您當(dāng)前的位置：檢測資訊 > 科研開發(fā)
嘉峪檢測網(wǎng) 2021-09-09 19:53
摘要 目的：系統(tǒng)評價(jià)呼吸系統(tǒng)吸入制劑的研發(fā)現(xiàn)狀。方法：在5 個(gè)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（PubMed、Embase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)和維普網(wǎng)）和4 個(gè)臨床試驗(yàn)注冊平臺(tái)、15 個(gè)國家/地區(qū)藥品監(jiān)督管理平臺(tái)及藥智網(wǎng)中檢索有關(guān)國內(nèi)外呼吸系統(tǒng)吸入制劑研發(fā)現(xiàn)狀的相關(guān)文獻(xiàn)或數(shù)據(jù)，采用描述性方法分析其研究現(xiàn)狀。結(jié)果與結(jié)論：共納入二次研究文獻(xiàn)27 篇，并收集到歐盟、美國、加拿大、日本以及我國批準(zhǔn)上市的呼吸系統(tǒng)吸入制劑信息和我國正在注冊審批中的相關(guān)藥品信息。呼吸系統(tǒng)吸入制劑的市場情況方面：從劑型角度分析，全球各劑型按銷售金額統(tǒng)計(jì)，粉霧劑占46％，氣霧劑占32％，霧化吸入溶液占22％；從市場份額角度分析，英國AstraZeneca、德國Boehringer Ingelheim 和英國GlaxoSmithKline 等公司的市場份額合計(jì)約70％。目前，呼吸系統(tǒng)吸入制劑在歐盟上市了39 種，美國上市了121 種，加拿大上市了111 種，日本上市了37 種，我國上市了國產(chǎn)吸入制劑69 種、進(jìn)口吸入制劑80 種。呼吸系統(tǒng)吸入制劑正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)國外有511 項(xiàng)，國內(nèi)有69 項(xiàng)。呼吸系統(tǒng)吸入制劑仿制障礙主要包括研發(fā)、臨床試驗(yàn)、審批和生產(chǎn)障礙等。目前，我國通過一系列政策對國產(chǎn)藥品創(chuàng)新和醫(yī)療器械國產(chǎn)化提供支持，將有助于促進(jìn)吸入制劑的國產(chǎn)化研發(fā)。未來研發(fā)可更多關(guān)注吸入制劑藥物聯(lián)用、適應(yīng)證、劑型、裝置等方面。
正 文
全球疾病負(fù)擔(dān)（global burden of disease，GBD）的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，呼吸系統(tǒng)疾病是全球主要的死亡和殘疾原因之一；在前30 種常見死因中，呼吸系統(tǒng)疾病共占5 位，包括慢性阻塞性肺疾?。–OPD，第3 位）、下呼吸道感染（第4 位）、支氣管-肺癌（第6 位）、結(jié)核?。ǖ?2 位）、哮喘（第28 位）[1]。國際呼吸學(xué)會(huì)論壇的報(bào)道顯示，全球約6 500 萬人罹患COPD，每年約300 萬人死于COPD，該病已成為全球第三大死因[2]?！吨袊用駹I養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2015 年）》顯示，慢性病死亡人數(shù)占總死亡人數(shù)的86.6％，其中慢性呼吸系統(tǒng)疾病的死亡人數(shù)占慢性病死亡人數(shù)的12.8％，已成為我國居民第三大慢性病死因，僅次于心腦血管疾病和癌癥[3]。2019 年，中國肺部健康研究組發(fā)表在《柳葉刀》上的調(diào)查顯示，截止2015 年我國哮喘患者人數(shù)已超過4 000 萬人，但僅有28.8％的患者得到診斷，在確診人群中也僅有10.2％的患者接受了規(guī)范治療[4]。據(jù)估計(jì)，目前我國COPD患者接近1 億人，經(jīng)肺功能檢查確診的患者中僅有2.6％知曉自身疾病[5]?？梢?，患者基數(shù)龐大、診治率低的呼吸系統(tǒng)疾病已成為當(dāng)前我國面臨的較為嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問題之一。
