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“無菌制劑”，指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑。定義簡單到都不需要額外的引申解釋，但它卻被很多制藥人認為是嚴要求，高標準的藥品。筆者在有次篩選無菌原料藥CMO（非頭孢類）時發(fā)現(xiàn)，可選廠家真的是寥寥無幾。

 

無菌制劑難嗎？從指南更新來看，筆者覺得不難，你看FDA無菌指南還是2004版的，歐盟無菌附錄草稿版也還遲遲沒有落地，細細品讀，你會發(fā)現(xiàn)，它也是沒有推陳出新的技術(shù)。但是，它的確很難。難在它的最終使用風險大，難在它的技術(shù)設(shè)計上，難在它的控制策略上，難在它的操作細節(jié)上...

 

無菌制劑難，由此CCS也一直伴隨著它成長。筆者認為，CCS的控制就是無菌制劑在“人機料法環(huán)”各方面的具體控制措施。文中就筆者對CCS的理解，做些闡述。

 

無菌控制—人

 

培訓(xùn)制度建立

 

檔案管理，定期考核，涉及到無菌室的人員均需要經(jīng)過培訓(xùn)（如維修，這點很重要，有可能一批產(chǎn)品的無菌結(jié)果往往會被不常操作的非操作人員影響）。

 

無菌知識培訓(xùn)

 

專業(yè)的團隊，專業(yè)的場地，實操培訓(xùn)。

 

培訓(xùn)：微生物基礎(chǔ)知識；滅菌基礎(chǔ)知識；潔凈室行為規(guī)范；實操培訓(xùn)（無菌更衣，無菌操作，干涉活動，無菌組裝等）。

 

外部人員管理

 

需經(jīng)培訓(xùn)，且非一定不得進入高級別生產(chǎn)區(qū)。

 

個人衛(wèi)生管理

 

如設(shè)置必要的人員盥洗區(qū)域。

 

人員行為規(guī)范

 

定期培訓(xùn)，生產(chǎn)過程操作員相互提醒，主管和QA監(jiān)督。

 

強有力的激勵

 

對操作員工舒適度降低和高要求的有效有力補償，也是持續(xù)嚴要求的必要條件；

 

持續(xù)的激勵機制會是無菌區(qū)人員穩(wěn)定，無菌過程保障的有力支持。

 

重點

 

人是最大污染源，復(fù)雜狀態(tài)你別猜，只要激勵跟得上，培訓(xùn)考核最有用。

 

無菌控制—機

 

設(shè)備設(shè)計選型

 

由各專業(yè)的SME組成的團隊，評估設(shè)備設(shè)計方案，提高設(shè)備初始的無菌保障水平，降低無菌風險。

 

設(shè)備調(diào)試驗證

 

忌諱帶重病驗收，緊急投入使用；驗證參數(shù)與實際操作盡量匹配。

 

設(shè)備正確使用

 

無菌操作需柔和，無菌設(shè)備操作也如此；參數(shù)設(shè)置正確，權(quán)限管理合理。

 

設(shè)備維修維護

 

見不得暴力維修，壞了維護；特別是關(guān)鍵設(shè)備需按規(guī)定維護，預(yù)防性維護應(yīng)多且全。

 

重點

 

設(shè)備選型考慮多，無菌保障多可靠，維護執(zhí)行做到位，無菌生產(chǎn)問題少。

 

無菌控制—料

 

供應(yīng)商管理

 

可靠穩(wěn)定的供應(yīng)商，物料合理分區(qū)管理。尤其是直接和無菌生產(chǎn)相關(guān)的，如濾芯，針管。

 

使用管理

 

傳入無菌室的物料部件需滅菌，滅菌程序經(jīng)過驗證，滅菌過程按照驗證來，在效期內(nèi)使用。

 

重點

 

產(chǎn)品均是料，來源要可靠，物料妥善存，使用按規(guī)程。

 

無菌控制—法

 

滅菌工藝

 

合理，經(jīng)驗證，日常操作與驗證一致；

 

具體有隧道烘箱除熱源，灌裝管路SIP，凍干機SIP，部件滅菌，產(chǎn)品滅菌等等。

 

設(shè)備參數(shù)

 

參數(shù)固定，不可隨意改動，驗證輸出保持一致。

 

除菌過濾

 

型號對，材質(zhì)對，完整性合格；

 

壓力，時間，濾前負荷等控制。

 

無菌生產(chǎn)工藝

 

培養(yǎng)基評估，確保干涉動作都被模擬到，切勿過度模擬；定期再驗證。

 

物料傳遞方式

 

合理，風險最低。

 

無菌操作方法

 

實地操練，模擬干涉，模擬日常，過程正確處理。

 

質(zhì)量保證體系

 

所有生產(chǎn)操作的大基礎(chǔ)。

 

重點

 

無菌操作是關(guān)鍵，各項驗證需遵從。合理有序去操作，異常面前不莽撞。

 

無菌控制—環(huán)

 

環(huán)境控制設(shè)計

 

配備合適的公用系統(tǒng)保障環(huán)境可控。

 

環(huán)境控制操作

 

有效的設(shè)備運行狀態(tài)，合理的消毒模式。

 

環(huán)境監(jiān)測

 

風險評估，合理布點，合理取樣，有效評估環(huán)境。

 

重點

 

環(huán)境保障要設(shè)計，合理運行和維護，風險控制去評估，多項一起保環(huán)境。

 

總結(jié)

 

你好，無菌制劑

 

無菌生產(chǎn)很神圣，各個元素不能少。

 

人是最大污染源，培訓(xùn)激勵要持續(xù)。

 

設(shè)備物料要選好，使用管理要到位。

 

無菌技術(shù)重又重，各種程序要遵從。

 

環(huán)境保障是基礎(chǔ)，一切都有體系保。