)菌原料藥對(duì)模擬介質(zhì)的選擇很關(guān)鍵，選擇的模擬介質(zhì)應(yīng)有如下特征：

 

(1)沒(méi)有抑菌作用。若模擬介質(zhì)有抑菌作用，將會(huì)對(duì)生產(chǎn)系統(tǒng)中的細(xì)菌生長(zhǎng)產(chǎn)生抑制作用，以至于不能培養(yǎng)出細(xì)菌，產(chǎn)生假的結(jié)果。模擬介質(zhì)最好具有促進(jìn)細(xì)菌生長(zhǎng)的作用。如果選擇對(duì)細(xì)菌生長(zhǎng)有促進(jìn)作用的固體培養(yǎng)介質(zhì)做驗(yàn)證，對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的保護(hù)則特別重要。因?yàn)椋绻行┎僮魇鞘菇橘|(zhì)暴露的，介質(zhì)的塵粒會(huì)飄散到某些較難清洗的地方，如空調(diào)系統(tǒng)的送風(fēng)口和回風(fēng)口附近，給細(xì)菌在該處的滋生創(chuàng)造了條件，所以應(yīng)有措施保護(hù)不易清洗的死角不被介質(zhì)污染。

 

(2)模擬介質(zhì)還應(yīng)有較好的溶解度。因?yàn)槿羧芙庑阅懿缓?，懸浮在培養(yǎng)基中的模擬介質(zhì)使培養(yǎng)基發(fā)生混濁，影響結(jié)果的判斷。

 

(3)模擬介質(zhì)加入培養(yǎng)基后，不應(yīng)影響培養(yǎng)基的質(zhì)量，pH不發(fā)生大的變化，以適應(yīng)大多數(shù)細(xì)菌的生長(zhǎng)。

 

(4)對(duì)設(shè)備沒(méi)有腐蝕性，對(duì)人體無(wú)害，對(duì)環(huán)境不發(fā)生污染。

 

選擇模擬介質(zhì)，需要根據(jù)各公司的具體情況而定，目前多數(shù)廠家采用培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)來(lái)證明其無(wú)菌工藝的可靠性。所用的培養(yǎng)基應(yīng)有較好的溶解性，營(yíng)養(yǎng)程度要高，能夠滿足多種微生物的生長(zhǎng)。一般通過(guò)生長(zhǎng)促進(jìn)試驗(yàn)驗(yàn)證。如生產(chǎn)工藝是在厭氧條件下，選用的培養(yǎng)基應(yīng)能夠使厭氧微生物生長(zhǎng)。

 

2、無(wú)菌工藝驗(yàn)證的相關(guān)要求

 

2.1驗(yàn)證前的準(zhǔn)備

 

2.1.1生產(chǎn)設(shè)施的設(shè)計(jì)和確認(rèn)

 

生產(chǎn)設(shè)施的設(shè)計(jì)應(yīng)能使?jié)撛诘奈廴窘档偷阶钚?。例如，生產(chǎn)設(shè)施應(yīng)易于清潔和消毒、產(chǎn)品或物料敞開(kāi)之處的空氣要有一定的質(zhì)量要求、溫度和濕度的控制要適宜、穿著無(wú)菌衣的操作人員感到舒適、能防止污染和交叉污染等等。應(yīng)重視設(shè)計(jì)上的細(xì)節(jié)，減少污染源，以確保無(wú)菌生產(chǎn)得以實(shí)施。無(wú)菌工藝驗(yàn)證是執(zhí)行難度較大的驗(yàn)證之一，參與者應(yīng)充分意識(shí)到設(shè)施的設(shè)計(jì)和確認(rèn)，其是驗(yàn)證成功的主要因素。

 

2.1.2公用工程的確認(rèn)

 

影響產(chǎn)品質(zhì)量的公用工程(如蒸汽、壓縮空氣、加熱、制冷、水系統(tǒng)等)都應(yīng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)。公用工程是生產(chǎn)得以正常實(shí)施的保證之一，若其中任何一個(gè)系統(tǒng)出現(xiàn)故障，將會(huì)使產(chǎn)品發(fā)生潛在的或嚴(yán)重的污染。應(yīng)有公用工程的維護(hù)計(jì)劃并按計(jì)劃執(zhí)行，目的就是不讓系統(tǒng)發(fā)生故障，保證生產(chǎn)的順利進(jìn)行，而不是發(fā)生故障后去修理，經(jīng)常發(fā)生故障而被維修的公用工程是不能保證無(wú)菌生產(chǎn)的。

