中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

 摘  要 

 

雜質(zhì)作為藥品的一項關鍵質(zhì)量屬性，是貫穿于研發(fā)始終的一項重要研究內(nèi)容。雜質(zhì)譜分析是雜質(zhì)研究工作的基礎，通過全面的雜質(zhì)譜分析，可指引藥品制備工藝的開發(fā)和優(yōu)化、質(zhì)量控制策略的制定；可使雜質(zhì)檢查工作有的放矢，是建立合理可行檢查方法的基礎。本文主要是根據(jù)筆者幾年來的審評工作經(jīng)驗，結合案例對化學合成原料藥的雜質(zhì)譜分析的一般原則、研究思路進行初步的探討。

 

任何影響藥物純度的物質(zhì)統(tǒng)稱為雜質(zhì)，ICHQ3A中對新原料藥的雜質(zhì)定義為：存在于新原料藥中，但化學結構與新原料藥不同的任何一種成分。藥品在臨床使用中產(chǎn)生的不良反應除了與藥品本身的藥理活性有關外，有時與藥品中存在的雜質(zhì)也有很大關系。例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子雜質(zhì)是引起過敏的主要原因。雜質(zhì)作為藥物的一項關鍵質(zhì)量屬性，是研發(fā)工作的一項重要研究內(nèi)容。

按雜質(zhì)的化學類別和特性，可分為：有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)、有機揮發(fā)性雜質(zhì)。雜質(zhì)譜分析是對藥品中各種可能存在的雜質(zhì)的概貌掌握，通過全面的雜質(zhì)譜分析，可指引藥品制備工藝的開發(fā)和優(yōu)化、質(zhì)量控制策略的制定；可使雜質(zhì)檢查工作有的放矢，根據(jù)不同雜質(zhì)的特性來針對性的建立檢查方法，有助于檢查方法的建立和驗證。

原料藥的雜質(zhì)譜分析對應于CTD格式申報資料的模塊“3.2.S.3.2雜質(zhì)”。本文主要是根據(jù)筆者幾年來的審評工作經(jīng)驗，結合案例對化學合成原料藥的有機雜質(zhì)譜分析的一般原則、研究思路進行初步的探討，不涉及檢查方法的研究及驗證的內(nèi)容。

 

1.有機雜質(zhì)分析的一般考慮

 

 

圖1有機雜質(zhì)潛在來源示意圖

 

圖1是一個化學合成原料藥的工藝示意圖，是以A和B為起始原料，經(jīng)中間體C制備最終產(chǎn)品(API)，根據(jù)此反應通式，有機雜質(zhì)的潛在來源主要包括以下幾個方面：①合成原料(A、B)及中間體(C)；②合成原料引入的雜質(zhì)(如B′)，以及合成原料引入雜質(zhì)的后續(xù)反應產(chǎn)物，如B′的后續(xù)反應產(chǎn)物C′、API′；③副反應產(chǎn)物，如BP1、BP2等等，如果副反應產(chǎn)物可隨主成分一同參與后續(xù)的反應，還需關注其后續(xù)反應產(chǎn)物；④原料藥的降解產(chǎn)物，如D1、D2等等；⑤反應中使用的試劑、配位體、催化劑等等。由于這類雜質(zhì)的化學結構一般與活性成分類似或具有淵源關系，通常也稱為有關物質(zhì)。除了降解產(chǎn)物外，其他這4類有機雜質(zhì)都與制備工藝有關，也稱為工藝雜質(zhì)。

審評工作中發(fā)現(xiàn)，申請人進行雜質(zhì)譜分析時多存在兩種極端的問題，一種極端是雜質(zhì)分析過于簡單，例如，工藝雜質(zhì)僅關注合成原料和中間體；另一種極端是雜質(zhì)分析過于繁雜，例如，將有機合成的各種理論可能的副反應雜質(zhì)均簡單羅列，但不做進一步的分析討論、雜質(zhì)檢查。

ICHQ3A中明確要求：申請人應對原料藥在合成、精制和儲存過程中最可能(mostlikely)產(chǎn)生的那些實際存在的和潛在的雜質(zhì)進行綜述分析。因此，雜質(zhì)譜分析的對象應是那些最可能產(chǎn)生的工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，而不是工藝中使用的所有物料、試劑的簡單羅列，也不是理論上所有可能副反應的簡單排列組合。

