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★Abstract★

摘  要

 

生命科學(xué)領(lǐng)域發(fā)展迅猛。近年來，個性化藥物和精準醫(yī)學(xué)、生物大數(shù)據(jù)和人工智能、基因編輯技術(shù)、癌癥免疫療法、CAR-T 細胞治療技術(shù)、蛋白激酶靶標等以及新藥研究的新策略與新技術(shù)等研究熱點不斷涌現(xiàn)，為新藥研發(fā)帶來了新機遇和新挑戰(zhàn)。國內(nèi)外生物醫(yī)藥領(lǐng)域始終保持穩(wěn)健持續(xù)的增長，我國的醫(yī)藥市場發(fā)展空間巨大。2008 年開始實施的“重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項，從創(chuàng)新藥物研究、大品種改造、平臺建設(shè)、孵化基地培育、關(guān)鍵技術(shù)攻關(guān)等5 個方面進行布局，推動了我國創(chuàng)新藥物研發(fā)和技術(shù)平臺體系建設(shè)，產(chǎn)生了一批重要成果。面向“十四五”時期的新形勢、新任務(wù)，我國新藥研究要以創(chuàng)新驅(qū)動生物醫(yī)藥新跨越，向著研制“同類第一”或“同類最優(yōu)”的創(chuàng)新藥目標努力奮進。

The field of life sciences is developing rapidly. In recent years, research hotspots have continued to emerge,such as individualized therapy and precision medicine, big biological data and artificial intelligence, gene editing, cancer immunotherapy, CAR-T cell therapy, protein kinase targets, and new strategies and technologies for drug development, bringing both new opportunities and new challenges to the research and development of new drugs. The domestic and international biopharmaceutical industry has maintained steady and sustained growth, and China’s pharmaceutical market has huge potential for development. The National Science and Technology Key Special Project “Major New Drug Development”, which was launched in 2008, focused on five areas: innovative drug development, modification of drug varieties with large sales volume, development of technology platforms, incubation base cultivation, and research on key technology. The project has promoted innovative drug research and development of technology platforms in China, producing a number of important results. Facing the new situation and new tasks during the 14th five-year plan period, China should engage in new drug research driven by innovation, and strive towards new biopharmaceutical advances and the goal of developing “first in class” or “best in class” drugs.

 

★Key words★

關(guān)鍵詞

 

生命科學(xué)；創(chuàng)新藥物；精準醫(yī)學(xué)；生物大數(shù)據(jù)；基因編輯；CAR-T 細胞治療技術(shù)；疫苗；國家科技重大專項；重大新藥創(chuàng)制

life science; innovative drugs; precision medicine; big biological data; gene editing; CAR-T cell therapy; vaccine; National Science and Technology Key Special Project; Major New Drug Development

 

 

一、科技創(chuàng)新——新機遇和新挑戰(zhàn)

 

（一）生命科學(xué)發(fā)展總體趨勢

 

生命科學(xué)領(lǐng)域近年來發(fā)展迅猛，呈現(xiàn)出5 個方面的趨勢，分別為：①生命科學(xué)正在經(jīng)歷第三次革命，其特征表現(xiàn)為多學(xué)科的匯聚（convergence）。生命科學(xué)的發(fā)展不再僅僅是生物學(xué)家的事，而是將物理學(xué)、化學(xué)、數(shù)學(xué)、信息科學(xué)、工程科學(xué)、材料科學(xué)等多學(xué)科都融合到生命科學(xué)的發(fā)展中。②生命科學(xué)進入大數(shù)據(jù)時代。“生命數(shù)字化”深刻影響社會的各個方面。③對生命的系統(tǒng)化認識。技術(shù)革新使人類對生命的認識更加全面、精確、定量，生命科學(xué)也逐漸走向成熟。研究內(nèi)涵發(fā)生轉(zhuǎn)變，以分子生物學(xué)、基因組科學(xué)為代表，由觀察到分析，由分析到系統(tǒng)，由系統(tǒng)到重建；學(xué)科領(lǐng)域不斷拓展，表觀遺傳學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、腦科學(xué)等的發(fā)現(xiàn)豐富和加深了對生命本質(zhì)的認識；研究技術(shù)持續(xù)革新，以超高分辨率成像、測序技術(shù)、單分子等為代表的新技術(shù)、新方法不斷推動新的進展。④對生命的工程化改造。改造、利用的能力進一步增強，比如基因工程、再生醫(yī)學(xué)、合成生物學(xué)、人工智能和3D 打印等迅猛發(fā)展。⑤成果轉(zhuǎn)化進程不斷加快，對經(jīng)濟發(fā)展、生態(tài)文明和民生改善等產(chǎn)生重要影響。

 

（二）生物醫(yī)藥科技創(chuàng)新前沿和研發(fā)熱點

 

1. 從個性化藥物到精準醫(yī)學(xué)

 

