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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2021-09-14 21:09
2020年1月
頒布的最新的《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》要求，委托他人生產(chǎn)制劑的藥品上市許可持有人，應(yīng)當(dāng)按照本辦法規(guī)定申請(qǐng)辦理藥品生產(chǎn)許可證。
2020年3月
國(guó)家藥監(jiān)局綜合司公開征求《藥品上市許可持有人檢查工作程序（征求意見稿）》《藥品上市許可持有人檢查要點(diǎn)（征求意見稿）》意見
2020年7月
上市許可持有人生產(chǎn)許可證檢查及證書頒發(fā)正式執(zhí)行。
上市許可持有人檢查是為了全面落實(shí)藥品上市許可持有人對(duì)藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用全過(guò)程中藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性的責(zé)任。
具體檢查程序和檢查內(nèi)容，主要參考《藥品上市許可持有人檢查工作程序（征求意見稿）》、《藥品上市許可持有人檢查要點(diǎn)（征求意見稿）》。
本文主要根據(jù)經(jīng)歷的相關(guān)檢查工作，總結(jié)分享關(guān)于檢查的準(zhǔn)備，過(guò)程關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)，供大家參考討論。
一、PPT準(zhǔn)備
根據(jù)《藥品上市許可持有人檢查工作程序（征求意見稿）》要求，持有人主要管理人員參加會(huì)議并就持有人基本情況、質(zhì)量管理體系建立及運(yùn)行情況、委托生產(chǎn)與經(jīng)營(yíng)、藥品質(zhì)量情況、上市后研究、藥物警戒及責(zé)任賠償?shù)饶芰Φ冗M(jìn)行介紹。那么在PPT制作時(shí)可以按照以上要求的板塊進(jìn)行介紹。理解要求介紹這些內(nèi)容的目的，有的放矢的歸納總結(jié)對(duì)關(guān)注的板塊進(jìn)行介紹，可以讓檢查老師盡快了解他們想關(guān)注的一些信息。
二、體系迎檢準(zhǔn)備工作
根據(jù)《藥品上市許可持有人檢查要點(diǎn)（征求意見稿）》，對(duì)于上市許可持有人的檢查，主要從機(jī)構(gòu)與人員配置，藥品質(zhì)量管理體系建立，藥物警戒體系建立，風(fēng)險(xiǎn)管理，上市后研究，文件記錄管理，責(zé)任賠償?shù)确矫鎸?duì)持有人進(jìn)行全面的檢查評(píng)估。確保持有人有充足的人力，健全的體系，較強(qiáng)的風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，充足的賠付能力，能夠承擔(dān)其藥品的主體責(zé)任。除了檢查要點(diǎn)中規(guī)定的內(nèi)容外，還可能涉及GLP, GCP, GMP, GSP, GVP板塊相關(guān)內(nèi)容。所以在準(zhǔn)備時(shí)，盡量全面，畢竟作為上市許可持有人需要對(duì)藥品全生命周期進(jìn)行管理。
01 機(jī)構(gòu)與人員
1.1 —— 組織機(jī)構(gòu)圖。
檢查公司組織機(jī)構(gòu)圖，確認(rèn)公司配備了產(chǎn)品質(zhì)量、生產(chǎn)、安全管理相適宜的組織機(jī)構(gòu)
1.2 —— 部門及崗位職責(zé)。
相關(guān)部門，崗位職責(zé)是否清晰明確，并符合相關(guān)法規(guī)規(guī)定
1.3 —— 人員花名冊(cè)。
確認(rèn)是否配備足夠數(shù)量并具有適當(dāng)資質(zhì)與能力的人員。
1.4 —— 關(guān)鍵崗位人員合同及履歷。
質(zhì)量及藥物警戒管理人員的勞動(dòng)合同及相關(guān)履歷資料。關(guān)鍵人員是否為全職。關(guān)鍵人員指：法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人（如有）、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人。
1.5 —— 人員培訓(xùn)。
關(guān)鍵崗位的培訓(xùn)確認(rèn)，主要確認(rèn)質(zhì)量部門，藥學(xué)或生產(chǎn)部門，藥物警戒部門等。
1.6 —— 健康體檢。
