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2021年03月13日，CDE發(fā)布了《皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，對比2018年07月11日發(fā)布的《新注冊分類皮膚外用仿制藥的技術(shù)評價要求（征求意見稿）》可以發(fā)現(xiàn)試行版刪除了征求意見稿中的附件內(nèi)容，即體外釋放試驗、體外透皮試驗相關(guān)內(nèi)容。只提出“體外釋放試驗建議參考國內(nèi)外相關(guān)文獻與指導(dǎo)原則（見參考文獻 13、 15、 18、 21、 22、 23）開展相關(guān)研究工作。”

本文對體外釋放試驗相關(guān)參考文獻中的內(nèi)容進行整理如下。

 

一、體外釋放試驗方法

 

1. 試驗次數(shù)

 

 

*初始方法驗證或證明其等效性12個樣品。常規(guī)釋放至少6個樣品

 

2. 試驗時間

 

 

3. 試驗條件

 

（說明：1. 阿昔洛韋個藥指南體外釋放試驗環(huán)境控制：溫度21℃±2℃相對濕度50%±20%RH；2. 主要適用于擴散池裝置）

 

3.1 裝置

 

 

*實驗室需要鑒定安裝膜的孔口的擴散面積、每個擴散池接收室的體積

 

3.2 人工膜

 

 

*加樣前膜與受體介質(zhì)原位平衡至少30分鐘或與受體介質(zhì)預(yù)孵育

 

**盡量減少接收介質(zhì)的反向擴散，避免藥品轉(zhuǎn)化

 

3.3 制劑用量

 

 

3.4 交替給藥

 

 

3.5 介質(zhì)溫度

 

 

3.6 釋放介質(zhì)

 

 

3.7 介質(zhì)用量

 

 

*漏槽條件：藥物接收介質(zhì)中達到的最大濃度不超過其在接收介質(zhì)中最大溶解度的30%。漏槽條件通常發(fā)生在至少是飽和體積3-10倍的介質(zhì)中。

 

3.8 轉(zhuǎn)速

 

 

3.9 取樣點

 

 

*應(yīng)在方法中指定時間±2分鐘的容差范圍內(nèi)完成取樣

 

3.10 補液

 

 

3.11 累積釋放量

 

 

4. 釋放試驗方法驗證

 

 

說明：EMA要求選擇最有區(qū)分力的測試條件

 

*釋放速率（斜率）與時間之間的線性關(guān)系

**制劑濃度與平均體外釋放試驗釋放速率（斜率）之間的線性關(guān)系

***耐用性：如果所有體外釋放試驗的平均斜率（在改變的條件下）是在體外釋放試驗的精密度和重現(xiàn)性的平均斜率的±15%范圍內(nèi)，則可以認為該體外釋放試驗方法對試驗方法的變化時耐受的。例如：

 

溫度的變化（相對于32℃±1℃的+1℃和-1℃）

劑量體積變化（劑量體積的±10%）

接收液的變化（組成和/或pH值變化）

混合速率變化（攪拌速度的差異或不攪拌）

****處方濃度與藥物釋放速率的線性關(guān)系

*****項目同F(xiàn)DA，未提供具體參數(shù)

 

5. 數(shù)據(jù)分析

 

 

6. 資料撰寫

 

 

二、參考文獻

 

說明：參考文獻[22][13][15][21]編號按照文獻[1]中參考文獻編號整理

[1] CDE, 皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）

[22]PMDA, 局所皮膚適用製剤（半固形製剤及び貼付剤）の処方変更のための生物學(xué)的同等性試験ガイドラインについて。2010 年 11 月

[13] USP42,General Chapters <1724>: Semisolid drug products-performance tests

[15] FDA,Draft Guidance on Acyclovir, December 2016

[21] EMA,CHMP: Draft guideline on quality and equivalence of topical products. December2018