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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-09-07 20:33
這篇指南是給FDA檢查人員的對無菌原料藥制造商的檢查指南：Sterile Drug Substance Manufacturer。
我們知道，Drug Product是指藥品制劑，而Drug substance，我們可以理解為原料藥，但跟中國所說的原料藥或者API又不同。在文中，除了Sterile Drug Substance以外，還有以下幾種表達方法：
Steril Bulk Powder：大宗的無菌粉末；
Steril Bulk Drug substance：大宗的無菌藥物成分。
美國人似乎很少說API（活性藥物成分），而這里的Bulk Drug substance，從字面意思理解，不僅僅是原料藥，還可以是含藥物成分的物質(zhì)，比如原料藥混粉或原料藥+輔料混粉（比如頭孢哌酮+舒巴坦鈉的無菌粉，頭孢吡肟+精氨酸的無菌粉）。
而無菌原料藥，也不一定都是無菌粉，也可能是溶液。。。不管怎樣。。。我們在后面的表述中，都稱為無菌原料藥吧，大家理解就好，這里并不僅僅是針對原料藥粉（主要是Bulk那個詞我實在不知道中文怎么說更合適，Bulk，反正就不是單個劑量的東西）。
指南的更新日期是2014年11月。
指南共包括12個小節(jié)，分別從簡介、成分、廠房設(shè)施、工藝過程處理、設(shè)備、環(huán)境監(jiān)測、驗證、注射用水、終端滅菌、返工/再加工/再利用、實驗室檢驗和質(zhì)量標準、包裝等方面描述對無菌原料藥制造工廠檢查時的重點及原因。
過去對無菌原料藥制造商的檢查是最難的檢查之一，有許多要考慮的問題。過去數(shù)年中，大量數(shù)據(jù)顯示，來自不同制造商的、大量批次的無菌原料藥有微生物污染。有個制造商在6個月內(nèi)有近100批產(chǎn)品污染，另一個在差不多的時間段內(nèi)有25批污染。有些制造商由于缺乏無菌保證性而不得不召回產(chǎn)品。雖然對原料藥的檢查指南也提到了對無菌原料藥制造商檢查的一些方向，但并沒有提供詳細的方法。
所以，我們編寫了這個指南。僅作為FDA檢查人員的參考，非強制。
1、簡介
對無菌粉制造商來說，最重要的，是要認識到，無菌粉制劑已經(jīng)沒有進一步去除污染和雜質(zhì)（例如粒子、內(nèi)毒素和降解產(chǎn)物）的過程了。
和其它檢查一樣，在檢查的早期，就要先檢查各種原因造成的批產(chǎn)品否決，為檢查提供方向。例如，制造商要保留在一定時間段內(nèi)的否決/復(fù)測批次清單，來明確檢查需要涵蓋的特定過程或系統(tǒng)。由于有些實際的無菌制備操作可能看不到，并且無菌粉工藝過程具有復(fù)雜性，所以，審核報告和匯總尤為重要。例如驗證研究、批否決清單、環(huán)境監(jiān)測匯總報告、QA調(diào)查登記表等。這些在基礎(chǔ)檢查指南中已經(jīng)說過。這對于檢查時間有限的國外無菌原料藥制造商來說尤其重要。
在準備無菌原料藥檢查的過程中，應(yīng)當先有一份含有主要工藝步驟的流程圖。通常，無菌原料藥的制造主要包括以下步驟：
將原料在溶劑中溶解，除菌過濾并收集至滅菌的反應(yīng)罐（結(jié)晶罐）中，將非無菌成分轉(zhuǎn)化為無菌。