目前，呼吸系統(tǒng)疾病用藥主要為吸入制劑，劑型以氣霧劑和粉霧劑為主[6]。呼吸系統(tǒng)吸入制劑根據(jù)藥物活性可分為：糖皮質(zhì)激素、β2受體激動(dòng)劑、抗膽堿藥、抗炎藥、祛痰藥、抗微生物藥、氣道消泡劑、前列環(huán)素類似物[7]。目前，國內(nèi)醫(yī)院吸入制劑市場份額以進(jìn)口原研藥為主，國內(nèi)的吸入制劑市場幾乎被英國AstraZeneca （AZ）公司、德國Boehringer Ingelheim（BI）公司和英國GlaxoSmithKline（GSK）公司等呼吸系統(tǒng)藥物巨頭企業(yè)壟斷[8]。隨著國內(nèi)吸入制劑市場的不斷發(fā)展和國家陸續(xù)推出的扶持政策，國內(nèi)研發(fā)和生產(chǎn)吸入制劑的藥企正不斷崛起。為了解全球吸入制劑的研發(fā)現(xiàn)狀，本研究擬采用系統(tǒng)評價(jià)法對其進(jìn)行描述性分析，旨在為吸入制劑的研發(fā)提供參考。
1、資料與方法
1.1 基于二次研究證據(jù)的系統(tǒng)評價(jià)方法
1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)
本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)包括：描述國內(nèi)外呼吸系統(tǒng)吸入制劑研發(fā)現(xiàn)狀（包括呼吸系統(tǒng)吸入制劑市場情況、仿制障礙、研發(fā)相關(guān)指南和政策、上市藥品情況、正在研發(fā)的藥品情況、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評價(jià)相關(guān)指南和政策）的系統(tǒng)評價(jià)、綜述、報(bào)告。
1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)
本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；非中、英文文獻(xiàn)；無法獲取原文的文獻(xiàn)。
1.1.3 文獻(xiàn)檢索策略
計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)等5個(gè)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限為2015年1月1日－2020年8月4日，并通過百度、必應(yīng)等搜索引擎進(jìn)行補(bǔ)充檢索。英文檢索詞包括“inhalation”“aerosol”“dry powder”“soft mist”“atomization”“research progress”“research status”“development status”“review”等，中文檢索詞包括“吸入”“氣霧”“干粉”“軟霧”“霧化”“研發(fā)現(xiàn)狀”“研究進(jìn)展”“上市”“注冊”等。采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。
1.1.4 資料篩選與提取
由兩名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)及提取資料，并交叉核對；若有爭議，由第三人裁定。提取信息包括：國內(nèi)外呼吸系統(tǒng)吸入制劑的市場情況、仿制障礙、研發(fā)相關(guān)指南和政策、上市藥品情況、正在研發(fā)的藥品情況、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評價(jià)相關(guān)指南和政策等。
1.1.5 資料分析方法
采用描述性分析方法，描述呼吸系統(tǒng)吸入制劑的研發(fā)現(xiàn)狀。
1.2 基于原始研究證據(jù)的系統(tǒng)評價(jià)方法