長期以來，醫(yī)生對于同一種疾病的患者往往是采用同一種藥物進行治療，實際效果并不理想。比如，腫瘤患者的藥物有效率平均僅有20%，阿爾茨海默病患者的藥物有效率大約為30%，這些數(shù)據(jù)反映出很多藥物用在部分病人身上是無效的。隨著研究的深入，大家越來越認識到，人的遺傳背景不一樣，會導(dǎo)致體內(nèi)藥物的反應(yīng)也不一樣。這提示我們，對藥物的研究和藥物的應(yīng)用必須要注意個性化的特點。在美國，F(xiàn)DA 批準的藥物中涉及的個性化藥物在新藥獲批中的比例已由2014 年的21%增加至2018 年的42%，上升趨勢顯著增加[1]。

 

 

2. 生物大數(shù)據(jù)和人工智能

 

基于生物數(shù)據(jù)整合的精準醫(yī)學(xué)路徑是當(dāng)今生物醫(yī)藥發(fā)展的熱點之一。通過獲得個體患者的基因組、蛋白質(zhì)組、代謝組和疾病等大量的數(shù)據(jù)，構(gòu)建生物醫(yī)學(xué)知識網(wǎng)絡(luò)及數(shù)據(jù)共享平臺，可有效地進行疾病的分類指導(dǎo)、臨床研究和生物學(xué)研究[2]。

 

在大數(shù)據(jù)時代，藥物開發(fā)中最熱門的新領(lǐng)域之一是使用人工智能（AI）驅(qū)動模型。人工智能結(jié)合大數(shù)據(jù)的精準藥物設(shè)計，將成為創(chuàng)新藥物研發(fā)和精準醫(yī)療的重要發(fā)展方向。AI 算法可有助于改善制藥行業(yè)最大的問題——臨床失敗率。許多人認為，在未來3~5 年內(nèi)，AI 會被應(yīng)用到整個醫(yī)藥行業(yè)。很有可能沒有經(jīng)過各種AI 驅(qū)動模型（包括預(yù)測動物毒性、人體毒性及PK 指數(shù)等）研究的候選藥物，將無法進入臨床試驗。表1 列出了近些年來的一些人工智能公司和生物醫(yī)藥公司的合作，來共同攻克藥物研究中的關(guān)鍵問題。

 

 

3. 基因編輯技術(shù)

 

基因編輯是近年來發(fā)展起來的可以對基因組完成精確修飾的一種技術(shù)，可完成基因定點突變、敲入、多位點同時突變和小片段的刪失等，可在基因組水平上進行精確的基因“編輯”。目前最重要、最有效的基因編輯技術(shù)是CRISPR/Cas9技術(shù)（Clustered regularly interspaced short palindromic repeats）[3]。

 

2020 年諾貝爾化學(xué)獎授予CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)[4]，這項技術(shù)深刻影響了生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)，在藥物研發(fā)領(lǐng)域中也有諸多應(yīng)用。一方面，該技術(shù)對于模式動物的構(gòu)建具有革命性意義，與傳統(tǒng)方法相比，CRISPR/Cas9 技術(shù)耗時短，且不再局限于ES 細胞的有限模式生物，這意味著可以建立更接近人類疾病的動物模型，更好地了解疾病發(fā)展規(guī)律、進行藥效和安全性評價。另一方面，應(yīng)用CRISPR/Cas9 技術(shù)可以促進和加快藥物新靶標的發(fā)現(xiàn)。運用該技術(shù)靶向編碼蛋白功能結(jié)構(gòu)域的外顯子，對其進行突變，可對維持癌細胞生長存活及發(fā)育等過程有重要作用的蛋白及結(jié)構(gòu)域進行大規(guī)模篩選，對于尋找合適的藥物作用靶點、開發(fā)癌癥治療藥物具有重要意義。Wang H 等人[5] 通過CRISPR/Cas 介導(dǎo)的基因組工程一步生成攜帶多個基因突變的小鼠，通過對小鼠急性髓系白血病細胞的192 個染色質(zhì)調(diào)節(jié)性區(qū)域進行篩選，發(fā)現(xiàn)了6 個已知的藥物靶點和19 個潛在藥物靶點。

 

 

4. 癌癥免疫療法

 

繼Science 將腫瘤免疫療法評為2013 年十大科學(xué)突破第一位后[6]，癌癥免疫療法成為腫瘤治療的顛覆性技術(shù)成果，是近年研究最火熱的生物技術(shù)之一，持續(xù)成為美國權(quán)威腫瘤學(xué)術(shù)會議AACR（美國癌癥研究會）和ASCO（美國臨床腫瘤學(xué)會年會）關(guān)注的焦點。其中，PD-1/PD-L1 抗體是近年來的研究熱點之一[7]。表2 列出了部分在我國開展的PD-1/PD-L1 抗體研發(fā)情況，其中包括了我國國內(nèi)和國際上的部分研究機構(gòu)和企業(yè)。

 

 

5. CAR-T 細胞治療技術(shù)

 

腫瘤細胞可以逃脫人體免疫系統(tǒng)的捕殺，即使部分腫瘤細胞被殺死，殘存的腫瘤細胞也易引起復(fù)發(fā)。CAR-T 細胞治療技術(shù)（嵌合抗原受體T 細胞免疫療法）是一種全新的免疫治療方法，患者治療時輸入的是活的細胞，可以在體內(nèi)存活較長的時間，時刻監(jiān)視體內(nèi)有無腫瘤細胞。

 

