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    隨著新版的ISO10993-18:2020風(fēng)險管理過程中醫(yī)療器械材料的化學(xué)表征的頒布實施以及CMDE 2020年6月公開征求《醫(yī)療器械未知可瀝濾物評價方法建立及表征技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》意見下發(fā)通知，將醫(yī)療器械化學(xué)表征及毒理學(xué)風(fēng)險評估結(jié)合生物相容性試驗結(jié)果的生物學(xué)評價已經(jīng)成為醫(yī)療器械生物安全性評價發(fā)展的新趨勢。醫(yī)療器械中E&L研究即將成為整個產(chǎn)品研發(fā)及注冊申報過程中不可或缺的一部分。

 

       由于部分醫(yī)療器械材料組成和生產(chǎn)工藝較為復(fù)雜，因此產(chǎn)生的E&L的種類和數(shù)量異常龐大，預(yù)估有上萬種之多，且這些化學(xué)物質(zhì)在浸提液中的含量較小，給化學(xué)物質(zhì)的鑒定工作出了道不小的難題。在應(yīng)用醫(yī)療器械化學(xué)表征的各項技術(shù)進行E&L研究過程中，質(zhì)譜尤其是高分辨質(zhì)譜技術(shù)，可利用精確分子量推斷化合物分子式——為E&L工作提供了一個切實可行的思路。與此同時，基于質(zhì)譜技術(shù)進行化學(xué)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)解析，同樣也存在一些難點。若實施過程中沒有專業(yè)質(zhì)譜分析人員的參與，鑒定工作非常容易出現(xiàn)錯誤。

 

01質(zhì)譜解析真的難嗎？

 

       從事質(zhì)譜分析的科研人員或分析人員都知道，用質(zhì)譜尤其是多級質(zhì)譜進行化合物鑒定是一項比較傷神的工作，甚至比NMR還困難。畢竟質(zhì)譜提供的信息量比較有限，只能提供結(jié)構(gòu)碎片信息以及元素組成（低分辨質(zhì)譜不容易判斷化學(xué)式和元素組成）。利用有限的信息提供去推測出一個唯一的結(jié)構(gòu)式是極其不容易的。

 

       那么，質(zhì)譜解析真的無解？

 

       雖然從廣義上的質(zhì)譜數(shù)據(jù)難以得到唯一的答案，但只要我們對研究對象很清楚，對質(zhì)譜裂解特點、規(guī)律很精通，那結(jié)構(gòu)解析的工作還是有解可尋的。反之，質(zhì)譜解析的工作就難以開展，或者把化合物給鑒定錯誤了。那么這兩種情況都會給E&L研究帶來極大麻煩：前者，監(jiān)管機構(gòu)是不接受鑒定中出現(xiàn)未知物的；后者，錯誤的化合物鑒定會讓毒理學(xué)家對器械的毒理風(fēng)險評估產(chǎn)生偏差，影響到器械的注冊申報或影響到患者的安全。因此，準(zhǔn)確的化合物鑒定就顯得尤為重要。

 

       對于質(zhì)譜分析人員來說，化合物譜圖數(shù)據(jù)庫是一個非常有利的經(jīng)鑒定工具。通過譜圖匹配分析能提高質(zhì)譜解析的效率，降低鑒定工作的難度。同樣，這也是一把雙刃劍，經(jīng)驗不足的人員會直接選取數(shù)據(jù)庫匹配分?jǐn)?shù)最高的化合物作為最終鑒定結(jié)果，而不對其結(jié)果進行考究求證或沒有能力對其結(jié)構(gòu)歸屬求證，只是簡單機械的把鑒定結(jié)果選出來，這樣的操作非常容易導(dǎo)致化合物的錯誤鑒定。

 

02質(zhì)譜結(jié)構(gòu)解析到底應(yīng)該怎樣做，可以避免鑒定錯誤？

 

       讓我們一起看幾個質(zhì)譜解析中常見的誤判案例。

 

