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摘要  目的：起草藥用輔料月桂醇的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。方法：比較國內(nèi)外月桂醇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合樣品的試驗結(jié)果，主要對其性狀、紅外鑒別和含量測定方法進(jìn)行增修訂。結(jié)果：建立的月桂醇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已完成公示。結(jié)論：本質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立，將為月桂醇在藥品中的應(yīng)用提供質(zhì)量保障。

 

關(guān)鍵詞：月桂醇；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；含量測定；氣相色譜

 

Abstract  Objective:To draft the quality standard of lauryl alcohol. Methods: In combination with the test results of sample, the property,infrared identification and assay items were added and revised by comparing domestic and international quality standards of lauryl alcohol. Results: The drafted standard of lauryl alcohol has been disclosed.Conclusion: The established standard will provide the quality guarantee for the application of lauryl alcohol in medicines.

 

Key words: lauryl alcohol; quality standard; assay; gas chromatography

 

月桂醇(lauryl alcohol)，化學(xué)名為1-十二醇，作為一種藥用輔料，常用于軟膏劑和乳膏劑的制備。研究表明，月桂醇能對藥物的透皮吸收起到一定的促進(jìn)作用。由于其具有表面活性劑的性質(zhì)以及特定的香味，并且化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，較為安全，在其他劑型的制備中也常有應(yīng)用。除此之外，月桂醇在洗滌劑、牙膏等日化用品中的應(yīng)用也較為廣泛，同時，也常作為一種食品添加劑用于食用香精的配制。月桂醇的合成通常由椰子油作為原料，主要有兩種工藝：①直接高壓催化加氫，得到一系列C8-C18的混合醇以及異丙醇和水，常壓蒸餾后再通過減壓蒸餾得到相應(yīng)的組分；②先由甲醇酯交換得月桂酸甲酯，再催化加氫，蒸餾后獲得。

 

經(jīng)查閱，月桂醇在《中華人民共和國藥典》(簡稱《中國藥典》)、USP、JP中均未收載。BP2021[1]和EP10.4[2]以試劑的形式進(jìn)行了收錄，其均只收載了熔點、相對密度和含量測定共3個項目。另外，《美國食品化學(xué)品法典》(FCC-9)[3]以及《中國藥用輔料》[4]中收載了該品種。目前，國內(nèi)尚無企業(yè)獲得月桂醇藥用輔料的批準(zhǔn)文號，現(xiàn)有的月桂醇質(zhì)控指標(biāo)和限度有待統(tǒng)一和提高。為進(jìn)一步加強(qiáng)對藥品安全性和有效性的控制，提高藥品質(zhì)量，解決藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)[5]缺失等問題，本文對月桂醇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了研究和起草。

 

月桂醇的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容包括來源、性狀、相對密度、折光率、凝點、鑒別(紅外光譜和氣相色譜)、酸值、醇中溶解物、含量測定、類別和貯藏項目?，F(xiàn)將質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項目的研究情況進(jìn)行報告。

 

1、儀器與試藥

 

1.1 儀器

 

Mettler Toledo RM40折光率儀；Mettler Toledo S40 PH測定儀；PE SPEETNCM65紅外分光光度計(Perkin Elmer)；Mettler Toledo XA205DU 十萬分之一電子天平；Agilent GC 7890N氣相色譜儀、氫火焰離子化檢測器。

 

1.2 試藥

 

月桂醇對照品(來源Dr.Ehrenstorfer，批號：30104)；無水乙醇、正十三烷均為分析純。

 

本次共收集到月桂醇樣品1批次，為購買所得，生產(chǎn)廠家為馬來西亞Emery Oleochemicals公司，批號M12222010W，包裝為白色塑料瓶裝。

 

2、性狀

 

2.1 名稱

 

EP10.4，BP2021及FCC-9中本品英文名皆為Lauryl Alcohol，EP10.4，BP2021中分子量為186.3，而FCC-9中則更精確為186.34，參考《中國藥典》的描述規(guī)則，擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中本品中文名稱為：月桂醇；英文名稱為：lauryl alcohol；分子式C12H26O；相對分子質(zhì)量為186.34；CAS號：。