 

2.1.3設(shè)備和工藝確認(rèn)

 

驗(yàn)證實(shí)施之前，所有的設(shè)備、無(wú)菌環(huán)境、計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)以及生產(chǎn)工藝都應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。產(chǎn)品暴露是發(fā)生污染使無(wú)菌工藝驗(yàn)證失敗的主要原因之一，為防止或降低污染發(fā)生的幾率，給暴露產(chǎn)品提供層流空氣的百級(jí)層流罩或隔離器是非常重要的，同樣被滅菌過(guò)的物品由滅菌器到生產(chǎn)線的傳遞和經(jīng)由必要的手工操作進(jìn)入生產(chǎn)線前的保護(hù)也是至關(guān)重要的，應(yīng)盡量避免人員對(duì)設(shè)備或物料接觸的操作。這些都應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。

 

2.1.4設(shè)備的清洗和滅菌

 

在無(wú)菌工藝驗(yàn)證之前接觸模擬介質(zhì)的設(shè)備表面應(yīng)清洗滅菌，并防止滅菌后的再污染。若生產(chǎn)的藥品具有抗菌性或者殺菌性，這種清洗尤為重要，要確認(rèn)清洗后對(duì)微生物沒(méi)有抑菌性，或可以有效的消除抑菌性。若清洗或滅菌不徹底，殘存的藥品會(huì)使模擬介質(zhì)受到污染或設(shè)備表面的微生物使模擬介質(zhì)染菌而使驗(yàn)證失敗。這種清洗和滅菌過(guò)程應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，以保證清洗徹底和滅菌成功。

 

設(shè)備滅菌是無(wú)菌工藝驗(yàn)證的關(guān)鍵的一環(huán)，所有與工藝相關(guān)的設(shè)備都必須滅菌，首先設(shè)備的滅菌要通過(guò)滅菌驗(yàn)證，包括最冷點(diǎn)的確定、溫度分布和熱穿透、生物指示劑的挑戰(zhàn)，最終確定滅菌的溫度、時(shí)間和排氣點(diǎn)。所用的生物指示劑應(yīng)確認(rèn)其類型、來(lái)源、菌種的濃度和D值。

 

3、無(wú)菌工藝驗(yàn)證的組織保障

 

為了保證無(wú)菌工藝驗(yàn)證的順利執(zhí)行，成立無(wú)菌工藝驗(yàn)證執(zhí)行小組，目的是：(1)為驗(yàn)證工作提供人、財(cái)、物支持；(2)最終決定驗(yàn)證期間發(fā)生各種事務(wù)的處理；(3)批準(zhǔn)驗(yàn)證方案和計(jì)劃及驗(yàn)證報(bào)告；(4)分別負(fù)責(zé)各子小組的工作。

 

4、無(wú)菌工藝驗(yàn)證的過(guò)程

 

無(wú)菌工藝驗(yàn)證的設(shè)計(jì)，應(yīng)充分體現(xiàn)QbD（質(zhì)量源于設(shè)計(jì)）的理念，盡可能地與工藝過(guò)程符合，最大限度地保證產(chǎn)品的質(zhì)量。

 

4.1標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的確認(rèn)以及人員培訓(xùn)

 

標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）是指導(dǎo)操作人員進(jìn)行某項(xiàng)操作的書(shū)面程序，是操作人員的操作標(biāo)準(zhǔn)，是生產(chǎn)操作成功的關(guān)鍵。標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程應(yīng)能對(duì)操作人員提供足夠的指導(dǎo)以完成本項(xiàng)操作。

 

標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程應(yīng)由技術(shù)人員編寫(xiě)，部門主管審閱，質(zhì)量保證部主管批準(zhǔn)。將批準(zhǔn)后的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程對(duì)操作人員進(jìn)行培訓(xùn)，使之真正理解并能熟練掌握。標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的原件及培訓(xùn)記錄存放在資料管理部門，操作現(xiàn)場(chǎng)存放的是復(fù)印件。驗(yàn)證前應(yīng)確認(rèn)每一項(xiàng)操作有標(biāo)準(zhǔn)可依，以免造成管理上的漏洞，且確認(rèn)這項(xiàng)操作已被培訓(xùn)過(guò)，同時(shí)操作人員已能熟練掌握。

 