直接接觸藥品的定期健康體檢證明。
02、質(zhì)量保證體系
2.1 ——質(zhì)量保證體系建立的全面性
2.1.1 ——是否建立了從藥品研發(fā)，生產(chǎn)，經(jīng)營(yíng)等藥品全生命周期各個(gè)板塊的質(zhì)量保證體系。應(yīng)當(dāng)根據(jù)上市許可持有人現(xiàn)有業(yè)務(wù)模塊建立對(duì)應(yīng)范圍的質(zhì)量保證體系（GRP, GLP, GCP, GMP, GSP, GVP等）。
2.1.2 ——各板塊質(zhì)量保證體系是否全面。是否履行上市放行職責(zé)。
2.1.3 ——是否建立了符合法律法規(guī)規(guī)定的年度報(bào)告制度，并按制度執(zhí)行。
2.1.4 ——建立了符合法律法規(guī)規(guī)定的藥品追溯體系與制度，按照規(guī)定向藥品追溯協(xié)同服務(wù)平臺(tái)提供完整、準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)；在銷售藥品時(shí)，應(yīng)確保下游企業(yè)或醫(yī)療機(jī)構(gòu)可進(jìn)行有效追溯。
2.1.5 ——是否建立了檢查指南中列舉出的18項(xiàng)程序文件。
2.2 —— 持有人質(zhì)量保證體系與受托方的質(zhì)量保證體系的對(duì)接。
持有人應(yīng)當(dāng)起到藥品質(zhì)量的主體責(zé)任的作用，但是藥品主要由CMO公司完成具體生產(chǎn)過(guò)程，生產(chǎn)全過(guò)程在CMO的質(zhì)量體系下運(yùn)行，怎么確保持有人對(duì)藥品生產(chǎn)全過(guò)程及關(guān)鍵點(diǎn)的控制，需要建立一套可以與進(jìn)行對(duì)接的體系。比如，CMO的偏差，變更，OOS等質(zhì)量事件的由持有人審核，批準(zhǔn)的具體流程。物料檢查放行由持有人審核流程等生產(chǎn)各個(gè)模塊，怎樣建立持有人與CMO之間對(duì)接的流程。應(yīng)當(dāng)梳理出持有人對(duì)CMO生產(chǎn)產(chǎn)品的全方位的監(jiān)管與對(duì)接流程，確保持有人的確起到了其主體責(zé)任的作用。
2.3 ——受托方管理
對(duì)受托方的資質(zhì)確認(rèn)，委托協(xié)議與質(zhì)量協(xié)議，定期審核及評(píng)估報(bào)告，委托備案，是否有再委托行為等項(xiàng)目確認(rèn)，確認(rèn)對(duì)受托的管理是否符合法規(guī)要求。也應(yīng)當(dāng)有程序明確對(duì)受托方進(jìn)行管理的策略和具體的細(xì)節(jié)要求。
2.4 ——變更管理
①建立變更管理程序，并進(jìn)行分類管理。
②關(guān)鍵負(fù)責(zé)任人變更的管理程序建立。
③相關(guān)變更是否按照以上程序執(zhí)行。
03、藥物警戒管理
3.1 ——藥物警戒體系，藥物警戒體系文件，以及對(duì)體系文件的執(zhí)行情況。
3.2 ——持有人是否建立了以下規(guī)章制度并嚴(yán)格執(zhí)行，相關(guān)活動(dòng)是否按規(guī)定完成了對(duì)應(yīng)記錄或報(bào)告。如委托其他企業(yè)開展藥物警戒的，相關(guān)制度與受托企業(yè)的對(duì)應(yīng)體系文件是否能有效銜接，包括但不限于：
①藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)程序與報(bào)告；
②建立和保存藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)檔案的制度與檔案；
③開展藥品不良反應(yīng)或者群體不良事件報(bào)告、調(diào)查、評(píng)價(jià)、處理的制度和記錄；
④提交定期安全性更新報(bào)告的制度和報(bào)告；
⑤開展重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的制度和記錄。
⑥委托其他企業(yè)開展藥物警戒相關(guān)活動(dòng)的，是否簽署了符合要求的藥物警戒委托協(xié)議。
3.3 ——持有人公開的聯(lián)系方式及運(yùn)行情況（包括網(wǎng)站、公開辦公地址、聯(lián)系方式的有效性）。
04、風(fēng)險(xiǎn)管理體系
4.1 ——風(fēng)險(xiǎn)管理體系
①上市后藥品風(fēng)險(xiǎn)管理程序及計(jì)劃；
②短缺藥品停產(chǎn)報(bào)告制度及記錄/報(bào)告；