 

2.2 外觀性狀

 

通過觀察，樣品在高于21 ℃時為無色液體，在低于20 ℃時為白色結(jié)晶體，有月桂油香氣。故參照FCC-9和《中國藥用輔料》，將性狀描述為：本品在高于21 ℃時為無色或淺黃色液體，在低于20 ℃時為白色或類白色結(jié)晶體；有月桂油香氣。

 

2.3 相對密度

 

各標(biāo)準(zhǔn)中均收載此項，BP2021和EP10.4規(guī)定本品在20 ℃下的相對密度約為0.820，F(xiàn)CC-9和《中國藥用輔料》規(guī)定在25 ℃下的相對密度為0.830～0.836。由于在20 ℃時本品通常為固體，無法進(jìn)行測定，故按照《中國藥典》2020年版四部通則0601[6]下的方法，在25 ℃時測定樣品相對密度，結(jié)果為0.831。將限度擬定為0.830～0.836。

 

2.4 折光率

 

FCC-9和《中國藥用輔料》有收載，限度均為1.440～1.444，差異在于前者的測定溫度為20 ℃，后者的測定溫度為25 ℃。本品在20 ℃以下時常為固體，按照《中國藥典》2020年版四部通則0622在25 ℃時測定折光率，結(jié)果為1.441，故將其限度擬定為1.440～1.444。

 

2.5 凝點

 

BP2021和EP10.4未收載此項，F(xiàn)CC-9和《中國藥用輔料》限度為不低于21 ℃，照《中國藥典》2020年版四部通則0613測定樣品結(jié)果為22.6 ℃，參照已有限度及性狀項下的描述，限度擬定為：不低于21.0 ℃。

 

3、鑒別

 

3.1 紅外光譜鑒別

 

BP2021、EP10.4和《中國藥用輔料》未收載此項，F(xiàn)CC-9有收載，并附有標(biāo)準(zhǔn)的紅外光圖譜。按《中國藥典》2020年版四部通則0402紅外分光光度法，采用KBr壓片，測定樣品及月桂醇對照品(Dr. Ehrenstorfer 30104)的紅外光譜，結(jié)果：樣品的紅外光吸收圖譜與對照品的圖譜一致，與FCC-9標(biāo)準(zhǔn)中所附月桂醇標(biāo)準(zhǔn)圖譜一致，見圖1。

 

3.2 氣相色譜鑒別

 

各標(biāo)準(zhǔn)中均未收載此鑒別項，考慮到標(biāo)準(zhǔn)中只有光譜鑒別一項，而含量測定采用的是氣相色譜法，故增加專屬性強(qiáng)的氣相色譜鑒別，表述為：在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液月桂醇峰的保留時間應(yīng)與對照品溶液月桂醇峰的保留時間一致。檢測樣品，結(jié)果符合規(guī)定。

 

4、檢查

 

4.1 酸值

 

BP 2021和EP10.4未收載此檢查項，F(xiàn)CC-9和《中國藥用輔料》規(guī)定限度應(yīng)不得大于1.0。按《中國藥典》2020年版四部通則0713脂肪與脂肪油測定法中酸值的測定法測定樣品的結(jié)果為0.03，故將限度擬定為：不得大于1.0。

 

4.2 醇中的溶解度

 

BP 2021和EP10.4未收載此檢查項，F(xiàn)CC-9和《中國藥用輔料》規(guī)定：取本品1 mL，溶于70%乙醇3mL中，稀釋至10 mL，保持澄清。參照已有標(biāo)準(zhǔn)該項表述為：取本品1mL，溶于70%乙醇3mL中，稀釋至10 mL，保持澄清。檢測樣品符合規(guī)定。

 

5、含量測定

 