美國女孩Emily Whitehead 是首個CAR-T療法獲益者。她5 歲被診斷出癌癥，歷經(jīng)各種可能的治療方法，均以失敗告終，一度被宣布無藥可醫(yī)，生命不超過半年。無計可施之下選擇CAR-T治療，經(jīng)歷噩夢般的連續(xù)高熱后于7 歲生日當(dāng)天醒來?，F(xiàn)已9 年多，復(fù)查體內(nèi)仍無任何癌細胞，并于2017 年入選Nature 年度十大科學(xué)人物[8]。另一個小女孩Layla 是新一代CAR-T 臨床治療的受益者，她3 個月時診斷出癌癥，被判活不過半年。11 個月時，接受新型 CAR-T 細胞（UCART19）治療（不同于Emily），隨后一月內(nèi)病情明顯好轉(zhuǎn)，數(shù)月后體內(nèi)已檢測不到癌細胞。

 

全球抗腫瘤免疫細胞療法發(fā)展迅猛。有資料表明[9]，當(dāng)下全球范圍內(nèi)，已獲批或正在研發(fā)之中的免疫細胞療法超過1000 款，其中CAR-T 療法超過了五成，其余療法為TCR-T 細胞療法，腫瘤浸潤淋巴細胞療法等。目前共有142 款細胞療法針對的是CD19 靶點，其中有130 款CAR-T 療法，但現(xiàn)有細胞療法還不能很好地針對許多實體腫瘤類型。美國與中國是目前開發(fā)細胞療法最活躍的國家，擁有的獲批與在研產(chǎn)品數(shù)分別超過了400 與300種。兩者相加，約占所有細胞療法的四分之三。復(fù)星凱特[10]、藥明巨諾研發(fā)的CAR-T 產(chǎn)品已獲得國家藥監(jiān)局藥品審評中心的上市批準，成為我國最先獲批上市的兩款CAR-T 新藥產(chǎn)品。

 

6. 蛋白激酶靶標—開創(chuàng)腫瘤靶向治療新篇章

 

20 世紀90 年代，蛋白激酶靶標的發(fā)現(xiàn)揭開了腫瘤分子靶向治療的篇章。截至2017 年底，F(xiàn)DA 共批準38 個小分子激酶抑制劑類藥物，超過250 個候選藥物正在進行臨床評估。蛋白激酶抑制劑構(gòu)成當(dāng)前腫瘤分子靶向治療的主體。表3列出了部分重要靶點。

 

 

7. 新藥發(fā)現(xiàn)的若干新策略、新技術(shù)

 

藥物研究的新策略和新技術(shù)方面也涌現(xiàn)一批重大的進展，主要包括：①基于大數(shù)據(jù)和人工智能（AI）的精準藥物設(shè)計和應(yīng)用；②靶向GPCR、離子通道等膜蛋白的新藥發(fā)現(xiàn)技術(shù)；③靶向蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）和構(gòu)象變化的創(chuàng)新藥物研發(fā)關(guān)鍵技術(shù)；④基于蛋白翻譯后修飾調(diào)控的新藥研究關(guān)鍵技術(shù)；⑤共價結(jié)合藥物研發(fā)技術(shù)；⑥泛素介導(dǎo)的靶向蛋白降解PROTAC 技術(shù)及其在新藥研發(fā)中的應(yīng)用；⑦ DNA 編碼集中庫的合成及篩選新技術(shù)；⑧化合物高效合成技術(shù)。

 

（三）當(dāng)代科技發(fā)展為新藥研究帶來新機遇、新挑戰(zhàn)

 

當(dāng)今時代，科學(xué)技術(shù)日新月異，新方法、新技術(shù)層出不窮。生命科學(xué)和生物技術(shù)飛速發(fā)展，物理、化學(xué)、計算機和信息科學(xué)等學(xué)科與新藥研究的交叉和融合不斷加強，深刻地改變著藥物研究的面貌，推動藥物研究和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展進入了一個革命性變化的時代。

 

從科技發(fā)展的歷史來看，新藥創(chuàng)制總是在第一時間吸收和應(yīng)用生命科學(xué)和物質(zhì)科學(xué)的最新方法和技術(shù)；多種學(xué)科的交叉和融合總是有力促進藥物研究高新技術(shù)變革。一方面，基礎(chǔ)研究的突破不斷引領(lǐng)創(chuàng)新前沿，比如基因治療、細胞免疫、表觀遺傳、干細胞等，以及疾病發(fā)生發(fā)展機制、致病基因和新靶點的發(fā)現(xiàn)；另一方面，社會需求不斷推動研發(fā)模式轉(zhuǎn)變，比如轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和精準醫(yī)學(xué)；同時學(xué)科交融不斷促進高新技術(shù)變革，這些都為新藥研究帶來了新的機遇和挑戰(zhàn)。

 

二、國內(nèi)外醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)展狀況

 

（一）全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展態(tài)勢

 

2008 年美國發(fā)生金融風(fēng)暴，后來又進一步發(fā)展成為經(jīng)濟危機，全球很多產(chǎn)業(yè)受到拖累、陷入衰退，只有生物醫(yī)藥領(lǐng)域始終保持穩(wěn)健持續(xù)的增長趨勢（圖3）。2018 年全球藥品支出達到1.2萬億美元，高于2017 年的1.1 萬億美元。預(yù)計至2023 年，市場仍將保持5% 左右的增長水平，全球藥品支出將超過1.5 萬億美元。