1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)
根據(jù)系統(tǒng)評價(jià)的PICOS原則篩選文獻(xiàn)。其中，研究對象（P）不限；干預(yù)措施（I）為呼吸系統(tǒng)吸入制劑，包括糖皮質(zhì)激素（布地奈德、丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松等）、β2受體激動(dòng)劑（沙丁胺醇、特布他林、福莫特羅等）、β2受體激動(dòng)劑與糖皮質(zhì)激素的復(fù)方制劑（沙美特羅替卡松、布地奈德福莫特羅、倍氯米松福莫特羅等）、M膽堿受體拮抗劑（異丙托溴銨、噻托溴銨等）、M膽堿受體拮抗劑與β2受體激動(dòng)劑的復(fù)方制劑（烏美溴銨-三苯乙酸維蘭特羅）等；對照措施（C）、結(jié)局（O）及研究設(shè)計(jì)方案（S）均不限。
1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)
本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；非中、英文文獻(xiàn)；無法獲取原文的文獻(xiàn)。
1.2.3 文獻(xiàn)檢索策略
檢索數(shù)據(jù)庫包括可用英語檢索的各個(gè)國家/地區(qū)藥品監(jiān)督管理平臺(tái)（表1）、臨床試驗(yàn)注冊平臺(tái)（包括世界衛(wèi)生組織臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫、Cochrane 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫、美國臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫、中國藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)）以及藥智網(wǎng)等。檢索時(shí)限均為建庫至2020 年8 月4 日。英文檢索詞包括“inhalation”“aerosol”“dry powder”“soft mist”“atomization”等；中文檢索詞包括“吸入”“氣霧”“干粉”“軟霧”“霧化”“糖皮質(zhì)激素”“布地奈德”“丙酸氟替卡松”“丙酸倍氯米松”“β2受體激動(dòng)劑”“沙丁胺醇”“特布他林”“福莫特羅等”“沙美特羅替卡松”“布地奈德福莫特羅”“倍氯米松福莫特羅”“異丙托溴銨”“噻托溴銨”“烏美溴銨-三苯乙酸維蘭特羅”等；采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。
1.2.4 資料篩選與提取
由兩名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)及提取資料，并交叉核對；若遇爭議，由第三人裁定。提取內(nèi)容包括：（1）國內(nèi)外呼吸系統(tǒng)吸入制劑上市情況，包括國家/地區(qū)、上市時(shí)間、藥品類型、藥物名稱、適應(yīng)證、生產(chǎn)廠家等；（2）國內(nèi)外呼吸系統(tǒng)吸入制劑臨床試驗(yàn)開展情況，包括研發(fā)國家/地區(qū)、研發(fā)目的、試驗(yàn)名稱、注冊號、藥物名稱、適應(yīng)證、作用機(jī)制、藥物類別、試驗(yàn)分期、患者招募狀態(tài)、試驗(yàn)開始及結(jié)束時(shí)間等；（3）吸入制劑研發(fā)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和評價(jià)相關(guān)內(nèi)容。
1.2.5 資料分析方法
采用描述性分析方法，描述呼吸系統(tǒng)吸入制劑的研發(fā)現(xiàn)狀。
2、結(jié)果
2.1 基于二次研究證據(jù)的系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果
