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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2021-09-14 20:37
新藥研發(fā)必須遵守“安全、有效、質(zhì)量可控”的基本原則。秉承“科學(xué)設(shè)計(jì)、規(guī)范生產(chǎn)、過(guò)程監(jiān)控及制定合理的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”等原則能夠保證藥物的質(zhì)量可控。在藥物質(zhì)量研究過(guò)程中，除了關(guān)注活性成分的指標(biāo)外，近年來(lái)對(duì)其雜質(zhì)和有毒、有害物質(zhì)的研究越來(lái)越重視[1]。藥物中的雜質(zhì)簡(jiǎn)單地可以分為有關(guān)物質(zhì)（有機(jī)雜質(zhì)）、殘留溶劑、金屬雜質(zhì)、晶型雜質(zhì)、異構(gòu)體雜質(zhì)、基因毒性雜質(zhì)及其他一些特定的物質(zhì)。這些物質(zhì)一般沒(méi)有治療作用，有的還具有一定的毒性，尤其是基因毒性雜質(zhì)，是影響藥物安全性的主要因素。藥品在臨床使用中產(chǎn)生的不良反應(yīng)除了與藥品本身的藥理活性有關(guān)外，有時(shí)與藥品中存在的雜質(zhì)也有很大關(guān)系。對(duì)于原料藥的雜質(zhì)，一般來(lái)源于起始物料及反應(yīng)容器、試劑、催化劑、反應(yīng)溶劑、中間體、副產(chǎn)物等；而制劑中的雜質(zhì)主要來(lái)源于輔料、溶劑、降解產(chǎn)物、包裝器皿中可提取或滲出的雜質(zhì)等。中藥常見(jiàn)的雜質(zhì)包括農(nóng)藥殘留、重金屬殘留、黃曲霉素類、二氧化硫、大孔樹脂殘留溶劑等?？股仡惖乃幬镆騺?lái)源復(fù)雜導(dǎo)致其雜質(zhì)比較特殊。在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心技術(shù)審評(píng)中，質(zhì)量模塊較多的問(wèn)題都聚焦在“雜質(zhì)限度制定的依據(jù)或合理性”上，而“限 度制定”往往又是方法開發(fā)與驗(yàn)證的前提，非常重要，本文綜述了近年來(lái)藥物中雜質(zhì)及有害物質(zhì)在設(shè)定控制限度方面的研究進(jìn)展。
1、雜質(zhì)限度閾值的設(shè)定
1.1指導(dǎo)原則
各國(guó)或組織就雜質(zhì)的限度論證先后出臺(tái)了多項(xiàng)指導(dǎo)原則，核心是要求藥物中的雜質(zhì)應(yīng)該能夠被很好地控制，并盡可能地將其去除。雜質(zhì)的研究也經(jīng)歷了純度控制→雜質(zhì)控制→雜質(zhì)譜控制的階段。
1.2 雜質(zhì)限度
人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）定義雜質(zhì)的界定或論證為“雜質(zhì)的界定是獲得和評(píng)估一些數(shù)值的過(guò)程，這些數(shù)值用于建立安全的閾值，單個(gè)的或某些已明確的雜質(zhì)量在這個(gè)閾值水平下是可以確保生物安全性的。申報(bào)者應(yīng)對(duì)所選定的雜質(zhì)限度提供包括安全性研究在內(nèi)的理由”。醫(yī)藥行業(yè)內(nèi)一般可以從以下方面進(jìn)行雜質(zhì)的界定或論證：
（1）從臨床研究或預(yù)試驗(yàn)研究的數(shù)據(jù)獲得；
（2）從科學(xué)文獻(xiàn)中獲得數(shù)據(jù)；
（3）該雜質(zhì)也存在于已上市的產(chǎn)品中，間接證明；
（4）該雜質(zhì)是活性成分的代謝物；