在無菌反應(yīng)罐中，將無菌藥物成分無菌沉淀或結(jié)晶。
通過離心或過濾，將無菌藥物成分無菌分離。
將無菌藥物成分無菌干燥、粉碎和混合。
將藥物成分無菌取樣和包裝。
這些操作應(yīng)當在密閉系統(tǒng)中進行，將操作人員的操作最小化。應(yīng)當明確并仔細審核任何在非密閉系統(tǒng)中由操作員執(zhí)行的無菌操作。
FDA檢查官在開始檢查前，會先確定檢查的方向。怎么確定呢？通過審核不合格批次清單、驗證報告、環(huán)境監(jiān)測匯總表等。
所以，我們是否也會定期地（比如每季度）審核不合格批次清單（及相關(guān)的根源調(diào)查），來周期性地考慮我們的無菌保證方面存在的不足？是否會定期地審核我們的環(huán)境監(jiān)測，看看是否有不良的趨勢，可能對產(chǎn)品帶來污染的風險？
這個周期怎么定？可以根據(jù)生產(chǎn)實際情況，OOS（尤其是無菌OOS）發(fā)現(xiàn)的情況、環(huán)境清潔消毒的頻次、空氣過濾器、溶液過濾器更換的頻次等來確定。時間太短意義不大。時間太長的話，如果有潛在的風險不能及時發(fā)現(xiàn)，損失較大。
2、成分
除了原料藥制造中的雜質(zhì)問題以外，在無菌原料藥制造中，還有內(nèi)毒素的問題。應(yīng)當審核驗證報告，證明存在的細菌內(nèi)毒素去除至認可水平。有些制造商提出，通常在從非無菌原料向無菌原料藥轉(zhuǎn)化的過程中，由于使用了有機溶劑，內(nèi)毒素將會在這個階段降低。這種說法可能對，也可能不對。例如，曾經(jīng)檢查過的一個制造商，他們對從非無菌到無菌轉(zhuǎn)化的過程（結(jié)晶）進行了大量研究，發(fā)現(xiàn)在使用有機溶劑的轉(zhuǎn)化過程中，初始的內(nèi)毒素水平并沒有變化。所以，審核和評估這方面的驗證報告非常重要了。
這個從非無菌到無菌的轉(zhuǎn)化過程的驗證，從內(nèi)毒素的角度來說，可以在實驗室或試生產(chǎn)規(guī)?；A(chǔ)上進行內(nèi)毒素挑戰(zhàn)，來確證這個步驟的效果。一旦確定了該過程可以導(dǎo)致認可的內(nèi)毒素水平，就可以適當?shù)貙ιa(chǎn)批次進行一些監(jiān)測。與其它任何驗證過程一樣，應(yīng)當評估每個步驟的目的和效果。例如，從非無菌到無菌的轉(zhuǎn)化，如果能降低一個對數(shù)單位的內(nèi)毒素，應(yīng)當有數(shù)據(jù)能支持這個步驟的效果。
由于內(nèi)毒素可能不是均勻分布的，那么，監(jiān)測要轉(zhuǎn)化為無菌藥品的非無菌成分中的微生物負載也非常重要。例如，在除菌過濾前的非無菌成分中，革蘭氏陰性菌污染就是個問題，特別是，如果除菌（過濾）和結(jié)晶步驟不會降低內(nèi)毒素至認可的程度的話。因此，要審核關(guān)鍵成分和操作步驟中的微生物和內(nèi)毒素數(shù)據(jù)。
無菌產(chǎn)品的工藝過程中，除了微生物的去除以外，內(nèi)毒素的去除也是非常重要的環(huán)節(jié)。而內(nèi)毒素是微生物的死菌體形成的，所以，它又與微生物相關(guān)。指南說如果過濾前的成分中含有革蘭氏陰性菌污染，經(jīng)過除菌過濾，細菌被截留、死去，可能就會形成內(nèi)毒素跟著溶液進入下一步。
所以，為了控制內(nèi)毒素，需要驗證每個步驟的去除內(nèi)毒素的效果。