③藥品安全事件處置方案，培訓(xùn)和應(yīng)急演練記錄；
4.2 ——藥品生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)管理程序
藥品風(fēng)險(xiǎn)管理程序檢查，并強(qiáng)調(diào)與CMO之間對(duì)接的方式。
4.3 ——風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的工具與方法
是否針對(duì)不同的風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目或數(shù)據(jù)選擇相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具和方法。
05、藥品上市后研究
5.1 ——對(duì)于附條件批準(zhǔn)的藥品，持有人是否采取相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)管理措施，并在規(guī)定期限內(nèi)按照要求完成相關(guān)研究，并按照要求提出補(bǔ)充申請(qǐng)、備案或者報(bào)告。
5.2 ——是否對(duì)已上市藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性定期開展上市后評(píng)價(jià)并建立了對(duì)應(yīng)程序，主動(dòng)開展上市后研究，持續(xù)開展藥品風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估和控制。
5.3 ——是否建立并執(zhí)行了有關(guān)制度確保持續(xù)開展藥品安全性和有效性研究，并根據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)及時(shí)備案或者提出修訂說(shuō)明書的補(bǔ)充申請(qǐng)，持續(xù)更新完善說(shuō)明書和標(biāo)簽。
5.4 ——是否建立了關(guān)于藥品再注冊(cè)的規(guī)定，并按規(guī)定執(zhí)行。
5.5 ——是否建立了已上市藥品變更研究及報(bào)送的規(guī)定，并按規(guī)定執(zhí)行。
06、文件與記錄管理
6.1 ——文件與記錄管理程序
①文件的起草、修訂、審核、批準(zhǔn)、使用、撤銷、復(fù)制及保管有專人負(fù)責(zé)；
②文件編號(hào)及版本控制保證文件的有效性及可溯性；
③對(duì)文件進(jìn)行定期審核，保證其適用性；
6.2 ——現(xiàn)場(chǎng)文件及記錄管理情況
是否能保證文件與記錄真實(shí)、可靠、可追溯，包括但不限于紙質(zhì)記錄、電子數(shù)據(jù)、雙方質(zhì)量信息溝通記錄等。
07、責(zé)任賠償
7.1 ——近3年接受藥品監(jiān)督管理部門處罰情況。
7.2 ——對(duì)應(yīng)藥品侵權(quán)責(zé)任的商業(yè)保險(xiǎn)購(gòu)買情況。
7.3 ——對(duì)應(yīng)藥品侵權(quán)責(zé)任擔(dān)保情況。
7.4 ——委托協(xié)議中是否規(guī)定了對(duì)應(yīng)藥品侵權(quán)賠償責(zé)任；受托企業(yè)是否知悉民法中關(guān)于產(chǎn)品責(zé)任的有關(guān)規(guī)定，例如《侵權(quán)責(zé)任法》第五章中關(guān)于生產(chǎn)者、銷售者、運(yùn)輸者及倉(cāng)儲(chǔ)者損害賠償?shù)挠嘘P(guān)規(guī)定，并有相關(guān)記錄或證明。
由于持有人生產(chǎn)許可證的檢查，涉及藥品管理全生命周期的檢查，會(huì)涉及藥品研發(fā)，生產(chǎn)，質(zhì)量，藥物警戒，臨床，醫(yī)學(xué)，銷售，財(cái)務(wù)，人事等多部門的檢查，需要多部門共同協(xié)作才可以完成此項(xiàng)檢查。其中部分部門也是GMP/GSP非相關(guān)部門，GXP相關(guān)法規(guī)意識(shí)相對(duì)薄弱，需要加強(qiáng)法規(guī)的培訓(xùn)，確認(rèn)相關(guān)部門了解持有人相關(guān)法規(guī)要求。
根據(jù)檢查內(nèi)容，檢查老師可能來(lái)源于不同的部門，如藥品生產(chǎn)，藥品經(jīng)銷，藥物警戒等各個(gè)比較關(guān)鍵領(lǐng)域監(jiān)管的老師，各個(gè)老師也會(huì)根據(jù)自己的分工著重檢查自己負(fù)責(zé)且擅長(zhǎng)的板塊。雖然在檢查指南中列出的內(nèi)容比較概括，內(nèi)容不算多，但是在實(shí)際檢查中老師會(huì)根據(jù)自己的專長(zhǎng)進(jìn)行擴(kuò)展，根據(jù)擴(kuò)展的內(nèi)容來(lái)看持有人在相關(guān)領(lǐng)域工作內(nèi)容是否到位，是否有獨(dú)立履行該板塊工作的能力。