 

 

有研究表明[12]，2006~2010 年間美國年均批準新藥22 個，2016~2020 年間美國年均批準新藥46 個，部分新藥因疫情影響較預(yù)期滯后，但總體呈現(xiàn)快速增長的態(tài)勢。美國FDA 在監(jiān)管方面有很多新的舉措和新的發(fā)展，在2019 年批準的新藥中，20 種屬于“first-in-class”療法，是原創(chuàng)性的新藥；21 種用于治療罕見病（孤兒?。?；60%的創(chuàng)新藥在快速審評途徑中受益，其中35% 獲得快速通道資格，27% 獲得突破性療法認定，58%獲得了優(yōu)先審評資格，19% 得到了加速批準。由此可知監(jiān)管對藥物發(fā)展和創(chuàng)新具有非常重要的意義。

 

（二）我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)和新藥研發(fā)態(tài)勢

 

我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)規(guī)模持續(xù)快速增長（圖4）。醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值近30 年來持續(xù)高速增長，2009 年首次突破1 萬億人民幣。特別要強調(diào)的是，自2008 年專項實施以來，產(chǎn)業(yè)增速明顯加快，10 年的年均復(fù)合增長率高達18.7%，2017 年全年工業(yè)生產(chǎn)總值達到 3.57 萬億元，增長速度居世界首位。

 

 

從我國醫(yī)藥工業(yè)的格局來看（圖5A），中國制藥企業(yè)4800 家，化學(xué)藥占49%，中成藥占32%，生物醫(yī)藥占19%。從藥品制劑收入來看，近年來化學(xué)藥品制造收入始終高于中成藥和生物藥；盡管生物技術(shù)藥發(fā)展迅速，但化學(xué)藥的研發(fā)和生產(chǎn)仍然是國內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的主體（圖5B）。總體而言，我國醫(yī)藥企業(yè)數(shù)目較多，但小而分散，大型企業(yè)的實力與國際相比仍有不足。

 

 

從我國醫(yī)藥市場角度分析，2015 年中國醫(yī)藥市場占全球10.8%，超過日本成為全球第二大醫(yī)藥市場（圖6）；2019 年全球醫(yī)藥藥品支出近1.3萬億美元，中國醫(yī)藥市場規(guī)模約1.64 萬億元人民幣；原料藥產(chǎn)量、制劑產(chǎn)能居全球第一。醫(yī)藥市場整體規(guī)模較大（圖7），目前美國的人均用藥價值最高，中國與發(fā)達國家相比還有很大的差距，但是中國人口多，醫(yī)藥市場總體體量相當(dāng)大。今后隨著經(jīng)濟的發(fā)展，人均用藥提升，我國的醫(yī)藥市場發(fā)展空間巨大。

 

 

三、我國生物醫(yī)藥發(fā)展格局的深刻變化——“十三五”回顧

 

2008 年起，我國實施了“重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項，針對惡性腫瘤等10 類（種）重大疾病的藥物研發(fā)，共立項課題（含子課題）3000 多項，從創(chuàng)新藥物研究、大品種改造、平臺建設(shè)、孵化基地培育、關(guān)鍵技術(shù)攻關(guān)5 個方面進行布局。該項目自實施以來成效顯著，取得了一批標志性的成果。

 

（一）重大品種研發(fā)成果顯著

 

針對10 類重大疾病戰(zhàn)略布局，獲批60 多個1 類新藥，還有近100 個已進入臨床Ⅲ期階段或正申請上市；獲批36 個中藥新藥，89 個中藥品種進入臨床試驗階段。改造200 余種臨床急需品種，涉及國家基本藥物140 余種，藥品質(zhì)量明顯提升；專項支持的部分創(chuàng)新藥和首仿藥350 余個已陸續(xù)進入不同省份的醫(yī)保、新農(nóng)合目錄；填補了相關(guān)疾病領(lǐng)域用藥空白，解決百姓重大疾病用藥需求。

 

1985 年我國開始實施新的藥品注冊登記辦法，規(guī)定1 類新藥必須是新化學(xué)實體的藥物。到2008 年共23 年間，我國批準的1 類新藥只有幾個。重大專項實施以來，至2018 年底，我國研發(fā)1 類新藥共41 個，僅2018 年我國批準的自主研發(fā)新藥就有10 個。此后進一步增加，2019 年有12 個，2020 年增至15 個，包括13 個化學(xué)藥、1 個疫苗和1 個生物藥（表4）。我國新藥研發(fā)增長速度之快由此可見。

 

 