2.1.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果
初檢得相關(guān)文獻(xiàn)7 861 篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入文獻(xiàn)5 篇；補(bǔ)充檢索納入文獻(xiàn)22 篇，最終納入27 篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。
2.1.2 呼吸系統(tǒng)吸入制劑的市場情況
（1）從劑型角度分析。艾昆緯（IQVIA）公司的一項(xiàng)有關(guān)2013－2019 年全球吸入制劑劑型趨勢變化的報(bào)告顯示，全球各劑型按銷售金額統(tǒng)計(jì)，粉霧劑占46％，氣霧劑占32％，霧化吸入溶液占22％；而中國市場卻呈現(xiàn)出不同的情況：按銷售金額統(tǒng)計(jì)，霧化吸入溶液占73％，粉霧劑占25％，氣霧劑只占2％不到[9]。
（2）從市場份額角度分析。一項(xiàng)調(diào)查研究報(bào)告顯示，吸入制劑海外市場集中度高，英國GSK、德國BI、英國AZ等3 家大型制藥公司在2018 年的全球市場份額合計(jì)約為70％。其中，英國GSK公司的市場份額最高，約為40％；其次是英國AZ公司和德國BI 公司，市場份額均約為20％。中國吸入制劑市場中則主要以進(jìn)口產(chǎn)品為主[8]。
（3）從品種角度分析?！?019 年全球及中國吸入制劑行業(yè)市場規(guī)模及企業(yè)競爭格局分析》顯示，國外吸入制劑市場有五大產(chǎn)品，包括沙美特羅替卡松吸入劑（舒利迭）、吸入用布地奈德混懸液（普米克令舒）、布地奈德福莫特羅粉吸入劑（信必可都保）、硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑（萬托林）和噻托溴銨粉吸入劑（思力華）；而我國吸入制劑目前仍以進(jìn)口藥為主，在研產(chǎn)品多為仿制藥，國內(nèi)企業(yè)布局較多的4 種吸入制劑為沙美特羅替卡松吸入劑、噻托溴銨、布地奈德、布地奈德福羅莫斯[8]。
2.1.3 吸入制劑的仿制障礙
（1）研發(fā)障礙。吸入制劑是藥學(xué)、吸入動(dòng)力學(xué)、顆粒動(dòng)力學(xué)、流體力學(xué)、表面科學(xué)和吸入器設(shè)計(jì)加工等多種技術(shù)的結(jié)合，研發(fā)難度極大。首先，在處方設(shè)計(jì)方面，主藥、拋射劑、助溶劑、表面活性劑等的配比對藥物的拋射動(dòng)力和穩(wěn)定性、藥物粒度和每噴含量等的影響較大，同時(shí)由于給藥量?。ㄍǔ装傥⒖耍渖锏刃栽囼?yàn)開展的難度較大；第二，在藥物粒度方面，藥物粒度通常在7 μm以下，故所用原料藥需要進(jìn)行微粉化處理，工藝難度大；第三，在藥物分散方面，藥物的不同分散狀態(tài)（分子、膠體、微晶體、非晶態(tài)等）對其在肺部的沉積有不同的影響；第四，在精密灌裝和噴射工藝方面，因吸入劑型每噴藥物含量較低，需要非常精密的灌裝工藝才能保持每噴含量的穩(wěn)定；第五，在吸入裝置方面，理想的吸入裝置應(yīng)具有使用方便、價(jià)格便宜、藥物劑量輸出穩(wěn)定、藥物輸出微粒直徑適當(dāng)（2～5 μm）和可計(jì)量等特點(diǎn)，且吸入制劑是藥械合一的特殊制劑，對藥械聯(lián)用要求很高；最后，在評價(jià)維度方面，吸入劑的評價(jià)維度多樣且復(fù)雜，包括吸入劑的空氣動(dòng)力學(xué)粒度分布、遞送劑量均勻度（氣霧劑、噴霧劑還需研究噴霧模式和氣霧特征）等，仿制難度大[10－13]。
（2）臨床試驗(yàn)障礙。臨床試驗(yàn)的難度主要在于受試者自主用藥控制性差，容易多吸或少吸。吸入制劑對受試者操作要求高，操作不當(dāng)容易導(dǎo)致噴嘴過緊、不能完全包含吸嘴、誤通過鼻吸入、吸入過快、藥物沉積在口腔等問題。由于吸入制劑的劑量較小（微克水平），進(jìn)入肺部的藥物實(shí)際劑量更小。因此，如果在用藥過程中患者使用不當(dāng)，將會(huì)對試驗(yàn)結(jié)局產(chǎn)生較大影響[8]。