非無菌成分溶解在有機溶劑里，理論上來說，可以去除內(nèi)毒素，可是，為什么FDA說這句話可能對也可能不對？為什么除菌過濾后內(nèi)毒素水平不一定降低呢？可能就是由于物料中革蘭氏陰性菌的存在。
對除菌過濾這個步驟來說，我們需要驗證除菌過濾前、后的微生物水平（必要時還要包括革蘭氏陰性菌的水平）、內(nèi)毒素水平。
根據(jù)驗證的結(jié)果，我們可能需要在日常監(jiān)測中增加：
物料的微生物負載
物料的內(nèi)毒素限度
第一級除菌過濾前的溶液的微生物負載和內(nèi)毒素檢測
除菌過濾后的溶液的內(nèi)毒素檢測（必要時，除菌過濾后在密閉系統(tǒng)中，盡量不要取樣，以免污染）。
當然，說到內(nèi)毒素去除，要從整個工藝流程來進行考慮和驗證。除了物料中的內(nèi)毒素去除以外，還有包材。要建立內(nèi)毒素去除的全面的流程和控制。圖片
3、廠房設(shè)施
對無菌原料藥進行無菌制備的廠房，其設(shè)計應(yīng)當與小容量注射劑（SVP）無菌處理的廠房細節(jié)相近。要包括溫度、濕度、壓力控制。因為無菌原料藥的無菌廠房通常更大，所以特別會遇到壓差和清潔消毒出問題。比如，發(fā)現(xiàn)有個制造商的更衣區(qū)壓差比相鄰的無菌區(qū)高。對于溶劑氣體的蒸發(fā)去除，也可能會影響區(qū)域的壓差。
要發(fā)現(xiàn)不需要的設(shè)備和/或不能進行適當清潔消毒的設(shè)備，例如木制墊板和推車。詢問關(guān)于無菌原料藥大量轉(zhuǎn)移的具體情況以及從無菌區(qū)到非無菌區(qū)的通道位置。觀察這些區(qū)域，審核環(huán)境監(jiān)測結(jié)果和清潔消毒程序。
cGMP法規(guī)禁止在溶液最終過濾時使用石棉過濾器。目前，制造商對空氣或溶液過濾使用石棉過濾器做出合理的判定是有困難的。詢問關(guān)于石棉過濾器的使用。
非無菌成分投料或加料的設(shè)施，應(yīng)當與注射液成分滅菌前的制備廠房設(shè)施相似?？扇苄缘耐鈦砦廴荆▋?nèi)毒素，會通過這個過程帶入。這是問題之所在。觀察這個區(qū)域，審核環(huán)境控制和標準，來確定這個區(qū)域允許的活性和非活性微粒的水平。
由于無菌原料藥的無菌廠房通常比較大，所以更加容易遇到壓差和清潔消毒的問題。
1）關(guān)于壓差：
在歐盟GMP附錄1的2020年版征求意見稿中，已經(jīng)提出了B級區(qū)和關(guān)鍵區(qū)域的壓差需要連續(xù)監(jiān)測。我們在【從禮來483說無菌生產(chǎn)動態(tài)環(huán)境監(jiān)測】中說到了這個問題。并且要考慮壓差在線連續(xù)監(jiān)測的合理的延遲報警時間。
已經(jīng)上了壓差在線監(jiān)測記錄系統(tǒng)的，注意壓差延時報警的合理性判定，必要時建立相應(yīng)的控制。尤其注意，可能不同操作區(qū)域，由于操作內(nèi)容與風險不同，設(shè)置的壓差報警的延時也不同。
還沒上壓差在線監(jiān)測記錄系統(tǒng)的，應(yīng)當要考慮了。要按照原料藥的生產(chǎn)過程、車間的布局安排、污染的風險點來設(shè)置壓差監(jiān)控與報警。在哪里設(shè)置監(jiān)測、延時多久、為什么，這些要在污染控制策略或者類似的文件中體現(xiàn)。
2）關(guān)于廠房清潔消毒：