重大專項支持研發(fā)的1 類新藥中，有許多已經(jīng)顯示出優(yōu)異的臨床價值，同時也大大降低了醫(yī)保和患者的負擔(dān)，提高了藥物的可及性。預(yù)防手足口病的腸道病毒71 型滅活疫苗、預(yù)防脊髓灰質(zhì)炎病毒感染的Sabin 株脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗，還有從去年至今，我國研發(fā)的新冠疫苗，這些都標志著我國不僅是疫苗生產(chǎn)和使用的大國，而且也具備了疫苗創(chuàng)新研發(fā)的能力。過去我國在抗體等生物技術(shù)的研發(fā)方面相當(dāng)薄弱，如今抗體藥物研究方面也獲得了重大突破。自2018 年底至2019 年，我國已有4 個PD-1 單抗獲批上市，還有一批抗體藥物在國內(nèi)外（包括美國等發(fā)達國家）開展臨床研究，我國研發(fā)的多種創(chuàng)新抗體藥物專利實現(xiàn)了國際轉(zhuǎn)讓，大大縮短了和國外同類藥的差距，推動我國正式進入腫瘤免疫治療時代。此外，2019 年底我國本土藥企原研新藥澤布替尼、馬來酸左旋氨氯地平獲FDA 批準上市，其中澤布替尼是第一個走出國門的中國自主研發(fā)抗癌新藥，馬來酸左旋氨氯地平是我國本土企業(yè)首個獲美批準的小分子新藥，并且是第一個中國先批準、美國后批準的新藥。

 

（二）初步建成藥物創(chuàng)新體系

 

構(gòu)建集綜合性平臺、企業(yè)平臺、單元平臺為一體的網(wǎng)格化創(chuàng)新體系。其中，綜合性平臺布局了10 個以科研院所和高校為主的國家級綜合技術(shù)平臺，共產(chǎn)出 1 類新藥9 個，臨床批件90 余件，轉(zhuǎn)讓金額超過60 億元，承擔(dān)多項國家應(yīng)急任務(wù)，社會經(jīng)濟效益顯著；企業(yè)平臺建成了8 個企業(yè)藥物創(chuàng)新技術(shù)體系，產(chǎn)出自主研發(fā)并上市1 類新藥6 個，40 余個1 類品種進入不同臨床研究階段；單元平臺布局24 個GLP 平臺課題、70 個GCP 平臺、27 個資源性平臺，為新藥創(chuàng)制提供評價和支撐體系。這些技術(shù)平臺體系，不僅采用了新技術(shù)、新裝備，實現(xiàn)了技術(shù)水平的大幅提升，同時還采用了國際通用的新標準、新規(guī)范、新理念，與國際完全接軌，促使我國新藥研發(fā)和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展深度融入到國際的大循環(huán)中。

 

（三）帶動醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展

 

重大專項實施的結(jié)果，有力推動了醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展，企業(yè)逐漸成為創(chuàng)新主體，科研投入大幅增加，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)顯著優(yōu)化，地方龍頭藥企的發(fā)展有效帶動了區(qū)域經(jīng)濟的發(fā)展，使醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)得以迅速成長。

 

不久前，PharmExec（美國《制藥經(jīng)理人》雜志）公布了2020 年全球制藥企業(yè)50 強名單[13]，排名主要依據(jù)各個企業(yè)2019 年的處方藥全球銷售收入。今年的TOP50 榜單中有4 家中國企業(yè)入圍，分別是云南白藥、中國生物制藥、恒瑞醫(yī)藥和上海醫(yī)藥。我國主營收入超過百億的醫(yī)藥企業(yè)由專項實施前的2 家增至現(xiàn)在的接近30 家，一批創(chuàng)新型醫(yī)藥企業(yè)快速成長為行業(yè)骨干。

 

（四）國際化水平不斷提高

 

我國藥品在參與國際化研究、國際認證等方面均有進步，主要體現(xiàn)在：①國內(nèi)企業(yè)在美國注冊的ANDA 數(shù)量超過280 個，其中包括有4 個疫苗產(chǎn)品、50 個原料藥和23 個化學(xué)藥物制劑，且已通過WHO 預(yù)認證，列入WHO 采購清單；②中國研發(fā)創(chuàng)新藥物國際轉(zhuǎn)讓增速，轉(zhuǎn)讓金額高，引起國際高度重視；③近百個新藥在歐、美開展臨床實驗，10 個品種已進入Ⅲ期臨床；④通過GLP 認證41 個，GCP 認證139 個, 70 家企業(yè)通過FDA/EMA/WHO 的GMP 認證；⑤我國疫苗監(jiān)管體系達到國際標準，獲得國際市場準入。

 

（五）提升抗疫斗爭科技支撐能力

 

中科院上海藥物所聯(lián)合上海科技大學(xué)、浙江大學(xué)、北京協(xié)和醫(yī)院等多家單位，成功解析2.8Å 分辨率的SARS-CoV-2 RdRp 冷凍電鏡結(jié)構(gòu)以及分辨率為2.5Å的RdRp-RNA- 瑞德西韋的復(fù)合物結(jié)構(gòu)[14]，運用計算機輔助藥物設(shè)計等技術(shù)，研發(fā)了抗新冠新藥，有的已經(jīng)獲得美國FDA 批準進入臨床研究階段。這些研究成果在國際頂尖學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表，有的還被作為Science 雜志的封面文章。2020 年新冠疫情抗擊戰(zhàn)中，從最早發(fā)布病毒基因序列，最早給出關(guān)鍵蛋白的結(jié)構(gòu)生物學(xué)數(shù)據(jù)，到臨床新冠疫苗的研發(fā)，我國科研人員均發(fā)揮了重要作用。