各標(biāo)準(zhǔn)均采用氣相色譜法控制月桂醇，限度有所不同(BP2021與EP10.4：≥98%，F(xiàn)CC-9和《中國藥用輔料》：≥97.0%)但均未提供具體的測定方法。本次起草參考各國標(biāo)準(zhǔn)和文獻(xiàn)，建立了月桂醇含量測定的檢驗方法并進(jìn)行方法學(xué)驗證，擬定試驗如下：

 

5.1  色譜條件

 

以5%苯基-95%甲基聚硅氧烷(或極性相近)為固定液；起始溫度為60 ℃，維持5 min，以每分鐘15 ℃的速率升溫至260 ℃，維持8 min；進(jìn)樣口溫度為260 ℃；檢測器溫度為280 ℃。內(nèi)標(biāo)物質(zhì)峰和月桂醇峰的分離度應(yīng)符合要求。

 

A.FCC-9標(biāo)準(zhǔn)圖譜(FCC-9 standard IR spectrum)  B.對照品(reference substance)(Dr. Ehrenstorfer 30104)  C.樣品(sample)(EmeryM12222010W)

圖1  月桂醇標(biāo)準(zhǔn)圖譜(A)、對照品(B)、樣品(C)紅外光譜圖

Fig.1   Standard IR spectrum of lauryl alcohol (A)、 reference substance (B)、sample (C)

 

5.2  溶液的配制

 

5.2.1  內(nèi)標(biāo)溶液

 

精密稱取正十三烷1.506 1 g置20 mL量瓶中，用無水乙醇(樣品易溶于無水乙醇，故采用無水乙醇作溶劑)溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5 mL置200 mL量瓶中，用無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，備用。

 

5.2.2  對照品儲備溶液

 

精密稱取月桂醇對照品(Dr. Ehrenstorfer 30104，99.7%)0.150 42 g，置10 mL量瓶中，用內(nèi)標(biāo)溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，備用。

 

5.2.3  對照品溶液

 

精密量取對照品儲備溶液5 mL，置50 mL量瓶中，用內(nèi)標(biāo)溶液稀釋至刻度，搖勻，即得。

 

5.2.4  供試品溶液

 

取樣品約0.075 g，精密稱定，置50 mL量瓶中，用內(nèi)標(biāo)溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得。

 

5.3  方法學(xué)驗證

 

5.3.1  專屬性

 

取對照品溶液在“5.1”色譜條件下進(jìn)樣測定，溶劑、正十三烷和月桂醇依次出峰，各峰間的分離度均能達(dá)到有效分離，空白溶劑不會干擾內(nèi)標(biāo)和主峰的檢出，表明本法的專屬性良好。

 

5.3.2  線性關(guān)系

 

精密量取對照品儲備液0.05、0.1、0.2、1、3、5 mL，分別置10 mL量瓶中，用內(nèi)標(biāo)溶液稀釋至刻度，搖勻。精密量取對照品儲備液與上述各濃度的對照品溶液各1 μL注入色譜儀，記錄色譜圖。以濃度作為橫坐標(biāo)，待測組分峰面積與內(nèi)標(biāo)峰面積的比值作為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，得線性方程：Y＝0.510 2X＋0.011 9，相關(guān)系數(shù)0.999 8，線性在0.075 0～14.997 mg·mL-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

 

5.3.3  檢測限與定量限

 

量取對照品溶液逐步稀釋至主成分信噪比最低檢出限(S/N＝3)：37.49ng·mL-1；最低定量限(S/N＝10)：149.97ng·mL-1。

 

5.3.4  精密度

 

取對照品溶液照“5.1”項下色譜條件連續(xù)進(jìn)樣6次，以月桂醇峰面積與正十三烷峰面積比值計算結(jié)果(比值依次為0.7964、0.7923、0.7777、0.793 1、0.7979、0.7798)，RSD為1.09%，方法精密度良好。

 

5.3.5  重復(fù)性

 

照“5.2”供試品溶液制備方法，取本品平行制備6份，照“5.1”色譜條件進(jìn)樣測定月桂醇的含量(分別為99.08%、100.19%、98.54%、99.20%、100.00%、99.88%)。平均含量為99.48%，RSD為0.64%，表明重復(fù)性良好。