（5）如果是仿制藥，可以從比對(duì)的數(shù)據(jù)中尋找依據(jù)，如藥典限度、原研產(chǎn)品的限度；最好做到鑒定閾值以下，超過(guò)鑒定閾值雜質(zhì)，在結(jié)構(gòu)確認(rèn)取得相應(yīng)雜質(zhì)對(duì)照品后，應(yīng)用外標(biāo)法重新定量，以判斷是否超過(guò)界定閾值。分析雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)，看是否具有“警示結(jié)構(gòu)或官能團(tuán)”；
（6）進(jìn)行雜質(zhì)的毒理學(xué)研究。
在進(jìn)行雜質(zhì)限度的設(shè)定中，要充分考慮雜質(zhì)毒理學(xué)研究的數(shù)據(jù)、藥品的適應(yīng)癥、日劑量、治療持續(xù)的周期等方面。對(duì)于新原料藥和制劑的雜質(zhì)控制限度可依據(jù)ICH。
ICH提供的雜質(zhì)研究指南僅適用于化學(xué)合成的原料藥及制劑，不適用于生物制品、發(fā)酵或半合成產(chǎn)品、中藥以及來(lái)源于動(dòng)植物的粗制品；不適用于從新藥制劑的輔料或包裝容器中滲出產(chǎn)生的雜質(zhì)，不包括外源性污染物、多晶型和對(duì)映體雜質(zhì)。
抗生素活性物質(zhì)由化學(xué)合成工藝、發(fā)酵工藝或先采用發(fā)酵工藝，后采用一步或多步化學(xué)步驟（半合成物質(zhì)）來(lái)生產(chǎn)，與合成工藝比較，發(fā)酵工藝更易于變異而不容易控制，其雜質(zhì)分布情況可能更復(fù)雜和不可預(yù)測(cè)。
對(duì)于發(fā)酵類或半合成類抗生素藥物的雜質(zhì)限度制定，EMEA出臺(tái)了相應(yīng)的指導(dǎo)原則[7]。
1.3 常用的雜質(zhì)限度計(jì)算公式或評(píng)估方法
日允許接觸劑量（PDE）即某物質(zhì)被人或動(dòng)物接觸后，任何反應(yīng)頻率或嚴(yán)重性在生物學(xué)上無(wú)明顯增加的最高劑量。殘留溶劑限度計(jì)算的PDE公式中，如果未觀察到反應(yīng)的劑量（NOEL）未知，可以用最低觀察反應(yīng)劑量（LOEL）代替，即某種物質(zhì)被人體或動(dòng)物接觸后，任何反應(yīng)頻率或嚴(yán)重性在生物學(xué)上明顯增加的最低劑量。NOEL的確定，一方面根據(jù)相應(yīng)動(dòng)物試驗(yàn)的資料確定，另一方面可以參考網(wǎng)上的數(shù)據(jù)庫(kù)，另有文獻(xiàn)報(bào)道，NOEL可根據(jù)下列公式NOEL＝LD50×70/2 000計(jì)算。
毒理學(xué)關(guān)注閾值（TTC）是一種新的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，有助于毒性的評(píng)估。TTC定義了一個(gè)安全的閾值水平，當(dāng)人體暴露水平低于該閾值時(shí)，化合物不會(huì)產(chǎn)生明顯的致癌性或其他毒性反應(yīng)。根據(jù)取得TTC值數(shù)據(jù)庫(kù)的性質(zhì)，TTC原則不適用于評(píng)價(jià)重金屬（如砷、鎘、鉛和汞）、具有極端長(zhǎng)半衰期和在生物累積過(guò)程中表現(xiàn)出很大的種屬差異的化合物、蛋白質(zhì)。對(duì)于參數(shù)TD50，可以從試驗(yàn)、文獻(xiàn)、網(wǎng)站等途徑獲得。如未有TD50報(bào)道，且未有特別說(shuō)明，TTC可以制定為1.5 μg/d。
2、一些特定領(lǐng)域或典型物質(zhì)的殘留限度的研究
2.1 基因毒性雜質(zhì)
一般性的及ICH雜質(zhì)研究指南并不適用于具有遺傳毒性或基因毒性的雜質(zhì)?；蚨拘缘碾s質(zhì)應(yīng)該在工藝路線中避免設(shè)計(jì)或產(chǎn)生，如果不可避免，應(yīng)該將其降低到一定的限度。
EMEA、FDA等組織出臺(tái)了相關(guān)的基因毒性雜質(zhì)控制的技術(shù)指南。對(duì)于短期用藥，見(jiàn)EMEA指南中的限度表 5。FDA接受EMEA上述指南，提出了臨床研究階段藥物的限度。