 

如今，國內(nèi)藥企對醫(yī)藥研發(fā)投入的比重進一步增加，研發(fā)層次上與國際水平的差距逐漸縮?。粍?chuàng)新生物藥領(lǐng)域快速成長，創(chuàng)新水平不斷提高；國產(chǎn)PD-1 以療效、生產(chǎn)效率和成本與國際進口藥在國內(nèi)和國際兩個市場逐漸展開競爭；自2017 年NMPA 頒布《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》后，在監(jiān)管部門有效監(jiān)管的推動下，我國細胞治療研發(fā)步入正軌；國產(chǎn)小分子靶向創(chuàng)新藥陸續(xù)上市，將打破進口靶向藥對國內(nèi)市場的壟斷、重構(gòu)國內(nèi)市場格局；2019 年11 月阿爾茲海默病創(chuàng)新藥甘露特鈉獲批上市，為廣大患者帶來新的希望；生物類似藥迅速發(fā)展，多個單克隆抗體生物類似物獲批上市，將極大地改善國內(nèi)由于原研藥物價格過高而無法負擔(dān)的情況，降低患者的經(jīng)濟負擔(dān)；我國新藥研發(fā)機構(gòu)和企業(yè)在國際醫(yī)學(xué)大會上對創(chuàng)新藥的臨床數(shù)據(jù)進行報告，向全世界展示我國的創(chuàng)新成果；藥企不斷增強創(chuàng)新能力，吸引了大量國內(nèi)外基金的投入；本土創(chuàng)新藥也逐步在境外開展臨床研究，一批創(chuàng)新藥進入海外臨床III 期研究；與國外的藥企合作，充分利用外企成熟的研發(fā)體系和境外地域資源優(yōu)勢，加速本土產(chǎn)品在境外上市，推動我國原研藥走向世界。

 

總體而言，自2008 年重大專項開始實施到2020 年收官，我國新藥的研發(fā)取得了非常重大的成就，呈現(xiàn)集中爆發(fā)式的增長，也引起了全世界的關(guān)注。專項的實施推動了我國醫(yī)藥的成功轉(zhuǎn)型，逐步實現(xiàn)從仿制到創(chuàng)新、從醫(yī)藥生產(chǎn)大國到醫(yī)藥科技強國的歷史性轉(zhuǎn)變。

 

 

 

四、以創(chuàng)新驅(qū)動生物醫(yī)藥新跨越——“十四五”展望

 

（一）回顧藥物創(chuàng)新之路

 

新藥研發(fā)的發(fā)展與我國藥物監(jiān)管體系的完善、政策措施的落實相輔相成。一方面，我國出臺多項深化科技體制改革、創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展的政策，采取拓展融資渠道、推出科創(chuàng)板等多種措施，把市場的基金、資本融入到推動我國創(chuàng)新藥物的研發(fā)中來。另一方面，監(jiān)管促進創(chuàng)新，在黨中央、國務(wù)院的直接領(lǐng)導(dǎo)下，以及國家藥監(jiān)局的大力推動，不斷完善藥物監(jiān)管體系和政策法規(guī)；同時，《專利法》的實施與修訂、市場準入等也為藥物創(chuàng)新護航。我國新藥研發(fā)與世界的距離不斷縮短，龍頭企業(yè)的努力發(fā)展也得到了國際、國內(nèi)新藥研發(fā)監(jiān)管部門的認可。

 

（二）新階段和新要求

 

我國醫(yī)藥市場規(guī)模已位列世界第二。我國藥品的實物產(chǎn)量其實早已居世界第一位，但由于大部分產(chǎn)品是仿制藥，其市場價值跟美國仍有較大差距。我國醫(yī)藥領(lǐng)域創(chuàng)新能力快速提升，根據(jù)國際著名咨詢機構(gòu)麥肯錫的咨詢報告（圖8），2016 年我國位居醫(yī)藥創(chuàng)新第三梯隊，對全球醫(yī)藥研發(fā)的貢獻在1%~5%，具體表現(xiàn)為對“上市前研發(fā)”貢獻為2.5%，對“上市新藥數(shù)”的貢獻為4.1%，與第一梯隊的美國差距懸殊，與第二梯隊國家（日本和西歐發(fā)達國家）也有明顯差距。而到了2018年，我國對全球醫(yī)藥研發(fā)的貢獻已上升到5%~8%，跨入第二梯隊，其中對“上市前研發(fā)”貢獻上升為7.8%，對“上市新藥數(shù)”貢獻上升為4.6%，與第二梯隊國家相比已不遜色。2020 年2 月，我國醫(yī)藥創(chuàng)新在研發(fā)管線和上市新藥的數(shù)量指標上繼續(xù)上升，位居全球第二梯隊前列（圖9）。

 

 

我國新藥創(chuàng)制的格局正在發(fā)生巨大變化。企業(yè)創(chuàng)新能力增強，逐步成為創(chuàng)新的主體；新型的生物醫(yī)藥公司成為創(chuàng)新藥研發(fā)的新生力量；創(chuàng)新藥市場不斷擴大，研發(fā)逐漸升級，國內(nèi)創(chuàng)新藥未來整體市場占有率將逐漸提升?？梢灶A(yù)見，伴隨國際競爭升級，我國創(chuàng)新藥市場比重會越來越大，越來越跟發(fā)達國家的市場格局相接近。