原料藥的無菌廠房相對更大，這只是清潔消毒困難的一方面。更重要的是，原料藥的無菌過程中產(chǎn)生污染的環(huán)節(jié)可能更多，設(shè)備和管道的設(shè)計與布局也更復(fù)雜，這會造成廠房清潔消毒的問題。
所以，在設(shè)計廠房布局時，就要考慮：
可以不設(shè)置在潔凈區(qū)內(nèi)的設(shè)備和管道部分，就不要放在潔凈區(qū)內(nèi)。
容易產(chǎn)生污染的部分，盡量不放在潔凈區(qū)內(nèi)。如果不能避免，要將其隔離并進行適當?shù)目刂?。比如：過濾洗滌干燥機的液壓傳動部分。
管道的安裝不要太緊密，造成檢修和清潔消毒的困難。
閥門的類型選擇及安裝位置，除了便于操作以外，還要防止無菌污染、便于清潔消毒。
3）關(guān)于物料傳遞：
在無菌原料藥生產(chǎn)中，常見的物料流程包括：
原料從非潔凈區(qū)傳遞進入D級或C級潔凈區(qū)的通道。尤其要注意，可能許多工藝中會使用針劑用活性炭來脫色和吸附熱源。而活性炭的傳遞、拆包等，對環(huán)境（和物料）都有可能造成污染。
原料在溶劑中溶解時的稱量、備料和投料。根據(jù)GMP要求，物料在除菌過濾前的溶液制備，需要在C級環(huán)境下。所以，你可以是整個備料溶解投料區(qū)為C級，也可以是D級背景的局部C級。
溶解液在密閉系統(tǒng)中的除菌過濾、結(jié)晶、過濾洗滌干燥。
包材（藥用鋁瓶、膠圈）從非潔凈區(qū)傳遞進入潔凈區(qū)（N→D→C），再經(jīng)過清洗滅菌（至少C級背景的A級），進入RABS的分裝系統(tǒng)（B級背景的A級）分裝干燥后的產(chǎn)品。
干燥后的產(chǎn)品從密閉的多能罐和/或真空干燥器中傳遞至RABS系統(tǒng)中分裝。
分裝軋蓋后的藥用鋁瓶經(jīng)傳遞間傳遞至外包間外包。
在這些流程中，每一步，都有污染的可能性。所以，F(xiàn)DA要求檢查官去追蹤這個流程，來發(fā)現(xiàn)潛在的污染風險。而我們自己，也要根據(jù)自己現(xiàn)場的實際情況，去分析污染的可能性，來建立控制措施。
另外，在無菌原料藥車間的傳遞，還包括：
要更換的濾芯進入
無菌制備區(qū)的記錄紙的進入及滅菌
環(huán)境監(jiān)測的培養(yǎng)基碟
取樣器具
其它工具
潔凈服（清洗滅菌后傳遞至使用區(qū)域、更換后傳遞至待清洗區(qū)域）
生產(chǎn)廢棄物的傳出
維修時的工器具
不要忽略了這些傳遞給環(huán)境和產(chǎn)品帶來潛在污染的可能性。列出所有需要的傳遞、程序要求（及傳遞通道）、風險及控制措施（和效果追蹤）。
4）過濾器：
在無菌原料藥生產(chǎn)中使用的過濾器，至少包括：
潔凈室、局部FFU、RABS的高效過濾器；
溶液的預(yù)過濾（可能包括炭脫過濾器、精密過濾器、微孔過濾器）；
溶液的除菌過濾器；
無菌產(chǎn)品和母液/洗液分離的過濾器；
生產(chǎn)輔助氣體（氮氣或壓縮空氣）的預(yù)過濾和除菌過濾器
FDA要求檢查員確認過濾器材質(zhì)是否是石棉。。。其實，就算不是石棉，除了潔凈室/設(shè)備的空氣過濾器以外，對于直接接觸物料和產(chǎn)品的過濾器，都需要規(guī)定材質(zhì)，并驗證該材質(zhì)與物料/產(chǎn)品的兼容性（析出物、溶出物）。這是最基本的要求。此外，除菌級的過濾器，還要驗證微生物截留和重復(fù)使用。
來源：Internet
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