（3）審批障礙。吸入制劑通常需要藥械聯(lián)合申報(bào)，因此申報(bào)材料需綜合考量藥品的工藝、吸入裝置、主藥專利情況和吸入制劑的生物等效性試驗(yàn)等[13]。2020 年12 月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布了《經(jīng)口吸入制劑仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則》，為今后規(guī)范和指導(dǎo)經(jīng)口吸入制劑仿制藥生物等效性研究提供了依據(jù)[14]。
（4）生產(chǎn)障礙。吸入制劑產(chǎn)業(yè)化投入高、總體產(chǎn)能不足。由于大部分吸入制劑的藥物活性成分不能耐受高溫滅菌，導(dǎo)致其無菌生產(chǎn)的設(shè)備造價(jià)高昂；同時(shí)，國內(nèi)企業(yè)部分核心生產(chǎn)設(shè)備如干粉劑粉末定量分裝設(shè)備等仍依賴進(jìn)口，限制了國內(nèi)相關(guān)制劑生產(chǎn)的產(chǎn)能擴(kuò)張[9]。
2.1.4 吸入制劑研發(fā)相關(guān)的指南及政策制度現(xiàn)狀
美國FDA分別于2002 年和2003 年制定了吸入制劑的相關(guān)政策，用以指導(dǎo)3 種吸入制劑（氣霧劑、干粉吸入劑和供霧化吸入溶液/混懸液）的研發(fā)[15－16]；后又于2018年發(fā)布了一部行業(yè)指南《定量吸入器（MDI）和干粉吸入器（DPI）藥品—— 質(zhì)量考慮》[Metered Dose Inhaler （MDI）and Dry Powder Inhaler（DPI）Drug Products——Quality Considerations]，就氣霧劑和干粉吸入劑產(chǎn)品開發(fā)的質(zhì)量控制提供了相應(yīng)建議[17]。針對吸入制劑的仿制藥一致性評價(jià)，美國FDA已先后出臺(tái)了包括硫酸沙丁胺醇、異丙托溴銨、酒石酸左旋沙丁胺醇、布地奈德/富馬酸福莫特羅和丙酸氟替卡松/沙美特羅共5 個(gè)產(chǎn)品的指南草案[18－22]。
歐盟EMA于2006 年制定了吸入制劑的相關(guān)政策，用以指導(dǎo)3 種吸入制劑（氣霧劑、干粉吸入劑和供霧化吸入溶液/混懸液）的研發(fā)[23]；同時(shí)，EMA于2009 年發(fā)布了《口吸入制劑臨床文件要求的考慮要點(diǎn)》（Guideline on the Requirements for Clinical Documentation for Orally Inhaled Products），對吸入制劑的臨床研究相關(guān)文件也進(jìn)行了較為細(xì)致的規(guī)范[24]。
近年來，我國發(fā)布了一系列有關(guān)促進(jìn)國產(chǎn)藥品創(chuàng)新和醫(yī)療器械國產(chǎn)化的支持政策，以幫助促進(jìn)吸入制劑的國產(chǎn)化研發(fā)，打破跨國企業(yè)的壟斷地位。如2007 年，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關(guān)于吸入制劑質(zhì)量控制等5 個(gè)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則的通知》[25]；2011 年，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關(guān)于印發(fā)已上市吸入氣霧劑變更拋射劑研究技術(shù)要求的通知》[26]；2020 年，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布了《經(jīng)口吸入制劑仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則》[14]等。國家除了在審批上市方面為國產(chǎn)藥品開通快速通道以外，在國內(nèi)醫(yī)保采購方面也推出了一系列政策文件來推進(jìn)國產(chǎn)藥品和國產(chǎn)醫(yī)療器械的臨床使用[27]。
