中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

2021 年5 月24 日開始施行的《藥品檢查管理辦法(試行)》中指出藥品檢查工作為對上市藥品的生產(chǎn)、經(jīng)營、使用環(huán)節(jié)實施的檢查、調(diào)查、取證、處置等行為[1]。藥品檢查根據(jù)檢查性質(zhì)和目的，分為許可檢查、常規(guī)檢查、有因檢查、其他檢查。而藥品的生產(chǎn)，就是將物料加工轉(zhuǎn)換成產(chǎn)品的一系列實現(xiàn)過程。產(chǎn)品質(zhì)量基于物料質(zhì)量，形成于藥品生產(chǎn)的全過程。藥品質(zhì)量實現(xiàn)的要素包括通過對人員、設(shè)備、物料、工藝方法、環(huán)境設(shè)施、分析檢測等互相關(guān)聯(lián)活動的有效管理控制，最終使藥品質(zhì)量達(dá)到預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)，正如美國FDA 將其檢查體系分為廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)、物料系統(tǒng)、生產(chǎn)系統(tǒng)、包裝和標(biāo)簽系統(tǒng)、實驗室控制系統(tǒng)六大板塊[2]。

在藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作中，物料系統(tǒng)是貫穿檢查工作一條主線，包括從物料供應(yīng)商的選擇，物料的購入、儲存、發(fā)放和使用(生產(chǎn))，直到患者的全過程。物料的質(zhì)量是產(chǎn)品質(zhì)量的先決條件和基礎(chǔ)，同時物料系統(tǒng)檢查還能提供大量的相關(guān)信息予其他系統(tǒng)的檢查進(jìn)行相互佐證，還能對被檢查對象的質(zhì)量管理總體水平提供重要的評價指標(biāo)。本文就藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作中物料系統(tǒng)檢查的主要內(nèi)容、常見缺陷問題以及檢查策略的思考開展研究[本文由藥研公眾號整理排版]。

1 藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作中物料系統(tǒng)檢查的主要內(nèi)容

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2010 年修訂)中，對物料系統(tǒng)管理的主要要求為：應(yīng)建立規(guī)范的物料管理系統(tǒng)并制訂物料管理的相關(guān)流程，做到規(guī)范購入、合理儲存、控制放行，使物料流向清晰、具有可追溯性；現(xiàn)場狀態(tài)應(yīng)始終保持整齊規(guī)范、區(qū)位明確、標(biāo)識清楚、卡物相符；保證物料的輸入到輸出的整個過程，嚴(yán)格防止污染、交叉污染、差錯、混淆等的發(fā)生[3]。

如圖1所示，物料在藥品生產(chǎn)過程中存在多個管理控制要點。筆者結(jié)合多年藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查經(jīng)歷，整理出物料系統(tǒng)檢查的主要內(nèi)容包括：物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的符合性(應(yīng)滿足注冊要求)；倉儲區(qū)條件符合要求(溫濕度監(jiān)控措施，空間，距離，分區(qū)明確，防蟲鼠害措施，計算機(jī)自動化倉儲管理管理系統(tǒng)，特殊物料管理符合要求等)；物料供應(yīng)商管理、采購、運輸?shù)墓芾?供應(yīng)商質(zhì)量評估、現(xiàn)場審計、質(zhì)量協(xié)議，合格供應(yīng)商名單，供應(yīng)商的資質(zhì)，供應(yīng)商的變更管理，物料中間商的控制、運輸過程條件的質(zhì)量確認(rèn)等)；物料和產(chǎn)品的接收、存放、標(biāo)識及發(fā)放(物料及產(chǎn)品相關(guān)標(biāo)識和記錄上的名稱、代碼、批號、數(shù)量、時間、質(zhì)量狀態(tài)、備注等信息，物料包裝的完整性，取樣操作，物料交接確認(rèn)記錄，有效期及復(fù)驗期，儲存條件符合規(guī)定并定期巡查，物料發(fā)放的先行原則，放行信息與質(zhì)量部門報告/指令的一致性，物料平衡核算等)；不合格品、回收、返工、重新加工、退貨產(chǎn)品的管理；生產(chǎn)過程中的物料與產(chǎn)品管理(防止混淆、差錯、污染的措施，工序過程中的效期管理，暴露環(huán)境控制，包裝及標(biāo)識，流轉(zhuǎn)和傳遞的確認(rèn)，稱量操作等)；包裝材料(直接接觸包材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，安全存放，材質(zhì)、內(nèi)容、數(shù)量的管控等)等。