驗(yàn)證之前應(yīng)對(duì)所有的操作人員和質(zhì)量管理人員培訓(xùn)與驗(yàn)證有關(guān)的各項(xiàng)操作（可根據(jù)驗(yàn)證方案和SOP），以避免驗(yàn)證過(guò)程中有關(guān)人員不理解甚至不知道怎么做，保證驗(yàn)證的順利實(shí)施。如果生產(chǎn)車間新增加或調(diào)換的無(wú)菌操作人員超過(guò)20％，應(yīng)重新做無(wú)菌工藝驗(yàn)證，以保證無(wú)菌操作能順利進(jìn)行。

 

4.2儀表校正

 

儀表校正應(yīng)由有資格的人員或單位按照公司批準(zhǔn)過(guò)的SOP來(lái)進(jìn)行，并符合國(guó)家可追蹤的標(biāo)準(zhǔn)。儀表的校正頻率至少符合國(guó)家規(guī)定，并根據(jù)使用頻率調(diào)整并嚴(yán)于此標(biāo)準(zhǔn)。使用頻率越高，儀表的磨損越厲害，校正頻率就應(yīng)越高。由于使用沒(méi)有經(jīng)過(guò)校正的儀表，所得的數(shù)據(jù)無(wú)效。

 

4.3工藝條件

 

無(wú)菌原料藥的生產(chǎn)工藝具有其自己的特點(diǎn)：設(shè)備種類多、設(shè)備復(fù)雜、管路長(zhǎng)，且不同的生產(chǎn)工藝有不同的特點(diǎn)，根據(jù)各自的特點(diǎn)選擇固體或液體模擬介質(zhì)。雖然，已盡量地減少設(shè)備的內(nèi)部暴露和減少物料產(chǎn)品的暴露，但是不可避免地會(huì)有一些設(shè)備與外界環(huán)境相通，或是物料暴露在環(huán)境中，這些開(kāi)口處應(yīng)有呼吸器或百級(jí)層流空氣的保護(hù)，更好的是使用隔離器保護(hù)。驗(yàn)證時(shí)，應(yīng)有模擬這些物料暴露的操作。

 

有些生產(chǎn)工藝中具有結(jié)晶的操作，這使得模擬過(guò)程有些困難，因?yàn)榻Y(jié)晶過(guò)程中有相變產(chǎn)生，應(yīng)該考慮這種變化是否會(huì)影響到微生物的生長(zhǎng)。最好的辦法是選擇兩種模擬介質(zhì)，它們?cè)诮Y(jié)晶過(guò)程發(fā)生反應(yīng)生成另一種模擬介質(zhì)。選擇這樣的介質(zhì)可能會(huì)有很大困難，簡(jiǎn)單起見(jiàn)，也可用同一種液體模擬介質(zhì)模擬結(jié)晶過(guò)程流經(jīng)所有管路加到結(jié)晶罐中。若結(jié)晶過(guò)程有加晶種的操作，模擬過(guò)程中也應(yīng)有這樣的操作。晶種可用模擬介質(zhì)代替。為使晶體粒度均勻，有些結(jié)晶過(guò)程有降溫過(guò)程，在模擬過(guò)程中不應(yīng)降溫，因?yàn)槲⑸镌诘蜏叵虏灰咨L(zhǎng)。

 

干燥過(guò)程中的溫度一般會(huì)抑制微生物生長(zhǎng)，甚至將微生物殺死，在模擬過(guò)程中應(yīng)保持室溫，以免溫度太高殺死細(xì)菌而使驗(yàn)證失敗。也有用冷凍干燥除去濕分的，模擬凍干參數(shù)的選擇也不應(yīng)使細(xì)菌的生長(zhǎng)受到抑制。

 

總之，在驗(yàn)證過(guò)程中盡量使工藝參數(shù)和實(shí)際情況一致，但是為了使微生物生長(zhǎng)良好，允許選擇的工藝參數(shù)和實(shí)際情況不一致，但是這些參數(shù)不應(yīng)和生產(chǎn)工藝產(chǎn)生重大差別。無(wú)菌原料藥的分裝劑量一般較大，在這種情況下分裝過(guò)程中應(yīng)減慢分裝速度，以增加產(chǎn)品暴露的可能，在最差狀況進(jìn)行操作。

 

在進(jìn)行驗(yàn)證時(shí)，應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)過(guò)程中曾經(jīng)出現(xiàn)的異常情況或者可以預(yù)想的可能的異常情況設(shè)置最差條件，以考察生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)此異常情況時(shí)產(chǎn)品的無(wú)菌性質(zhì)是否會(huì)受到影響。