合理的雜質(zhì)譜分析應建立在對合成所涉及的化學反應、由原料引入的雜質(zhì)及可能的降解產(chǎn)物進行科學合理評估的基礎之上。不僅要關注實際檢出的雜質(zhì)，還需要對潛在雜質(zhì)存在的可能性進行科學評估，以更有效地指導有關物質(zhì)檢查方法的篩選和建立。

 

2.工藝雜質(zhì)的分析

 

工藝雜質(zhì)的分析應基于工藝開發(fā)過程中知識和數(shù)據(jù)的積累，對制備工藝以及所涉及化學反應機理要有深入的理解，要注意分析工藝中雜質(zhì)的形成、去向(是否可隨主成分一同進行后續(xù)的化學反應)及清除情況?？傊莆盏男畔⒃截S富，就越容易評估哪些是在終產(chǎn)品中最可能存在的雜質(zhì)。

對于工藝中使用的合成原料、中間體以及試劑、配位體、催化劑等等，相對比較簡單，申請人基本都能關注到此類潛在工藝雜質(zhì)的殘留問題。下面主要對其他幾種工藝雜質(zhì)進行討論。

 

2.1原料引入的雜質(zhì)

 

建議根據(jù)供應商提供的制備工藝，對外購起始原料可能引入的雜質(zhì)進行全面的分析和檢測，注意分析起始原料引入雜質(zhì)在后續(xù)工藝步驟中的去向/清除情況，結合后續(xù)中間體中控實測數(shù)據(jù)的積累，合理制定起始原料引入雜質(zhì)的質(zhì)控策略(源頭控制，過程控制，或在終產(chǎn)品中繼續(xù)關注)。

建議重點關注那些可引入后續(xù)反應的潛在雜質(zhì)，通常這類雜質(zhì)的結構與主成分類似，可隨主成分一同進行后續(xù)的化學反應，且理化性質(zhì)也可能與主成分比較接近，后續(xù)工藝步驟對其清除能力相對其他雜質(zhì)來說比較有限，在終產(chǎn)品中殘留的可能性也較大，這類雜質(zhì)也多見用于有關物質(zhì)檢查方法系統(tǒng)適用性的分離度規(guī)定。

例如，EP8.0收載塞來昔布標準中的雜質(zhì)A就是合成原料引入的苯環(huán)間位甲基異構體雜質(zhì)(圖2)隨主成分一同進行后續(xù)反應而產(chǎn)生的工藝雜質(zhì)，因其結構和性質(zhì)與主成分非常接近，比較難以清除，不僅作為特定雜質(zhì)規(guī)定限度0.4％，還在系統(tǒng)適用性中規(guī)定主成分峰與雜質(zhì)A峰的分離度不低于1.8。

 

 

圖2塞來昔布和EP雜質(zhì)A的結構圖

 

2.2副反應雜質(zhì)

 

建議根據(jù)工藝開發(fā)過程中掌握的工藝認知、對所涉及化學反應機理的理解以及數(shù)據(jù)的積累，對各步驟可能產(chǎn)生的副反應雜質(zhì)進行合理分析，并跟蹤其在后續(xù)工藝步驟中的去向/清除情況，根據(jù)多批次跟蹤數(shù)據(jù)的積累，合理制定各工藝副產(chǎn)物雜質(zhì)的質(zhì)控策略。同樣，建議重點關注與主成分結構類似、可引入后續(xù)反應的副產(chǎn)物雜質(zhì)。

 

 

圖3依那普利工藝副產(chǎn)物分析圖

 

以馬來酸依那普利為例進行說明，簡略合成路線見圖3，以L-丙氨酸為原料，經(jīng)酯化、加成、催化氫化、成酰胺等多步反應制備馬來酸依那普利原料藥。其結構中含有3個手性中心，第2個手性中心是在加成反應中引入，通過溶解性的差異可分離、去除該步驟產(chǎn)生的非對映異構體雜質(zhì)RS加成副產(chǎn)物，但是少量殘留的該副產(chǎn)物雜質(zhì)可繼續(xù)參與后續(xù)的氫化、?；磻?，最終生成終產(chǎn)品的RSS異構體雜質(zhì)。