2 物料系統(tǒng)檢查常見缺陷問題

筆者綜合分析了2019~2020 年廣東省藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作(藥品GMP 符合性檢查、跟蹤檢查、注冊核查)發(fā)現(xiàn)的缺陷，對其中物料系統(tǒng)檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷進(jìn)行歸類，總結(jié)出以下常見問題：物料的接收、鑒別、隔離、倉儲、處置、抽樣、測試或拒收書面程序不詳細(xì)，不足以保證上述各環(huán)節(jié)規(guī)范操作；物料不按規(guī)定條件貯存；倉儲區(qū)面積與功能與存放的物料不相適應(yīng)；物料未按品種、批號分別存放，防止混淆及差錯措施不足；物料貯存不懸掛貨位卡，帳、物、卡不符；物料狀態(tài)標(biāo)識不明確；不合格品、退貨品沒有專區(qū)或?qū)齑娣?；無合格供應(yīng)商名單或未及時更新；未能向客戶或監(jiān)管部門通知/申報關(guān)鍵物料供應(yīng)商的變更；未定期評估供應(yīng)商資質(zhì)及檢驗報告的準(zhǔn)確性、可靠性；物料采購、驗收、放行時未嚴(yán)格審核；物料級別、型號、材質(zhì)混淆引起偏差；未對首次采購的三批物料實施全檢，對后續(xù)批次進(jìn)行部分項目的檢驗，未定期開展全檢；中藥材、中藥飲片外包裝無產(chǎn)地等標(biāo)識等[本文由藥研公眾號整理排版]。

3 藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作中物料系統(tǒng)檢查的策略思考

筆者綜合上述物料系統(tǒng)檢查主要內(nèi)容和發(fā)現(xiàn)問題的分析，結(jié)合經(jīng)驗，對物料系統(tǒng)檢查工作的策略作出以下幾點思路研究，供各藥品檢查員參考。

3.1 緊抓關(guān)鍵物料，串聯(lián)藥品質(zhì)量管理全過程開展檢查

在藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作中，一般有三名或以上檢查員開展檢查工作，其中一名檢查員主要負(fù)責(zé)物料系統(tǒng)檢查，且該名檢查員還需負(fù)責(zé)其他系統(tǒng)的檢查。在人力資源及時間資源有限的條件下，對一個企業(yè)質(zhì)量體系管理水平進(jìn)行準(zhǔn)確、客觀、合理及全面的評價，必須采用風(fēng)險管理的理念[4]。通過對接受檢查品種生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行風(fēng)險分析，選好特定的關(guān)鍵物料進(jìn)行重點檢查，并根據(jù)檢查過程發(fā)現(xiàn)的證據(jù)鏈條進(jìn)一步摸查其他系統(tǒng)。

在藥品GMP 符合性檢查、注冊核查等檢查前可充分掌握產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性和控制點的檢查中，可選取藥品活性成分、需要控制限度的有關(guān)物質(zhì)、與反應(yīng)完成率相關(guān)等影響產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)鍵參數(shù)的物料作為重點檢查對象；在跟蹤檢查、飛行檢查等難以在檢查前全面掌握被查品種/劑型涉及物料情況，且檢查節(jié)奏較快需要盡快開展全面檢查并及時固定現(xiàn)場證據(jù)的，建議采取邊檢查邊記錄企業(yè)重點品種涉及的物料，從倉庫和車間的實物、臺賬、記錄等線索中篩選出關(guān)鍵物料并進(jìn)一步開展深度查核。

根據(jù)筆者的經(jīng)驗，物料系統(tǒng)一般可從以下流程開展檢查：根據(jù)產(chǎn)品工藝規(guī)程、現(xiàn)場在庫物料等情況，選定的關(guān)鍵物料；順藤摸瓜對相關(guān)物料供應(yīng)商資質(zhì)、管理規(guī)程、驗收發(fā)放記錄、對應(yīng)憑證、生產(chǎn)記錄等進(jìn)行核查，確認(rèn)是否均保持一致；若發(fā)現(xiàn)存在核查鏈條前后信息錯在差異，及時與檢查組內(nèi)進(jìn)行溝通討論，對物料體系的存在問題進(jìn)一步核實；對涉及的其他檢查體系的內(nèi)容及時分享，協(xié)助集體全面評價企業(yè)的質(zhì)量管理體系執(zhí)行水平及存在的缺陷問題。

在現(xiàn)場檢查過程中，若發(fā)現(xiàn)庫存物料質(zhì)量存疑如存在物料關(guān)鍵質(zhì)量信息與相關(guān)資料不符、在庫藥材非要藥典收載來源、存在無資質(zhì)供應(yīng)商物料、可疑的提取物添加劑等)，應(yīng)及時固定現(xiàn)場物料，待進(jìn)一步查核，必要時通知檢查派出機(jī)構(gòu)啟動封存或送檢等處理。