 

5.3.6  穩(wěn)定性

 

取同一份對照品溶液和供試品溶液，照“5.1”項下條件分別于0、4、6、8、10、12h進(jìn)行測定，以月桂醇峰面積與正十三烷峰面積比值計算結(jié)果，對照品溶液的RSD為0.52%，供試品溶液的RSD為0.76%，表明對照品溶液和供試品溶液均在12 h內(nèi)穩(wěn)定，見表1。

 

 

5.3.7  色譜柱耐用性

 

選用了同一類型但不同廠家生產(chǎn)的色譜柱HP-5，30 m×0.320 mm×0.25 μm(No.19091J-413)對同一份對照品溶液進(jìn)行測定，內(nèi)標(biāo)物質(zhì)峰與主成分峰的定位、理論塔數(shù)和分離度等指標(biāo)均與在Agilent DB-5，30 m×0.530 mm×3.00 μm(No.125-5034)上測得的數(shù)值較一致，色譜柱耐用性良好。

 

5.3.8  樣品測定

 

精密稱取征集到的樣品，按新擬定方法進(jìn)行測定，結(jié)果為99.56%，RSD為0.71%。

 

通過對含量測定-氣相色譜方法的建立與驗證，表明此方法準(zhǔn)確、可行，同時參照BP2021與EP10.4，將限度擬定為98.0%～102.0%。

 

6、討論

 

6.1  紅外光譜鑒別

 

由于本品根據(jù)溫度的不同性狀會發(fā)生變化，且變化的溫度節(jié)點21 ℃在室溫范圍內(nèi)，所以試驗時其性狀是不固定的。因此，在試驗中嘗試了膜法和壓片法兩種樣品的制備方法，試驗結(jié)果表明，由于本品黏度較大，且有固體和液體兩種性狀混合的情況出現(xiàn)，采用膜法時樣品量更難控制，樣品的紅外光譜較壓片法的重復(fù)性和一致性均更差。綜合考慮，在樣品制備時選用了壓片法。

 

6.2 氣相色譜條件的確定

 

目前少有月桂醇含量測定方法的報道，各標(biāo)準(zhǔn)中只提供了含量測定的大方法和限度，沒有注明方法的具體色譜條件。而本次購買的月桂醇對照品(Dr. Ehrenstorfer 30104，99.7%)使用說明書中附有對照品的純度以及純度測定的基本色譜條件。因此，選用以5%苯基-95%甲基聚硅氧烷為固定液的氣相毛細(xì)管柱作為測定色譜柱，在其程序升溫條件上進(jìn)行微調(diào)，初步確定色譜條件，方法專屬性試驗結(jié)果良好。

 

6.3 氣相色譜法計算方式的選擇

 

在試驗初期，選擇了直接進(jìn)樣外標(biāo)法進(jìn)行樣品的測定和結(jié)果的計算，結(jié)果發(fā)現(xiàn)由于溶劑的揮發(fā)性較強(qiáng)，進(jìn)樣體積較小等原因，方法的精密度不佳。因此，選用與月桂醇響應(yīng)接近的正十三烷作為內(nèi)標(biāo)物，用內(nèi)標(biāo)法進(jìn)行測定和結(jié)果計算，以消除各因素對測定的干擾，方法學(xué)驗證項目均順利地通過。

 

6.4 氣相色譜法溶劑的選擇

 

月桂醇易溶于乙醇、甲醇和丙二醇，不溶于水，結(jié)合各溶劑的毒性，初步選用了無水乙醇作為溶劑。同時，內(nèi)標(biāo)物正十三烷也能在無水乙醇中良好溶解，最終確定以常用的無水乙醇作為溶劑進(jìn)行測定，為避免溶劑揮發(fā)對測定結(jié)果的影響，選用了內(nèi)標(biāo)法進(jìn)行計算。

 

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ChP 2020. Vol Ⅳ[S]. 2020. Chapter0601:79

 

程智，謝華**

 

(四川省藥品檢驗研究院，成都 611731)