2.2 基于原始研究證據(jù)的系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果
檢索各國/地區(qū)藥品監(jiān)督管理平臺(tái)和藥智網(wǎng)，獲得歐盟、美國、加拿大、日本、中國批準(zhǔn)上市的呼吸系統(tǒng)吸入制劑信息和中國正在注冊審批中的藥品信息。檢索各臨床試驗(yàn)注冊平臺(tái)，由于無劑型檢索條目，臨床試驗(yàn)數(shù)量過多難以篩選，故本研究通過藥智網(wǎng)獲得國外正進(jìn)行的呼吸系統(tǒng)吸入制劑臨床試驗(yàn)開展情況。同時(shí)，通過中國藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)檢索中國正進(jìn)行的呼吸系統(tǒng)吸入制劑臨床試驗(yàn)情況。
2.2.1 上市的呼吸系統(tǒng)吸入制劑情況
（1）歐盟。從品種數(shù)分析，截至2020 年8 月，歐洲EMA數(shù)據(jù)顯示，在歐盟上市的呼吸系統(tǒng)吸入制劑共39種。2008－2020 年歐盟批準(zhǔn)上市的呼吸系統(tǒng)吸入制劑品種數(shù)見圖2。從類別分析，吸入制劑以復(fù)方制劑為主，共22 種（56.4％，其中二聯(lián)制劑15 個(gè)、三聯(lián)制劑7 個(gè)），單方制劑共17種（43.6％）。
（2）美國。從品種數(shù)分析，藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，截至2020 年8 月，在美國上市的呼吸系統(tǒng)吸入制劑共121 種（美國FDA官網(wǎng)由于無劑型檢索條目，故未能從其官網(wǎng)獲得上市的呼吸系統(tǒng)吸入制劑情況）。1956－2020 年美國批準(zhǔn)上市的呼吸系統(tǒng)吸入制劑品種數(shù)見圖3。從類別分析，121 種吸入制劑以單方制劑為主，共101 種（83.5％）；其余為復(fù)方制劑，共20 種（16.5％，其中二聯(lián)制劑18 個(gè)、三聯(lián)制劑2個(gè)）。
（3）加拿大。從品種數(shù)量分析，加拿大HC 官網(wǎng)顯示，截至2020 年8 月，在加拿大上市的呼吸系統(tǒng)吸入制劑共111 種。1990－2020 年加拿大批準(zhǔn)上市的呼吸系統(tǒng)吸入制劑品種數(shù)見圖4。從類別分析，111 種吸入制劑以單方制劑為主，共81 種（73.0％）；其余為復(fù)方制劑，共30 種（27.0％，其中二聯(lián)制劑28 個(gè)、三聯(lián)制劑2 個(gè)）。
（4）日本。從品種數(shù)分析，藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，截至2020 年8 月，在日本上市的呼吸系統(tǒng)吸入制劑共37 種（因日本PMDA無劑型檢索條目，故未能從其官網(wǎng)獲得上市的呼吸系統(tǒng)吸入制劑情況）。1958－2019 年日本批準(zhǔn)上市的呼吸系統(tǒng)吸入制劑品種數(shù)見圖5。從藥物類別分析，日本市場的37 種呼吸系統(tǒng)吸入制劑以單方制劑為主，共27 種（73.0％）；其余為復(fù)方制劑，共10 種（37.0％，其中二聯(lián)制劑7 個(gè)、三聯(lián)制劑3 個(gè)）。
（5）中國。從品種數(shù)量分析，我國NMPA官網(wǎng)顯示，截至2020 年8 月，在我國上市的呼吸系統(tǒng)吸入制劑共149 種，國產(chǎn)藥品69 種（46.3％），進(jìn)口藥品80 種（53.7％）。鑒于NMPA 官網(wǎng)未能顯示藥品首次獲批日期，故本文未展示每年批準(zhǔn)上市的藥品數(shù)量。從類別分析，69 種國產(chǎn)呼吸系統(tǒng)吸入制劑以單方制劑為主（共67種，97.1％），復(fù)方制劑僅2 種（2.9％，均為二聯(lián)制劑）；80種進(jìn)口呼吸系統(tǒng)吸入制劑以單方制劑為主（共58 種，72.5％），復(fù)方制劑僅22 種（27.5％，其中二聯(lián)制劑19 個(gè)、三聯(lián)制劑3 個(gè)）。