 

4.4操作時(shí)限

 

在原料藥的生產(chǎn)中，每一操作都應(yīng)有操作時(shí)限來(lái)保證已滅菌的物品避免受到微生物的污染或產(chǎn)品降解。操作時(shí)限越長(zhǎng)，產(chǎn)品受污染的幾率越大。

 

在無(wú)菌工藝驗(yàn)證時(shí)，應(yīng)將操作時(shí)限調(diào)整至最大，在最差狀況下操作，如果這時(shí)驗(yàn)證結(jié)果可靠，那么在小于此時(shí)間下進(jìn)行的操作當(dāng)然也是可靠的。尤其是已滅菌物品由滅菌到使用時(shí)的保存時(shí)間更加重要。在驗(yàn)證時(shí)，應(yīng)將已滅菌物品至少放置到規(guī)定的保存時(shí)間，這樣的驗(yàn)證結(jié)果更具說(shuō)服力。每一步操作都應(yīng)延長(zhǎng)甚至超過(guò)操作時(shí)限，這樣會(huì)使得總的工藝時(shí)間很長(zhǎng)，但是這樣的驗(yàn)證結(jié)果更能保證正常生產(chǎn)時(shí)的無(wú)菌狀態(tài)。

 

4.5環(huán)境監(jiān)測(cè)

 

在驗(yàn)證過(guò)程中環(huán)境的質(zhì)量至關(guān)重要，應(yīng)在惡劣的環(huán)境下進(jìn)行操作，但是不能惡劣到使產(chǎn)品發(fā)生染菌的程度。一般采用增加操作人員數(shù)量的辦法惡化環(huán)境。應(yīng)對(duì)環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測(cè)以評(píng)價(jià)驗(yàn)證過(guò)程，所有暴露產(chǎn)品的操作都應(yīng)同時(shí)監(jiān)測(cè)本區(qū)域的環(huán)境。環(huán)境監(jiān)測(cè)包括以下幾個(gè)項(xiàng)目：無(wú)菌室的溫度、濕度、塵埃粒子、沉降菌、浮游菌、人員和表面微生物。

 

沉降菌和浮游菌用培養(yǎng)皿進(jìn)行測(cè)試，培養(yǎng)基為營(yíng)養(yǎng)瓊脂或其他適宜的培養(yǎng)基。培養(yǎng)皿應(yīng)放置在微生物監(jiān)測(cè)史上情況最差的部位。在驗(yàn)證過(guò)程中應(yīng)增加取樣的頻率，并且應(yīng)在分裝區(qū)域放有2個(gè)以上的取樣培養(yǎng)皿連續(xù)暴露取樣，暴露時(shí)間應(yīng)為分裝的全過(guò)程，但不宜超過(guò)4h，否則營(yíng)養(yǎng)瓊脂變干而不能提供足夠的營(yíng)養(yǎng)使細(xì)菌不能長(zhǎng)出。若工藝時(shí)間超出4h，應(yīng)重新放置一個(gè)新的培養(yǎng)皿進(jìn)行監(jiān)測(cè)。營(yíng)養(yǎng)瓊脂在使用前應(yīng)做微生物生長(zhǎng)促進(jìn)試驗(yàn)，以保證營(yíng)養(yǎng)瓊脂對(duì)微生物生長(zhǎng)的適應(yīng)性。

 