有些化合物，攝入量即便低于其TTC，其遺傳毒性也很強(qiáng)，如黃曲霉素類、N-硝基化合物、偶氮化合物等，需要進(jìn)行雜質(zhì)的毒理學(xué)研究。
中間體雜質(zhì)有警示結(jié)構(gòu)的，應(yīng)分情況對(duì)待：
（1）如果原料也含有相同的結(jié)構(gòu)（一般的抗腫瘤藥物），如卡培他濱，其中間體含有氨基甲酸酯的警示結(jié)構(gòu)，那么原料成品中的中間體雜質(zhì)可以按照ICH Q3A控制即可；
（2）如果原料不含有警示結(jié)構(gòu)，而中間體有，則中間體在原料中的殘留情況需要按照基因毒性雜質(zhì)控制，如某藥物合成時(shí)與對(duì)甲苯磺酸成酯，而經(jīng)水解后脫掉對(duì)甲苯磺酸形成活性成分；
（3）合成路線中用到了磺酸或磷酸結(jié)構(gòu)的物質(zhì)如同時(shí)用到了低分子的醇，也要考慮成酯的情況是否會(huì)產(chǎn)生基因毒性雜質(zhì)。
美國(guó)藥品研究和生產(chǎn)商協(xié)會(huì)PhRMA成立了一個(gè)工作小組來(lái)討論遺傳毒性雜質(zhì)，成果以意見(jiàn)書的形式發(fā)表在《監(jiān)管毒理學(xué)和藥理學(xué)》雜志中[46]，文件引入了兩個(gè)重要的創(chuàng)新理念，一是遺傳毒性雜質(zhì)的五級(jí)分類系統(tǒng)，二是臨床試驗(yàn)材料的分期TTC概念?；谠摲诸愊到y(tǒng)，該文件提出了一個(gè)雜質(zhì)評(píng)估策略，成為業(yè)內(nèi)大多遺傳毒性雜質(zhì)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)。分期TTC意味著可以根據(jù)劑量和臨床試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間對(duì)其進(jìn)行調(diào)整，使得劑量增加時(shí)TTC降低，持續(xù)時(shí)間較短時(shí)TTC提高。
綜合各類指導(dǎo)原則，對(duì)于基因毒性雜質(zhì)的控制基本形成了以下思路：
（1）分析其合成路線，并利用遺傳毒性數(shù)據(jù)或警示結(jié)構(gòu)存在與否鑒定潛在的遺傳毒性雜質(zhì)。而TTC則是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的最終決策依據(jù)。
（2）確認(rèn)臨床試驗(yàn)中短期用藥的每日允許攝入量。
（3）論證藥物基因毒性雜質(zhì)殘留限度以使用嚴(yán)謹(jǐn)或更合理的閾值。
（4）將第一步中鑒定的雜質(zhì)進(jìn)行分類，并分別為每類進(jìn)行限度論證。
2.2 殘留溶劑
在ICH及其他國(guó)家的指南中，藥物中的殘留溶劑分為3類；一類溶劑應(yīng)避免使用；二類溶劑應(yīng)限制使用，殘留量符合PDE；三類溶劑如暴露量不超過(guò)50 mg/d，那么對(duì)人體基本無(wú)危害。
實(shí)際應(yīng)用中可以選擇不同的計(jì)算公式合理地?cái)U(kuò)大或緊縮限度。如乙腈的允許日接觸量為4.1 mg/d，假定日給藥劑量為10 g，由此計(jì)算的限度是4.10×10−4。現(xiàn)某片劑最大日劑量為5.0 g，含兩種輔料。
對(duì)于一些未列入ICH類別的溶劑，除了采用毒理數(shù)據(jù)計(jì)算外，也可以借鑒一些經(jīng)驗(yàn)數(shù)值：
（1）三乙胺在原料藥中的殘留量可以控制在3.20×10−4；
（2）對(duì)于ICH指出的二甲苯殘留，如未有特殊說(shuō)明，可以計(jì)算鄰、間、對(duì)二甲苯殘留之和；