此外，在Pd/C催化氫化步驟中，可能發(fā)生乙酯水解、苯環(huán)氫化的副反應，這些副反應雜質(zhì)均可參與下一步的酰化反應，最終生成工藝雜質(zhì)依那普利拉、環(huán)己基依那普利。以上工藝副產(chǎn)物雜質(zhì)產(chǎn)生的可能性較高，還需要終產(chǎn)品質(zhì)量標準的控制，EP8.0收載的馬來酸依那普利原料藥標準中RSS異構體雜質(zhì)(EP雜質(zhì)A，限度1.0％)、依那普利拉(EP雜質(zhì)C，限度0.3％)、環(huán)己基依那普利(EP雜質(zhì)H，限度0.3％)均作為特定雜質(zhì)進行了質(zhì)控，系統(tǒng)適用性中還規(guī)定了RSS異構體雜質(zhì)(EP雜質(zhì)A)與主峰的分離度。

 

3.降解雜質(zhì)的分析

 

建議可通過結構特征的分析以及試驗的手段來研究潛在的降解途徑和降解產(chǎn)物，穩(wěn)定性試驗、強制降解試驗是常用的試驗手段。相對于穩(wěn)定性試驗，強制降解試驗可在較短的時間內(nèi)獲得大量的有益信息，因此在早期研發(fā)階段，強制降解試驗是研究潛在降解途徑和降解產(chǎn)物的一種有效手段，此外，它還可幫助建立專屬性的有關物質(zhì)檢測方法，為制劑的處方、工藝、包材等開發(fā)工作提供有益信息。

ICHQ1A中說明強制降解試驗的內(nèi)容包括熱、濕、氧化、光照、水解等；試驗樣品可采用固體、溶液/混懸液的狀態(tài)；對于試驗條件，因不同產(chǎn)品的穩(wěn)定性不同，指南中僅籠統(tǒng)的說明，強制降解通常是在比加速試驗更劇烈的條件下進行，例如，高溫試驗條件一般是高于加速試驗溫度10℃以上(如50℃、60℃等)。

在審評工作中經(jīng)?？吹缴暾埲藢υ囼灄l件缺乏必要的篩選考察，要么條件過于劇烈，產(chǎn)生大量無意義的次級降解，要么條件過于溫和，未能體現(xiàn)應有的降解，無法達到強制降解試驗的研究目的。建議根據(jù)原料藥本身的物理化學穩(wěn)定性篩選考察合適的強制降解試驗條件，通常主成分降解10％左右即可(也有研究者推薦主成分降解5％～20％)。對于比較穩(wěn)定的藥物，也沒有必要采用過于劇烈的試驗條件使其必須達到某種程度的降解。

 

 

圖4依那普利降解雜質(zhì)分析圖

 

仍以依那普利為例進行說明(圖4)，通過溶液以及固體狀態(tài)下的降解試驗，依那普利的主要降解途徑是水解降解，在酸堿條件下首先是酯鍵的水解，如果條件劇烈，還可能進一步產(chǎn)生酰胺鍵的水解產(chǎn)物；在酸水解、固體濕熱條件下還可見形成內(nèi)酰胺環(huán)合的降解產(chǎn)物。

 

4.其他

 

藥典等文獻也是雜質(zhì)譜分析的重要參考，可參考文獻中報道的同品種或相同結構類型藥物的雜質(zhì)信息。但需要注意的是，由于合成路線可能不同，不建議簡單套用文獻報道的工藝雜質(zhì)，需要結合自擬的合成工藝分析是否可能產(chǎn)生與文獻報道一致的雜質(zhì)。

例如，因合成工藝不同，USP38、EP8.0的左乙拉西坦原料藥標準中收載了不同的特定工藝雜質(zhì)，(S)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽(USP雜質(zhì)B)和(S)-N-(1-氨基-1-氧代丁-2-基)-4-氯丁酰胺(USP雜質(zhì)A)是USP收載的特有雜質(zhì)，(2Z)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰胺(EP雜質(zhì)B)是EP收載的特有雜質(zhì)，分別產(chǎn)生于不同的合成路線(表1)；毒性雜質(zhì)2-羥基吡啶(EP雜質(zhì)C)雖然在USP38、EP8.0中均有收載，也建議結合自擬制備工藝(是否使用該合成試劑)考慮是否需要作為特定雜質(zhì)進行研究。

 

 

5.小結

 

雜質(zhì)研究是貫穿于藥品研發(fā)始終的一項重要內(nèi)容，雜質(zhì)譜分析是雜質(zhì)研究工作的基礎，基于雜質(zhì)譜分析的雜質(zhì)控制是“質(zhì)量源于設計”的基本理念在雜質(zhì)研究與控制中的一種具體實踐。通過本文的討論，希望給研究者一些有益的啟示，從雜質(zhì)譜分析入手確立科學的雜質(zhì)研究思路。