方法如下：選擇合適數(shù)量的營(yíng)養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基（此數(shù)量具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），分別接種10-100CFU的金黃色葡萄球菌（Staphylococcusaureus）、枯草芽孢桿菌（Bacillussubtilis）、銅綠假單胞菌（Pseudomonasaeruginosa）、白色念珠菌（Candidaalbicans）、黑曲霉（Aspergillusniger）和環(huán)境中的檢出菌。細(xì)菌分別置于（32.5±2.5）℃的環(huán)境中培養(yǎng)不超過(guò)3天，真菌置于（22.5±2.5）℃的環(huán)境中，分別培養(yǎng)不超過(guò)5天。接種的微生物生長(zhǎng)良好。測(cè)試浮游菌可以用縫隙—瓊脂撞擊采樣法、離心采樣法、液體撞擊采樣法及膜過(guò)濾法。一般說(shuō)來(lái)，浮游菌比沉降菌更能反映環(huán)境的質(zhì)量。表面微生物的測(cè)試可用擦拭法或Rodac碟。擦拭法用于非規(guī)則表面的微生物測(cè)試，用擦拭法測(cè)表面微生物之前應(yīng)先測(cè)回收率。影響回收率的因素很多，包括微生物的種類和數(shù)量，不同的操作人員進(jìn)行測(cè)試會(huì)得到不同的回收率，主要原因是擦拭時(shí)用力的大小，每個(gè)測(cè)試操作人員有自己的回收率數(shù)值。測(cè)試回收率時(shí)，不要選擇生命脆弱的微生物，因?yàn)檫@些微生物被擦拭時(shí)會(huì)死去，產(chǎn)生不可信的結(jié)果。用Rodac碟測(cè)試規(guī)則表面的微生物污染程度比較方便，但是這種測(cè)試會(huì)有營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)殘留在被測(cè)試的表面，應(yīng)清洗干凈，否則這是一個(gè)很大的污染。塵埃粒子盡可能使用在線監(jiān)測(cè)，取樣點(diǎn)數(shù)和取樣量符合現(xiàn)行的法規(guī)的要求，監(jiān)測(cè)的結(jié)果應(yīng)能證明在產(chǎn)品暴露的關(guān)鍵區(qū)域空氣質(zhì)量達(dá)到了100級(jí)潔凈區(qū)的空氣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

 

4.6工藝過(guò)程的模擬和全培養(yǎng)

 

由于一般原料藥生產(chǎn)工藝都經(jīng)過(guò)結(jié)晶過(guò)程，其間會(huì)發(fā)生相變，因此無(wú)菌工藝驗(yàn)證不可能完全按照原來(lái)的實(shí)際工藝來(lái)進(jìn)行模擬。

 

從原材料配制起，以培養(yǎng)基作為模擬介質(zhì)，經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾、結(jié)晶、過(guò)濾、洗滌幾個(gè)步驟后，為了保證所用的介質(zhì)是全部用于無(wú)菌檢驗(yàn)，需要對(duì)多余的模擬介質(zhì)采取措施進(jìn)行全量培養(yǎng)，以保證所用介質(zhì)的完整性。以后的干燥、粉碎、分裝步驟再按生產(chǎn)工藝進(jìn)行。為了考察各步驟的無(wú)菌狀況，要在各個(gè)階段進(jìn)行取樣，模擬生產(chǎn)過(guò)程中的取樣，不要刻意地增加取樣點(diǎn)。取樣的樣品也要進(jìn)行培養(yǎng)，以達(dá)到全面培養(yǎng)的目的。為了保證取樣的無(wú)菌性，對(duì)取樣口進(jìn)行滅菌，如果不能使用蒸汽滅菌，可以使用殺孢子劑滅菌，但在取樣前要保證殺孢子劑殘留沒(méi)有抑菌性。

 

生產(chǎn)過(guò)程中可能有升溫、降溫過(guò)程，此時(shí)應(yīng)注意模擬介質(zhì)對(duì)溫度的敏感性?？赏ㄟ^(guò)實(shí)驗(yàn)室考察。

 

4.7樣品培養(yǎng)

 

陰性對(duì)照：在驗(yàn)證過(guò)程中，隨機(jī)取出有代表性的一定數(shù)量的裝有培養(yǎng)基的包裝容器作為陰性對(duì)照。

 

陽(yáng)性對(duì)照：驗(yàn)證過(guò)程中，隨機(jī)取出有代表性的一定數(shù)量的裝有模擬介質(zhì)的包裝容器，1/3接種濃度為<100CFU的5種標(biāo)準(zhǔn)菌株和環(huán)境的檢出菌，接種后細(xì)菌在（32.5±2.5）℃環(huán)境下培養(yǎng)48～72h，霉菌和酵母菌在（22.5±2.5）℃培養(yǎng)5天，接種包裝容器中均有明顯的所接種微生物的生長(zhǎng)，以此作為陽(yáng)性對(duì)照。

 

樣品培養(yǎng)：將分裝得到的產(chǎn)品在操作現(xiàn)場(chǎng)灌裝培養(yǎng)基，然后密封，檢查密封性。全部產(chǎn)品應(yīng)在（22.5±2.5）℃和（32.5±2.5）℃分別培養(yǎng)7天，總培養(yǎng)14天，每天檢查全部樣品的微生物生長(zhǎng)情況。若發(fā)現(xiàn)污染應(yīng)注明批號(hào)、包裝容器號(hào)，同時(shí)檢查密封情況。若有破損注明原因。污染的樣品應(yīng)做微生物鑒別，鑒別到種。