3.2 關(guān)注合格供應(yīng)商檔案，核對是否存在使用未經(jīng)申報物料生產(chǎn)行為

在藥品生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場檢查中，一般均要求核實物料來源、處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否與注冊相一致。在藥品注冊核查工作中更是將申報材料的真實性及與實際生產(chǎn)的物料來源、處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性作為是否“通過”的重要判定標(biāo)準(zhǔn)[5]。

藥品檢查員應(yīng)主動索要合格供應(yīng)商名錄，查核在庫物料和購進(jìn)單據(jù)，核實是否存在非名錄所列供應(yīng)商物料。檢查過程中應(yīng)特別注意同品種物料存在多個供應(yīng)商的情況，是否存在混淆物料、以次充好投入生產(chǎn)的情況。核對主要供應(yīng)商的檔案、資質(zhì)，供應(yīng)范圍和現(xiàn)場實物是否一致，是否在國家公布的質(zhì)量公告名單或投訴、嚴(yán)重失信名單中。進(jìn)口物料應(yīng)有進(jìn)口批件及口岸相關(guān)證明文件。還應(yīng)關(guān)注供應(yīng)商相關(guān)的資質(zhì)、購銷合同、質(zhì)量協(xié)議是否及時更新。

3.3 關(guān)注物料平衡，揭示生產(chǎn)管理的異常情況

通過核查對物料出入庫記錄、批生產(chǎn)記錄相關(guān)內(nèi)容，對物料和收率平衡進(jìn)行復(fù)核，如發(fā)現(xiàn)個別物料的實際使用量偏離工藝處方理論投料所需數(shù)量時，應(yīng)主動關(guān)注是否存在少投料或替代性投料等問題。正常生產(chǎn)狀態(tài)下，物料的驗收、發(fā)放、退回的時間、批號、數(shù)量等流轉(zhuǎn)信息應(yīng)與產(chǎn)品的階段性生產(chǎn)節(jié)奏和需求量相匹配，對物料消耗的數(shù)量、頻率等開展核查，能有效發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)工藝的異常情況，予其他體系的檢查工作引入有力依據(jù)。

3.4 核對實驗用物料臺賬，確認(rèn)質(zhì)量檢驗行為的數(shù)據(jù)可靠性

檢查過程中可留意原料、成品、關(guān)鍵物料的取樣、檢驗記錄等內(nèi)容，確認(rèn)開展的對應(yīng)檢驗項目的實驗需材(如標(biāo)準(zhǔn)品、對照品、設(shè)備耗材、處理工藝物料等)。核對質(zhì)量檢驗記錄，特別是需使用計算機(jī)化管理系統(tǒng)檢驗設(shè)備的審計追蹤原始信息[6]。進(jìn)一步核實際檢驗所用材料的領(lǐng)用日期、領(lǐng)用數(shù)量等是否與檢驗行為的開展相一致，作為確證企業(yè)質(zhì)量檢驗行為真實性的有力依據(jù)。

3.5 核實購銷發(fā)票，佐證是否存在物料使用的陽奉陰違

當(dāng)檢查過程中對企業(yè)是否存在外購其他不符合注冊要求的物料存疑時，可考慮從物料購銷發(fā)票開展核查。核對原輔料購進(jìn)發(fā)票、采購合同、運貨單據(jù)等內(nèi)容，是否存在購銷發(fā)票上品名、型號、數(shù)量等與物料流轉(zhuǎn)記錄存在差異，同一物料價格存在較大波動及異常。藥品檢查員應(yīng)充分考慮上述異常情況背后是否隱藏著違法生產(chǎn)行為的可能性，及時調(diào)整檢查目標(biāo)及策略，按需采取憑證封存、控制等措施，必要時可向檢查派出機(jī)構(gòu)申請向上游企業(yè)進(jìn)行延伸檢查[7]。

4 結(jié)語

物料系統(tǒng)是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理過程中貫徹到底的一條線索，緊抓這一線索與其他質(zhì)量管理要素的聯(lián)系，將有利于對生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量保障水平的評價工作。且事實證明，不少藥害事件的源頭均是法律意識淡薄的企業(yè)出于降低成本、達(dá)到指標(biāo)等目的，從物料體系上實施了不按處方投料、以次充好、非法添加等違法行為[8]。藥品檢查是一項科學(xué)工作，各藥品檢查員在開展現(xiàn)場檢查工作中，除規(guī)范明確要求檢查的內(nèi)容外，更應(yīng)善于發(fā)掘不同體系間的有機(jī)聯(lián)系，積極思考，探索出更多具有實際指導(dǎo)意義的檢查策略[本文由藥研公眾號整理排版]。