案例一 GC-MS分析中的未知譜圖

 

       在多數(shù)情況下，材料的降解產(chǎn)物是比較復(fù)雜的，NIST的譜庫可能根本沒有收錄相關(guān)的結(jié)構(gòu)，若只是通過NIST譜庫進行匹配，不對化合物碎片進行推理和歸屬，通常情況下是得不到正確結(jié)果的。

 

 

上圖為聚氨酯材料浸提溶液中的質(zhì)譜圖：

 

 

該質(zhì)譜圖通過NIST譜圖匹配結(jié)果如上：

 

 

NIST匹配列表如上：

 

      在NIST譜圖匹配列表里面，我們發(fā)現(xiàn)匹配分?jǐn)?shù)普遍不高。這在一定程度上說明，NIST譜庫沒有收錄該化合物。如果只是簡單的復(fù)制鑒定列表里面的化合物作為鑒定結(jié)果，那必然會導(dǎo)致化合物鑒定錯誤，影響后期的毒理評價。

 

       針對該化合物，我們的質(zhì)譜結(jié)構(gòu)解析思路如下：

 

     （1）從材料下手，摸清材料的合成單體和聚合工藝

 

       聚氨酯材料通常的合成原料是二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI)或甲苯二異氰酸酯(TDI)和多元醇進行聚合而成的。對于聚合物而言，寡聚物一定是存在材料當(dāng)中的，比如聚醚或者具有MDI或TDI片段的化合物。

 

     （2）分析譜圖，觀察特征碎片，找到可能的結(jié)構(gòu)單元

 

       從上面的譜圖可以看出來，主要碎片離子為m/z 55，71和73，這個通常是四氫呋喃或丁二醇類型的醚的特征片段。

 

     （3）綜合信息，進行碎片歸屬和推敲求證

 

       我們通過整個譜圖進行分析，對m/z 55，71，73進行質(zhì)量色譜圖進行分析，發(fā)現(xiàn)存在幾個相關(guān)的色譜峰，并且保留時間的間隔有一定規(guī)律。從該信息上可以判斷，該未知物應(yīng)該是一系列的化合物，具有相同的聚合單元。

 

      綜合上述信息，我們很快能聯(lián)想到該化合物具有聚丁二醇的結(jié)構(gòu)片段，結(jié)合高質(zhì)量端的碎片情況，初步判斷為丁二醇的聚醚。從低質(zhì)量端m/z 31的豐度進一步推斷，該聚醚為環(huán)狀聚醚。

 

 

結(jié)合保留時間等信息，該化合物鑒定為環(huán)狀聚丁二醇(n=6)，碎片歸屬如上：

 

案例二 GC-MS分析中易混淆的化合物——醇和烯烴

 

 

對某器械的乙醇浸提液進行分析，某未知峰的質(zhì)譜圖如上：

 

 

通過NIST譜庫索引的結(jié)果如上：

 

 

NIST匹配列表如上：

 

       對于經(jīng)驗不足的分析人員來說，可能會直接選擇匹配列表里匹配分?jǐn)?shù)最高的化合物（3,7-二甲基-1-辛烯）作為鑒定結(jié)果。

 

        這個鑒定結(jié)果是否合適？

 

       質(zhì)譜解析中譜庫匹配僅僅是輔助我們解析，不能武斷地去選擇化合物。具體的結(jié)構(gòu)還是需要分析人員通過譜圖概貌信息，尋找碎片離子的蛛絲馬跡，去進一步判斷與求證。并從匹配列表中，選擇合適的結(jié)構(gòu)或者在相似結(jié)構(gòu)上進行人工解析。

 

        該未知物的解析過程如下：

 

        仔細(xì)對該物質(zhì)的譜圖進行觀察，存在低質(zhì)量端有很弱的31的碎片，這個碎片通常是醇類或者醚類的特征碎片。因此，譜庫匹配列表里面匹配分?jǐn)?shù)最高的物質(zhì)（3,7-二甲基-1-辛烯）就不是正確的結(jié)果。