 

我國藥物研究和產(chǎn)業(yè)發(fā)展正進入創(chuàng)新跨越新階段。在藥物研究領(lǐng)域，我國從以前的跟蹤仿制階段發(fā)展到了模仿創(chuàng)新階段，取得了巨大的進展。但我國自主發(fā)現(xiàn)的藥物作用新靶點、新機制和在此基礎(chǔ)上發(fā)展的first-in-class 新藥仍然較少，產(chǎn)業(yè)集中度還不高，仍缺乏具有國際影響力的企業(yè)。隨著我國近年來創(chuàng)新藥的研發(fā)和發(fā)展、本土藥企藥物研發(fā)的重心轉(zhuǎn)移，我國正努力走向一個新階段，即原始創(chuàng)新階段，來逐步縮小跟發(fā)達國家之間的差距。

 

（三）新挑戰(zhàn)和新思考

 

一方面，無論是重大疾病還是罕見病，我國的疾病防治需求都居世界首位，這對新藥創(chuàng)制提出了非常緊迫的要求。同時新藥創(chuàng)制的國際競爭激烈，在相當(dāng)長一段時間內(nèi)我國獲批的原始創(chuàng)新藥物都付諸闕如，僅在2014 年獲批2 個first-in-class 新藥，即西達本胺[15] 和甲磺酸阿帕替尼[16]。另一方面，通過對我國醫(yī)藥百強和創(chuàng)新百強進行統(tǒng)計分析，既是制藥工業(yè)百強又是醫(yī)藥創(chuàng)新百強的企業(yè)僅有7家，相當(dāng)多的企業(yè)處于規(guī)模大、創(chuàng)新能力弱的情況。2020 年我國進入全球醫(yī)藥研發(fā)投入100 強的只有7 家，分別是百濟神州、復(fù)星國際、中國生物制藥、石藥集團、上海醫(yī)藥、華潤醫(yī)藥和科倫藥業(yè)，這些企業(yè)在研發(fā)投入方面進入世界前100 強，但與2020 年世界醫(yī)藥十強相比，差距仍然十分明顯。同時，藥品新政的出臺既是機遇，也帶來了壓力和挑戰(zhàn)。

 

基于上述情況，我國新藥研究面向新階段的發(fā)展必須要有新的思考。

 

1. 進一步完善我國藥物創(chuàng)新體系的定位和布局

 

隨著我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展，一批企業(yè)逐漸建立和增強了自身的科技力量和研究經(jīng)驗，一批生物醫(yī)藥科技創(chuàng)新企業(yè)蓬勃發(fā)展，它們逐步具備了開展規(guī)范化的新藥臨床前和臨床研究的能力。這種狀況必然影響和改變我國新藥研究的格局。我國的藥物創(chuàng)新體系要補短板，克服制約發(fā)展的瓶頸問題，要更加重視“ first-in-class”的新藥研發(fā)，引領(lǐng)方向，搶占先機，更加重視前瞻性、戰(zhàn)略性新方法、新技術(shù)、新策略的研究。

 

2. 加強基礎(chǔ)研究，主動對接科技前沿新突破，開拓新藥研究和產(chǎn)業(yè)發(fā)展新方向

 

基礎(chǔ)研究薄弱，缺乏原始創(chuàng)新突破和核心技術(shù)，是我國藥物研究和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展長期受制于人的根本原因。生命科學(xué)和生物技術(shù)前沿的基礎(chǔ)研究，不僅孕育著新藥發(fā)現(xiàn)的突破口，也不斷更新藥物研究的理念、創(chuàng)造醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的新形式、新業(yè)態(tài)。新藥研究要密切關(guān)注基礎(chǔ)研究的新趨勢和新成就，主動對接科技前沿新突破，才能掌握創(chuàng)新引領(lǐng)的主動權(quán)，逐步從模仿創(chuàng)新轉(zhuǎn)變?yōu)樵谝恍┓较蛏蠈崿F(xiàn)原始創(chuàng)新。

 

基礎(chǔ)研究是藥物創(chuàng)新原動力。據(jù)研究報道，2011 年FDA 批準的新藥中，有17 個被認為是突破性的成果。對這些藥物所出版的參考文獻進行評估，排除了2 個藥，確定了與15 個藥最密切相關(guān)的15 篇基礎(chǔ)研究論文，這些論文為新藥的發(fā)展做出了決定性的貢獻。

 

3. 加強多學(xué)科、多種技術(shù)方法的交匯融合、綜合集成

 

學(xué)科交叉、技術(shù)集成已經(jīng)成為當(dāng)代科技發(fā)展的強大推動力。在藥學(xué)領(lǐng)域，基礎(chǔ)研究、應(yīng)用基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究的結(jié)合日益緊密，轉(zhuǎn)化顯著加快；藥物化學(xué)、藥理學(xué)、信息科學(xué)、技術(shù)科學(xué)等學(xué)科之間的界限日益模糊，多學(xué)科綜合集成的趨勢不斷增強。多種學(xué)科的交叉和融合將有力促進藥物研究高新技術(shù)變革。