 

5、結(jié)果評(píng)價(jià)及再驗(yàn)證

 

在制劑中填充低于5000單元接受標(biāo)準(zhǔn)為0污染，但是在無(wú)菌原料藥生產(chǎn)中，包裝單位較大，得到的總分裝容器數(shù)一般較小，這使得抽樣測(cè)試和結(jié)果計(jì)算失去統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，又因?yàn)樯a(chǎn)批量是固定的，因此所有產(chǎn)品都應(yīng)被培養(yǎng)，并且所有的陰性對(duì)照和陽(yáng)性對(duì)照都必須合格。若陰性對(duì)照或陽(yáng)性對(duì)照不合格，則無(wú)菌工藝驗(yàn)證失敗需要重新做。若發(fā)現(xiàn)有一個(gè)容器長(zhǎng)菌，就認(rèn)為無(wú)菌生產(chǎn)工藝中有染菌的因素存在，應(yīng)立即停產(chǎn)，調(diào)查產(chǎn)生污染的原因，采取措施后重新做驗(yàn)證。

 

新生產(chǎn)線在投產(chǎn)之前要做無(wú)菌工藝驗(yàn)證，驗(yàn)證通過(guò)后該生產(chǎn)線才能投入使用。正在運(yùn)行的生產(chǎn)線應(yīng)每年做2次無(wú)菌工藝驗(yàn)證，每個(gè)可能進(jìn)入潔凈區(qū)或與生產(chǎn)接觸的人員每年至少參加一次無(wú)菌工藝驗(yàn)證。對(duì)于廠房經(jīng)過(guò)大修、主要設(shè)備更換以及新建廠房等情況應(yīng)進(jìn)行至少連續(xù)3個(gè)周期的無(wú)菌工藝驗(yàn)證。如果是周期性的再驗(yàn)證，如果在該兩次驗(yàn)證期間沒(méi)有發(fā)生產(chǎn)品的染菌，可進(jìn)行一個(gè)運(yùn)行周期的驗(yàn)證就足夠了；如果該驗(yàn)證通過(guò)，則證明該系統(tǒng)能夠穩(wěn)定地保持無(wú)菌性；如果該驗(yàn)證失敗，應(yīng)該詳細(xì)地調(diào)查原因并消除隱患后，再重新進(jìn)行至少連續(xù)3個(gè)周期的驗(yàn)證，只有所有驗(yàn)證全部通過(guò)，才能認(rèn)為本無(wú)菌生產(chǎn)工藝是可靠的。

 

如果在兩次驗(yàn)證期間發(fā)生過(guò)產(chǎn)品染菌情況，經(jīng)過(guò)調(diào)查和細(xì)菌鑒別，確定染菌原因是由可以控制的因素造成，或染菌因素比較輕微，改正這些失誤后可以繼續(xù)進(jìn)行生產(chǎn)；如果進(jìn)行調(diào)查及細(xì)菌鑒別不能確認(rèn)染菌原因，則應(yīng)對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)系統(tǒng)進(jìn)行無(wú)菌工藝驗(yàn)證以確認(rèn)哪些環(huán)節(jié)造成系統(tǒng)染菌，并對(duì)這期間生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行無(wú)菌風(fēng)險(xiǎn)的調(diào)查和評(píng)估。

 

6、驗(yàn)證報(bào)告

 

驗(yàn)證完成之后應(yīng)起草一份驗(yàn)證報(bào)告，對(duì)以上內(nèi)容做一個(gè)簡(jiǎn)要總結(jié)，主要包括以下內(nèi)容：驗(yàn)證題目、驗(yàn)證目的、參加驗(yàn)證部門和人員、人員的培訓(xùn)、采用的工藝參數(shù)和操作時(shí)限、選擇的模擬介質(zhì)和培養(yǎng)基、模擬過(guò)程中的中斷、偏差及其調(diào)查、培養(yǎng)條件和最終結(jié)果，最終報(bào)告應(yīng)由企業(yè)質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。只有當(dāng)最終結(jié)果合格并且最終報(bào)告經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)后，企業(yè)的無(wú)菌原料藥生產(chǎn)才能開(kāi)始（或繼續(xù)）進(jìn)行。