（3）石油醚是由低分子烷烴組成的混合物，其組成比例沒(méi)有確定性。在ICH指導(dǎo)原則和《中國(guó)藥典》2010年版附錄中都將石油醚列為沒(méi)有足夠毒性資料的第四類溶劑，要求藥品生產(chǎn)企業(yè)在使用時(shí)應(yīng)提供該類溶劑殘留水平的合理性論證報(bào)告。文獻(xiàn)報(bào)道，以石油醚的各主要組分峰面積的加和計(jì)算方式來(lái)表示石油醚的殘留量，可以有效控制石油醚在藥物中的殘留量[50]；
（4）對(duì)于大孔樹脂的溶劑殘留量，苯乙烯骨架型大孔吸附樹脂殘留物檢查項(xiàng)目暫定為[51]：苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、烷烴類、二乙基苯類（二乙烯基）等殘留物的限度定為苯小于2×10−6、其他小于2×10−5。但是，應(yīng)用大孔樹脂的藥品安全性也同其他藥品一樣，在上市前應(yīng)根據(jù)臨床前和臨床安全性研究的情況綜合評(píng)價(jià)，也可以參考ICH，同時(shí)考慮給藥途徑等因素；
（5）對(duì)于殘留溶劑色譜圖中的未知峰，可制訂限度不得過(guò)0.1%。
2.3 重金屬
重金屬雜質(zhì)是一類自然存在的雜質(zhì)，可能是工藝需要有意使用了金屬化合物或在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)接觸到金屬元素，導(dǎo)致在終產(chǎn)品中殘留。如基于安全性和質(zhì)控的需要，原料或輔料合成中用到的金屬催化劑或金屬試劑，如鈀、鉑、鋅、鐵、鉻等需要進(jìn)行嚴(yán)格控制。
對(duì)于藥物中常規(guī)性的重金屬檢查，各國(guó)藥典均制定了比色法進(jìn)行半定量控制，即在pH 3.5條件下，通過(guò)硫離子或其他試劑與鉛、銅、銀、汞、鎘等重金屬離子反應(yīng)生成黑色硫化物沉淀。通過(guò)與含有已知量鉛的對(duì)照溶液的比較進(jìn)行樣品的重金屬檢查。盡管本方法對(duì)不同重金屬的靈敏度不同，但總的“重金屬”量是以鉛量計(jì)。2011年版《歐洲藥典》指出了不同情況下的重金屬殘留限度。
但是，經(jīng)典的重金屬限度檢查法存在一定的局限性，體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：（1）常規(guī)法基于目測(cè)比較，誤差較大；（2）常規(guī)法是基于供試品中所有重金屬元素之和，無(wú)法單獨(dú)定量特定元素的量；（3）在一些地區(qū)和國(guó)家，硫代乙酰胺因安全和環(huán)保原因被禁止使用，以致常規(guī)法受限。在這種背景下，ICH Q3D、USP35<232>提出了金屬雜質(zhì)的指導(dǎo)原則。元素雜質(zhì)包括可能會(huì)存在于原料藥、輔料或制劑中的催化劑和環(huán)境污染物，在檢測(cè)方面，處理傳統(tǒng)的原子吸收分光光度法外，一些新的檢測(cè)手段應(yīng)運(yùn)而生，如ICP-OES、ICP-MS可以同時(shí)定量測(cè)定多種金屬元素的含量。這些方法各具特色，比對(duì)情況及被《中國(guó)藥典》2010年版的收錄評(píng)價(jià)。
在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定上，首先應(yīng)根據(jù)藥品生產(chǎn)中起始物料、原料、輔料或試劑中存在的，或在生產(chǎn)過(guò) 程中可能引入的元素種類及其允許日攝入量，來(lái)設(shè)定藥品中需要被檢測(cè)的元素。其次，應(yīng)對(duì)含元素雜質(zhì)的藥物的不同給藥途徑區(qū)別對(duì)待。
USP232對(duì)制劑中的元素雜質(zhì)的控制限度。
制劑樣品中每一元素的量應(yīng)不超過(guò)日劑量允許日暴露量。構(gòu)成制劑的原料和輔料中每個(gè)元素加和的結(jié)果應(yīng)不超過(guò)日劑量允許最大暴露值。
化學(xué)藥物金屬雜質(zhì)限度應(yīng)用舉例如下：
（1）500 mg片劑，每天服用一次，檢測(cè)得片劑中砷為0.75 μg/g，通過(guò)公式計(jì)算0.75 μg/g×0.5 g/d×1＝0.375 μg/d＜1.5 μg/d（口服制劑砷的PDE），結(jié)果符合規(guī)定；