 

4. 關(guān)注國際科技前沿?zé)狳c，充分發(fā)揮我國特色優(yōu)勢

 

要密切關(guān)注國際科技前沿?zé)狳c，同時也要立足國內(nèi)實際，充分發(fā)揮我國特色優(yōu)勢。生物技術(shù)藥是國際藥物研究的前沿領(lǐng)域和增長熱點，發(fā)展很快；我國生物技術(shù)藥物研究和產(chǎn)業(yè)化近年來不斷取得突破，呈現(xiàn)快速發(fā)展的態(tài)勢。我們要緊緊抓住國際生物醫(yī)藥發(fā)展的趨勢和浪潮，進一步瞄準國際科技前沿，迎頭趕上并逐步爭取在一些方面有所超越。中藥和天然藥物研究是我國在藥物研究領(lǐng)域具有優(yōu)勢和特色的方向。我們要立足中國實際，充分發(fā)揚我國的這一特色優(yōu)勢，在中藥、糖類藥物和天然藥物的研究方面不斷取得新的重要成就。

 

5. 加強應(yīng)對重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件的藥物研發(fā)攻關(guān)

 

自20 世紀70 年代起，全球幾乎每年都有新發(fā)傳染病出現(xiàn)，已確認的40 多種新發(fā)傳染病病原體中，絕大多數(shù)是病毒，高致病性病毒引起的感染具有急性、爆發(fā)性、高致死性的特點，主要有：絲狀病毒中的埃博拉病毒（EBOV）、黃病毒中的登革病毒（DENV）和寨卡病毒（ZIKV）、高致病性禽流感等甲型流感病毒、冠狀病毒中的SARS 病毒（SARS-CoV）、MERS 病毒（MERS-CoV）和新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）。有效的藥物是戰(zhàn)勝疫情、消除恐慌、保護人類的終極武器，但針對上述傳染病毒目前均尚無特效治療藥物。

 

重大突發(fā)傳染病仍然是當(dāng)今非常重大的特殊問題。自新冠肺炎疫情發(fā)生以來，習(xí)近平總書記多次主持召開會議，對疫情防控工作進行研究部署并強調(diào)：既要立足當(dāng)前，科學(xué)精準打贏疫情防控阻擊戰(zhàn)，更要放眼長遠，總結(jié)經(jīng)驗、吸取教訓(xùn)，完善重大疫情防控體制機制，健全國家公共衛(wèi)生應(yīng)急管理體系。

 

（四）開啟發(fā)展的新征程

 

在“十三五”時期，創(chuàng)新藥的發(fā)展獲得長足進步。在發(fā)展的過程中，也顯示出了一些短板，主要包括：原始創(chuàng)新不足，系列技術(shù)、產(chǎn)業(yè)鏈上卡脖子的問題沒有完全解決，創(chuàng)新體系建設(shè)還有待進一步加強和完善，政策環(huán)境還需進一步優(yōu)化等。因此，針對這些短板，需要從研究內(nèi)容、支持重心和方式、政府科技管理部門三個方面提出對于2021~2035 年新藥研發(fā)的戰(zhàn)略布局和總體目標。

 

“十四五”時期是我國全面建成小康社會、實現(xiàn)第一個百年奮斗目標之后，乘勢而上，開啟全面建設(shè)社會主義現(xiàn)代化國家新征程、向第二個百年奮斗目標進軍的第一個五年。黨的十九屆五中全會提出，要堅持創(chuàng)新在我國現(xiàn)代化建設(shè)全局中的核心地位，面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟主戰(zhàn)場、面向國家重大需求、面向人民生命健康，深入實施科教興國戰(zhàn)略、人才強國戰(zhàn)略、創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展戰(zhàn)略，完善國家創(chuàng)新體系，加快建設(shè)科技強國。這是醫(yī)療領(lǐng)域全體醫(yī)藥人的使命和責(zé)任擔(dān)當(dāng)。新時代醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展的新使命，我國現(xiàn)在正在經(jīng)歷由崛起階段到跨越階段的過渡。從居國際新藥研發(fā)“第二方陣”中比較靠前的位置到在國際領(lǐng)先行列中占有一席之地，這是一個需要長期努力的過程，不可能在短期內(nèi)就實現(xiàn)。要爭取到2035 年我國在原創(chuàng)新藥領(lǐng)域有突出成就，和美國的差距明顯縮小。

 

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引用本文：陳凱先.生物醫(yī)藥科技創(chuàng)新前沿、我國發(fā)展態(tài)勢和新階段的若干思考[J].中國食品藥品監(jiān)管.2021.08（211）：4-17.

 

生物醫(yī)藥科技創(chuàng)新前沿、我國發(fā)展態(tài)勢和新階段的若干思考

 

Advances in Biopharmaceutical Science and Technology, Innovative Biologics in China and Discussion of Drug

Development at the New Development Stage

 

作者簡介

 

陳凱先，中國科學(xué)院院士，中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員，國家科技重大專項“重大新藥創(chuàng)制”技術(shù)副總師，上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)術(shù)委員會主任