藥品生產(chǎn)板塊
對(duì)藥品生產(chǎn)板塊，除了以上內(nèi)容外，老師可能也會(huì)產(chǎn)看具體的生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)記錄，分析方法以及產(chǎn)品穩(wěn)定性情況，了解持有人上市產(chǎn)品的工藝復(fù)雜性，產(chǎn)品穩(wěn)定性情況，判斷產(chǎn)品可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，也會(huì)和工藝質(zhì)量人員溝通交流確認(rèn)相關(guān)人員對(duì)產(chǎn)品的熟悉程度。對(duì)于CMO也可能會(huì)查看其生產(chǎn)能力，廠房布局，工藝設(shè)備情況等確認(rèn)其受托生產(chǎn)能力，所以在檢查前也要和CMO溝通檢查時(shí)間，一旦需要CMO支持時(shí)，能夠第一時(shí)間提供相關(guān)的信息。
藥品經(jīng)銷板塊
對(duì)于藥品的經(jīng)銷板塊，老師可能會(huì)看持有人經(jīng)銷模式，若存在委托經(jīng)銷，會(huì)根據(jù)GSP的要求的各個(gè)板塊開展檢查，那么對(duì)于關(guān)注經(jīng)銷板塊的老師來(lái)講，這個(gè)更像是一次GSP的檢查，GSP相關(guān)的體系文件，委托經(jīng)銷的管理，經(jīng)銷商的質(zhì)量協(xié)議，藥品經(jīng)銷過(guò)程的溫度數(shù)據(jù)，經(jīng)銷過(guò)程的藥品追溯管理，持有人與委托經(jīng)銷單位的對(duì)接方式等都是經(jīng)銷板塊的檢查要點(diǎn)。
藥物警戒板塊
對(duì)于藥物警戒板塊，雖然作為上市許可持有人已上市產(chǎn)品會(huì)面臨藥品不良反應(yīng)專項(xiàng)檢查，但是在藥品上市許可持有人的檢查中，藥物警戒也會(huì)作為非常重要的一個(gè)板塊進(jìn)行檢查，一般也會(huì)單獨(dú)安排專業(yè)老師對(duì)此板塊進(jìn)行檢查（后續(xù)是否這個(gè)檢查也會(huì)進(jìn)行二和一的檢查，也是可以考慮的一個(gè)方向）。這個(gè)也類似于不良反應(yīng)專項(xiàng)檢查，關(guān)注藥物警戒體系的建立，不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與報(bào)告，不良反應(yīng)檔案建立，年度報(bào)告情況，風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃等。除了查看體系也會(huì)抽查具體的實(shí)例進(jìn)行確認(rèn)。
上市研究板塊
對(duì)于上市后研究板塊，可能需要醫(yī)學(xué)事務(wù)或臨床相關(guān)同事的參與，介紹產(chǎn)品的特性，對(duì)于上市后研究的主要內(nèi)容和相關(guān)的計(jì)劃。對(duì)于責(zé)任賠償部分，會(huì)具體查看每個(gè)產(chǎn)品的保險(xiǎn)購(gòu)買情況，對(duì)于責(zé)任賠付條款內(nèi)容進(jìn)行確認(rèn)，確保持有人有對(duì)應(yīng)的責(zé)任擔(dān)保能力。
總結(jié)
總體來(lái)講上市許可持有人的檢查是對(duì)持有人總體能力的評(píng)估，它不像專項(xiàng)檢查，只關(guān)注一塊內(nèi)容。它會(huì)涉及多個(gè)板塊，雖然檢查時(shí)間不長(zhǎng)，檢查內(nèi)容不深，但是對(duì)于各個(gè)專業(yè)的檢查老師來(lái)講，他們大概看下公司的體系和幾個(gè)實(shí)例，也會(huì)大概判斷出公司對(duì)應(yīng)板塊的實(shí)力。所以需要各個(gè)板塊均要引起重視，不論檢查要點(diǎn)講的什么內(nèi)容，都應(yīng)當(dāng)根據(jù)自己迎接各自板塊專項(xiàng)檢查的水準(zhǔn)做好準(zhǔn)備。最終各個(gè)板塊全面的實(shí)力展示，才能順利完成上市許可持有人的檢查。
來(lái)源：Internet
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