（2）0.250 g片劑，每天服用兩次，1片/次，配方組成及含鉛量分別為0.05 g API含有2.0 μg/g鉛，0.1 g 輔料1含有1.0 μg/g鉛，0.1 g輔料2含有10.0 μg/g鉛，按公式計(jì)算，每片含鉛＝（0.05 g×2.0 μg/g）＋（0.1 g×1.0 μg/g）＋（0.1 g×10.0 μg/g）＝1.2 μg Pb/片；2片/d＝2.4 μg Pb/d（口服每天限度為5 μg Pb/d，片劑符合要求。
上述給定的安全性數(shù)據(jù)或限度會(huì)隨著新的數(shù)據(jù)使用而更新。在藥物的金屬雜質(zhì)分析中，ICH Q3D把金屬元素分為4類：Ⅰ類元素具有明顯的毒性，如砷、鎘、汞、鉛，各種給藥途徑的藥物均需考察。Ⅱ類元素雜質(zhì)的毒性與制劑的給藥途徑有關(guān)，又細(xì)分為ⅡA和ⅡB類。ⅡA類具有較高的自然豐度，需要對(duì)所有潛在來(lái)源和給藥途徑進(jìn)行評(píng)價(jià)，這類元素包括釩、鉬、硒、鈷；ⅡB類如金、鉈、鈀、鉑、銀、銥、銠等，當(dāng)這些元素刻意添加或使用到原料生產(chǎn)過(guò)程中時(shí)才需要評(píng)價(jià)其潛在來(lái)源；Ⅲ類元素如銻、鋇、鋰、鉻、銅、錫、鎳等，對(duì)于口服給藥的制劑，除非該元素作為原料的一部分而刻意加入，否則無(wú)需進(jìn)行安全性評(píng)級(jí)。對(duì)于注射劑和吸入制劑，任何可能引入該類元素的可能性均需進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。Ⅳ類元素如鋁、硼、鐵、鋅、鉀、鈉、鈣、鎂等，由于其低毒性或尚未建立PDE標(biāo)準(zhǔn)，一般無(wú)需風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。該指南建議采用“鑒別（識(shí)別）→分析→評(píng)估→控制”4步法的思路。鑒別已知的元素雜質(zhì)，找出其引入藥品的潛在源頭；分析確定特定元素在藥物中存在的可能性；以PDE標(biāo)準(zhǔn)比較實(shí)測(cè)值與預(yù)測(cè)值的差距；最后建立并實(shí)施控制手段限度藥品中的雜質(zhì)。
需要特別說(shuō)明的，砷和汞作為兩種特殊的元素均含有兩種雜質(zhì)形態(tài)：有機(jī)型和復(fù)合無(wú)機(jī)型，導(dǎo)致毒性差異較大，無(wú)機(jī)砷大多有毒；汞限度是基于無(wú)機(jī)二價(jià)氧化態(tài)，甲基汞形式毒性最強(qiáng)；因此，作為中藥使用的朱砂和雄黃，要注意元素形態(tài)的分析。
本文也匯總了一些特定情形的金屬殘留限度：
（1）中藥注射液[53]，按各品種最大日劑量計(jì)算，含鉛、鎘、砷、汞、銅分別不得超過(guò)12、3、6、2、150 μg。
（2）藥用植物及制劑進(jìn)出口綠色行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)[54]規(guī)定：重金屬總量不得超過(guò)20.0 mg/kg，鉛、鎘、汞、銅、砷分別不得超過(guò)5.0、0.3、0.2、20.0、2.0 mg/kg。
（3）對(duì)于與藥品直接接觸的包裝材料和容器根據(jù)需要也控制金屬元素，如低密度聚乙烯輸液瓶的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（YBB00012002）中，為了控制聚乙烯聚合中催化劑及生產(chǎn)管道等設(shè)備中混入金屬元素，特對(duì)有毒有害的金屬進(jìn)行針對(duì)性檢測(cè)：在“金屬元素”一項(xiàng)要求含銅、鎘、鉻、鉛、錫、鋇均不得超過(guò)3×10−6；在“溶出物試驗(yàn)”中，要求鋇、銅、鉛、鎘不得過(guò)1×10−6 ，鎘、錫不得過(guò)1×10−7，鋁不得過(guò)5×10−8 。