2.2.2 在研呼吸系統(tǒng)吸入制劑臨床試驗(yàn)情況
（1）國外情況。首先，從數(shù)量分析，藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，截至2020 年8 月，國外在研的呼吸系統(tǒng)吸入制劑臨床試驗(yàn)共511 項(xiàng)，其中463 項(xiàng)（90.6％）同時(shí)在多個(gè)國家開展。其次，從申辦機(jī)構(gòu)分析，本研究檢索到的國外開展呼吸系統(tǒng)吸入制劑的申辦機(jī)構(gòu)共98 家，包括生產(chǎn)企業(yè)、高校、醫(yī)院等。登記臨床試驗(yàn)最多的前5 家生產(chǎn)企業(yè)為瑞士Novartis（NVS）公司（80 項(xiàng)）、英國GSK 公司（72項(xiàng)）、意大利Chiesi 公司（63 項(xiàng)）、英國AZ公司（57 項(xiàng)）、德國BI 公司（37 項(xiàng)）。再次，從試驗(yàn)階段分析，最多的是Ⅲ期臨床試驗(yàn)（362 項(xiàng)，70.8％），其次是Ⅱ期臨床試驗(yàn)（114項(xiàng)，22.3％）、其他（20 項(xiàng)，3.9％）、Ⅰ期臨床試驗(yàn)（15 項(xiàng)，2.9％）。最后，從適應(yīng)證分析，臨床試驗(yàn)數(shù)量排序依次為COPD（215 項(xiàng)，42.1％）、哮喘（162 項(xiàng)，31.7％）、囊性纖維化（40 項(xiàng)，7.8％）、感染性疾?。?5 項(xiàng)，6.8％）、其他（28項(xiàng)，5.5％）、支氣管擴(kuò)張癥（20 項(xiàng)，3.9％）、肺動(dòng)脈高壓（11項(xiàng)，2.2％）。由于國外多個(gè)藥物是采用代碼，故本研究未能按藥物類型分類描述。
（2）國內(nèi)情況。第一，從數(shù)量分析，中國藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)顯示，截至2020 年8 月，我國正在進(jìn)行或已批準(zhǔn)但尚未開始的臨床試驗(yàn)共69 項(xiàng)。第二，從申辦機(jī)構(gòu)分析，本研究檢索到的在國內(nèi)開展的呼吸系統(tǒng)吸入制劑臨床試驗(yàn)涉及機(jī)構(gòu)共47 家。其中，國內(nèi)機(jī)構(gòu)共39 家，包括27 家企業(yè)和12 家醫(yī)院，共登記臨床試驗(yàn)59 項(xiàng)（85.5％）；國外機(jī)構(gòu)共8 家，全部為企業(yè)，共登記臨床試驗(yàn)10 項(xiàng)（14.5％）。登記臨床試驗(yàn)數(shù)量位居第1 位的是四川大學(xué)華西醫(yī)院（7 項(xiàng)，10.1％），其次依次是四川普銳特藥業(yè)有限公司（6 項(xiàng)，8.7％）、銀谷制藥有限責(zé)任公司（4 項(xiàng)，5.8％）、重慶科瑞制藥（集團(tuán)）有限公司（3 項(xiàng)，4.3％）。第三，從試驗(yàn)階段分析，國內(nèi)吸入制劑臨床試驗(yàn)主要集中在生物等效性試驗(yàn)（25 項(xiàng)，36.2％）和Ⅲ期臨床試驗(yàn)（22 項(xiàng)，31.9％），其次是Ⅰ 期臨床試驗(yàn)（4 項(xiàng)，5.8％）。第四，從適應(yīng)證分析，國內(nèi)吸入制劑臨床試驗(yàn)主要集中在COPD（24 項(xiàng)，34.8％）和哮喘（18 項(xiàng)，26.1％），其他還包括支氣管炎（11 項(xiàng)，15.9％）、吸入性肺炎（4 項(xiàng)，5.8％）、哮喘-COPD 重疊綜合征（4 項(xiàng)，5.8％）、肺損傷（1項(xiàng)，1.4％）、支氣管擴(kuò)張癥（1 項(xiàng)，1.4％）、支氣管肺發(fā)育不良（1 項(xiàng)，1.4％）等。