 

       從高質(zhì)量端碎片126可以判斷可能是分子離子峰或準(zhǔn)分子離子峰。結(jié)合上述31的碎片可以判斷，m/z 126是M-18的峰的可能性比較大。m/z 55，56，69，70，83，84為烯烴類或直鏈伯醇的特征信號。

 

      綜合以上信息可以判斷，該化合物為分子量144的直鏈伯醇，其結(jié)構(gòu)式和碎裂機理如下：

 

 

碎片離子歸屬與部分碎裂機理：

 

案例三 LC-HRMS分析中的結(jié)構(gòu)鑒定

 

 

聚氨酯類材料經(jīng)過浸提溶液浸提后，其中一個未知物峰的譜圖如上：

 

      通過該一級質(zhì)譜圖可以得到該化合物的精確分子量，通過精確分子量計算得到元素組成和化學(xué)式，因此，計算得到該化合物的化學(xué)式為C19H20N2O4。

 

 

得到該化學(xué)式后，通過商用數(shù)據(jù)庫進行匹配，如ChemSpider，Pubchem等，進行數(shù)據(jù)庫搜索。索引結(jié)果如上：

 

      該分子式在數(shù)據(jù)庫中的結(jié)構(gòu)有近萬條，給化合物鑒定帶來困難。同時，若不結(jié)合二級質(zhì)譜圖，化學(xué)式可能會存在誤判，很容易出現(xiàn)結(jié)構(gòu)誤判的情況。

 

針對該化合物，我們的質(zhì)譜結(jié)構(gòu)鑒定思路如下：

 

    （1）分析一級和二級質(zhì)譜圖，判斷可能的分子式和元素組成

 

 

二級質(zhì)譜圖如上：

 

      對二級質(zhì)譜圖中的碎片(89.06052和249.06708)進行化學(xué)式計算，其化學(xué)式分別是[C4H9O2]-和[C15H9N2O2]-。通過這2個關(guān)鍵的碎片信息，基本能確認(rèn)該化合物的化學(xué)式為C19H20N2O4。

 

      （2）分析供試品材料的合成單體和聚合工藝

 

        聚氨酯材料通常是由MDI或TDI和多元醇這幾種合成原料進行聚合而成的。對于聚合物而言，寡聚物一定是存在于材料當(dāng)中的，比如聚醚或者具有MDI或TDI片段的化合物。

 

      （3）通過碎片信息，構(gòu)建化合物的結(jié)構(gòu)

 

        二級質(zhì)譜圖中的2個碎片，分別可以歸屬為丁二醇和MDI相關(guān)的碎片，推測化合物為丁二醇和MDI的反應(yīng)產(chǎn)物。

 

      （4）綜合信息，進行碎片歸屬和推敲求證

 

        綜合上述信息，化合物為聚氨酯材料的降解產(chǎn)物，鑒定為N-{4-[(4-異氰酸苯基)甲基]苯基}氨基甲酸-4-羥基丁基酯。

 

 

碎裂機理如上：

 

03結(jié)語

 

       質(zhì)譜結(jié)構(gòu)解析是需要專業(yè)人員去完成的一項專業(yè)的分析任務(wù)。盡管現(xiàn)有化合物數(shù)據(jù)庫或譜圖庫在不斷更新擴大，但在化合物鑒定活動中，依然需要有經(jīng)驗的人員進行合理的科學(xué)判斷，從大量的數(shù)據(jù)中撥繭抽絲、披沙揀金，給E&L研究工作帶來新的思維變革和產(chǎn)業(yè)變革。藥明康德醫(yī)療器械測試平臺擁有經(jīng)驗豐富的質(zhì)譜解析團隊、6,000+ E&L相關(guān)化合物數(shù)據(jù)庫以及完善的未知化合物研究策略，為我們醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全上市保駕護航。