2.4 5-羥甲基糠醛
5-羥甲基糠醛（5-HMF）為葡萄糖等單糖化合物在高溫或弱酸等條件下脫水而成，葡萄糖注射液其USP標(biāo)準(zhǔn)和中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)分別控制不超過(guò)0.09%、0.02%。果糖注射液，英國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)和中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)分別控制不超過(guò)0.19%、0.12%，可見(jiàn)我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)更為嚴(yán)謹(jǐn)[55]。
2.5 二氧化硫
中藥材經(jīng)硫磺熏蒸能殺滅藥材中的成蟲及蟲卵，抑制霉菌生長(zhǎng)，使藥材及其飲片外形上美觀，容易上市銷售。但因硫磺燃燒產(chǎn)生的二氧化硫與藥材中的水分和無(wú)機(jī)鹽結(jié)合，形成亞硫酸鹽，被人體服用后與人體蛋白中的巰基進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)，刺激消化道黏膜，出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等中毒癥狀，長(zhǎng)期服用，還可在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化成強(qiáng)致癌物亞硝胺。
《中國(guó)藥典》版在附錄中增加了二氧化硫殘留量測(cè)定法，但對(duì)具體中藥飲片品種的殘留限度未作出相應(yīng)規(guī)定。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局組織制訂了中藥材及其飲片二氧化硫殘留的限量標(biāo)準(zhǔn)，并由國(guó)家藥典委員會(huì)自2011年6月10日起面向社會(huì)公開征求意見(jiàn)。規(guī)定山藥、牛膝、粉葛、甘遂、天麻、天冬、天花粉、白及、白芍、白術(shù)、黨參11種傳統(tǒng)習(xí)用硫黃熏蒸的中藥材及其飲片，二氧化硫殘留量不得超過(guò)400 mg/kg；其他中藥材及其飲片的二氧化硫殘留量不得超過(guò)150 mg/kg。FAO/WHO制定的食品添加劑通用標(biāo)準(zhǔn)（第33屆CAC大會(huì)2010年更新）規(guī)定：草藥及香料中亞硫酸鹽殘留量“以二氧化硫計(jì)不得超過(guò)150 mg/kg；韓國(guó)食品醫(yī)藥品安全廳第2008-3號(hào)公告中要求，進(jìn)入韓國(guó)市場(chǎng)銷售的金銀花、當(dāng)歸等總計(jì)266中藥品種采用Monier-Williams改良法檢測(cè)，限量標(biāo)準(zhǔn)要求低于30 mg/kg。而目前中國(guó)藥典委員會(huì)推薦的11種藥材的二氧化硫殘留限度400 mg/kg及其他品種二氧化硫殘留限度150 mg/kg，限度范圍相對(duì)較大[56]。
在二氧化硫殘留量計(jì)算的問(wèn)題上，有學(xué)者研究了扣除水分按干燥品計(jì)算的方法，多批藥材的平均水分量為11.3%，扣除水分后，二氧化硫的量平均增高11.3%，該結(jié)果更加合理客觀。
因此，如何科學(xué)合理地規(guī)定二氧化硫限度還需進(jìn)一步研究。
2.6 農(nóng)藥