第五，從藥物類別分析，國內(nèi)吸入制劑臨床試驗(yàn)以支氣管擴(kuò)張劑為主（34 項(xiàng)，49.3％），其次是吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）（16 項(xiàng)，23.2％）和化痰藥（11項(xiàng)，15.9％）等。其中，單純支氣管擴(kuò)張劑包括長效抗毒蕈堿藥（LAMA）（11 項(xiàng)，15.9％）、長效β 2 受體激動(dòng)劑（LABA）（7 項(xiàng)，10.1％）、短效抗毒蕈堿藥（SAMA）（4 項(xiàng)，5.8％）和短效β2受體激動(dòng)劑（SABA）（4項(xiàng)，5.8％）；復(fù)方支氣管擴(kuò)張劑包括ICS/LABA（4 項(xiàng)，5.8％）、LABA/LAMA（3 項(xiàng)，4.3％）和LABA/LAMA/ICS（1 項(xiàng)，1.4％）。
3、討論
由本研究數(shù)據(jù)可以看出，在呼吸系統(tǒng)吸入制劑的市場情況方面：從劑型角度分析，2013－2019 年，全球各劑型按銷售金額統(tǒng)計(jì)，粉霧劑占46％，氣霧劑占32％，霧化吸入溶液占22％；從市場份額角度分析，英國AZ、德國BI 和英國GSK等公司的市場份額合計(jì)約70％。呼吸系統(tǒng)吸入制劑上市品種數(shù)量方面：歐盟上市39 種，美國上市121 種，加拿大上市111 種，日本上市37 種，中國上市國產(chǎn)吸入制劑69 種、進(jìn)口吸入制劑80 種。在研呼吸系統(tǒng)吸入制劑正進(jìn)行的臨床試驗(yàn)：國外有511 項(xiàng)，中國有69 項(xiàng)。呼吸系統(tǒng)吸入制劑仿制障礙主要包括研發(fā)、臨床試驗(yàn)、審批和生產(chǎn)障礙。目前，我國通過一系列政策對國產(chǎn)藥品創(chuàng)新和醫(yī)療器械國產(chǎn)化提供支持，將有助于促進(jìn)吸入制劑的國產(chǎn)化研發(fā)。
同時(shí)，由本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果也可得出，我國吸入制劑未來研發(fā)方向可考慮如下方面：在藥物聯(lián)用研發(fā)方面，我國國產(chǎn)呼吸系統(tǒng)吸入制劑以單方制劑為主，復(fù)方制劑較少且均為二聯(lián)用藥，尚無在三聯(lián)用藥領(lǐng)域的研發(fā)布局。隨著技術(shù)手段的不斷突破和國內(nèi)研發(fā)力度的不斷加強(qiáng)，三聯(lián)用藥領(lǐng)域值得關(guān)注[11]。在藥物適應(yīng)證研發(fā)方面，國內(nèi)臨床試驗(yàn)適應(yīng)證主要關(guān)注COPD、哮喘、支氣管炎等，國外臨床試驗(yàn)在此基礎(chǔ)上還關(guān)注了囊性纖維化和感染性疾病，結(jié)合國內(nèi)疾病負(fù)擔(dān)，相關(guān)研發(fā)機(jī)構(gòu)可關(guān)注此領(lǐng)域。在藥物劑型方面，一些新制劑，如脂質(zhì)體、納米粒、納米乳等霧化吸入劑和智能型霧化器、定量液體吸入器的開發(fā)具有良好的前景，且如何開發(fā)出既便宜又適合霧化吸入的制劑仍是醫(yī)療界需努力的方向[28]。在吸入制劑裝置方面，呼吸疾病本身和霧化裝置的使用不同會(huì)使霧化藥物在靶部位的沉積濃度有所差異[29]，因此對于不同呼吸系統(tǒng)疾病，如何尋找合適的方式來控制靶部位的最適藥物濃度，仍需要大量的隨機(jī)對照研究來進(jìn)一步明確。
作者｜陳哲，李雯燕，倪曉鳳，潘相丞，張伶俐
來源：中國藥房
關(guān)于我們 聯(lián)系我們 營業(yè)執(zhí)照 全國服務(wù)電話：400-818-0021 嘉峪檢測版權(quán)所有 備案號：京ICP備14047019號-2 
京公網(wǎng)安備11010802046783號