《中國(guó)藥典》規(guī)定了甘草、黃芪、人參莖葉總皂苷、人參總皂苷中有機(jī)氯類農(nóng)藥的殘留限度；《藥用植物及制劑進(jìn)出口綠色行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定六六六不得超過(guò)0.1 mg/kg，DDT不得超過(guò)0.1 mg/kg，五氯硝基苯不得超過(guò)0.1 mg/kg，艾氏劑不得超過(guò)0.02 mg/kg[58]。與《歐洲藥典》、《美國(guó)藥典》相比，《中國(guó)藥典》收載的農(nóng)藥檢查項(xiàng)的品種相對(duì)較少，因此，業(yè)內(nèi)專家強(qiáng)調(diào)，中國(guó)市場(chǎng)上的上百種農(nóng)藥產(chǎn)品，藥典規(guī)定的農(nóng)藥檢測(cè)品種太少，標(biāo)準(zhǔn)也相當(dāng)陳舊，國(guó)家明令禁止使用的農(nóng)藥應(yīng)該被藥典收錄。
在制定農(nóng)藥最大允許殘留量（MRL）時(shí)，需要兼顧產(chǎn)品特點(diǎn)和分析方法靈敏度的要求。MRL是由國(guó)際食品法典委員會(huì)或各國(guó)政府設(shè)定的允許某一農(nóng)藥在某農(nóng)產(chǎn)品、食品或飼料中的最高法定允許濃度。制訂程序如下：首先，根據(jù)農(nóng)藥的毒理學(xué)數(shù)據(jù)，評(píng)估其毒性并設(shè)定每日允許攝入量；然后，確定優(yōu)良農(nóng)業(yè)措施，研究農(nóng)藥在植物體內(nèi)的殘留和代謝，以及根據(jù)殘留試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行MRL值的推薦；最后，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，作出同意、不同意或修改推薦MRL值的決定。
2.7 中藥中的真菌毒素
真菌毒素是由真菌產(chǎn)生的具有毒性的二級(jí)代謝產(chǎn)物，主要包括黃曲霉毒素、脫氧雪腐鐮刀菌烯醇、展青霉素、赭曲霉毒素A、玉米赤霉烯酮等，可廣泛污染農(nóng)作物、植物及其副產(chǎn)品等。黃曲霉毒素是一種毒性極強(qiáng)的劇毒物質(zhì)，目前少數(shù)國(guó)家和地區(qū)對(duì)中藥材制定了黃曲霉素和赭曲霉素A的限量標(biāo)準(zhǔn)?！吨袊?guó)藥典》版一部及其增補(bǔ)本收載了桃仁、僵蠶、酸棗仁等藥材黃曲霉毒素的殘留限量檢測(cè)（分析均采用柱后碘衍生化，熒光檢測(cè)器），規(guī)定藥材中黃曲霉毒素B1的量不得過(guò)5 μg/kg，黃曲霉素（B1＋B2＋G1＋G2）含量不得過(guò)10 μg/kg。歐盟規(guī)定肉豆蔻、干姜、姜黃中的赭曲霉素A的限量為15 μg/kg，甘草根的提取物中赭曲霉素A的限量為20 μg/kg。
中藥真菌毒素限量標(biāo)準(zhǔn)的制定首先基于毒理學(xué)的研究成果，在人體每日最大允許攝入量的基礎(chǔ)上，結(jié)合用法用量以及疾病治療中的暴露評(píng)估和危險(xiǎn)評(píng)估，最終確定最高殘留限度。
3、結(jié)語(yǔ)
藥物的雜質(zhì)研究伴隨著研發(fā)設(shè)計(jì)、過(guò)程控制、放行檢驗(yàn)、毒理學(xué)觀察等環(huán)節(jié)，搞清楚雜質(zhì)的來(lái)龍去脈是研究控制手段的前提，在制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的雜質(zhì)限度時(shí)，要充分考慮雜質(zhì)的量與安全性，同時(shí)關(guān)注生產(chǎn)工藝的科學(xué)性和經(jīng)濟(jì)性，統(tǒng)計(jì)數(shù)批產(chǎn)品的放行數(shù)據(jù)和穩(wěn)定性研究報(bào)告，綜合各因素制定雜質(zhì)的可接受限度。近年來(lái)，隨著新的分析檢測(cè)技術(shù)的問(wèn)世和推廣，藥物中微量的有害物質(zhì)正逐漸被闡明揭示其化學(xué)結(jié)構(gòu)或物質(zhì)基礎(chǔ)，在雜質(zhì)的安全性研究上也涌現(xiàn)了一些快速篩選平臺(tái)，為今后產(chǎn)品的質(zhì)量控制奠定了基礎(chǔ)。
來(lái)源：北京藥研匯
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