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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-09-14 21:20
一、工藝研究的目的和意義
在藥品注冊申報和審評中，無論是研發(fā)還是監(jiān)管，對藥品質量標準的評價較為關注。在技術審評報告中，對質量標準的評價也是審評的重要部分，申報單位也充分認識到質量研究的重要性。此外，相關質量研究指導原則的建立和不斷推行，也使研發(fā)者把質量研究作為藥品申請注冊最重要的部分詳加研究。
現(xiàn)在，我們對藥品質量是設計、生產(chǎn)出來而不是檢驗出來的這一觀點有了清晰的認識，科學合理的、能經(jīng)濟的重現(xiàn)藥品質量標準，藥品生產(chǎn)過程的全面控制以及關鍵工藝參數(shù)直接影響著藥品的質量?；谶@種認識，在藥學的技術評價中，需要將處方篩選、制劑配制工藝研究和驗證的評價作為重要評價內容體現(xiàn)在審評報告中。
二、處方工藝開發(fā)
2.1小試處方與工藝確定
Ø 小試目標處方以及范圍
Ø 小試工藝流程圖
Ø 中控（工藝和質量）指標
Ø 中控標準開發(fā)（協(xié)調QC）
Ø 中控檢驗SOP開發(fā)（協(xié)調QC）
Ø 成品質量標準與檢驗SOP（協(xié)調QC）
Ø 取樣和留樣計劃
三、制劑工藝研究
制劑工藝研究就是對工藝參數(shù)的研究和優(yōu)化，確定影響產(chǎn)品質量的關鍵工藝參數(shù)，通過確定工藝的耐用性研究，建立生產(chǎn)工藝操作范圍，進而確定質量標準控制項目，并最終通過工藝的驗證體現(xiàn)不同批次產(chǎn)品質量的重現(xiàn)性。
工藝研究的目的就是為了保證在藥品的配制條件和參數(shù)的控制下，得到符合質量要求的產(chǎn)品。所以制劑生產(chǎn)工藝的研究對藥品質量是非常重要的內容。
個人對生物藥的非最終滅菌注射劑生產(chǎn)工藝研究所涉及的內容進行梳理，通過參考美國FDA對仿制藥生產(chǎn)工藝的技術資料的具體要求，探討工藝中可能的影響因素，初步探索工藝研究和驗證的基本內涵，理解是否正確還請各位老師指正。
四、工藝研究的基本思路
工藝研究通過工藝參數(shù)的優(yōu)化研究，確定達到產(chǎn)品質量要求的生產(chǎn)參數(shù)范圍。也就是說，在參數(shù)范圍內的生產(chǎn)，產(chǎn)品的質量的均一性和重現(xiàn)性一般能得到較好的保證，這為生產(chǎn)工藝的實施(操作)提供可靠的實驗依據(jù)。同時在產(chǎn)品的注冊申報資料中對生產(chǎn)工藝中的關鍵環(huán)節(jié)和關鍵參數(shù)也能進行充分的驗證。
其研究可分為兩階段實施：
首先，在樣品的小試階段，通過對工藝參數(shù)的評價，對處方的合理性進行驗證，確定影響藥品質量的關鍵參數(shù)。
其次，通過中試樣品或生產(chǎn)樣品的生產(chǎn)，確定工藝的耐用性，為生產(chǎn)工藝建立操作范圍，并通過工藝控制得到符合質量要求的產(chǎn)品。在建立以上研究參數(shù)后，最后對工藝進行驗證。
4.1、注射劑小試規(guī)模樣品的工藝研究
小試規(guī)模樣品的工藝研究主要包含以下內容：
A.確認最佳制劑處方組成;
B.對關鍵參數(shù)的評價;
C.關鍵工藝參數(shù)的確認。
A.確認最佳處方的組成：在處方篩選和優(yōu)化過程中，通過藥物與輔料相容性的研究以及處方的優(yōu)化，基本得到有試驗數(shù)據(jù)支持的處方組成。但由于在處方篩選中使用的設備以及條件不一定適合生產(chǎn)，所以這種處方組成是否能在制備過程中制得符合要求的樣品，需要在小試生產(chǎn)中得到確認。對處方進行調整，進而確定最佳的處方組成。
B.工藝參數(shù)的評價:一般情況，對于非最終滅菌注射制劑的生產(chǎn)，一般包括物料的輔料配制、蛋白濃縮原液和輔料溶液的混合、冗余除菌過濾，灌裝、軋蓋、目檢、最后是包裝。如果將每一步驟作為生產(chǎn)單元，則應該對每一生產(chǎn)單元的參數(shù)進行評價，以保證下一道工序質量。
C.關鍵參數(shù)的確定：通過對每一步驟生產(chǎn)單元工藝參數(shù)的研究和確認，選擇和確定對產(chǎn)品質量影響最大的一些參數(shù)作為制備過程中必須監(jiān)控的參數(shù)，即得到所謂的關鍵工藝參數(shù)。也就是說，通過關鍵工藝參數(shù)的控制，在規(guī)范的生產(chǎn)流程中，產(chǎn)品的質量可以得到保證。
4.2.注射劑小試工藝優(yōu)化
4.2.1工藝步驟：
Ø 操作單元1-清洗準備
Ø 操作單元2-配液、過濾
Ø 操作單元3-瓶處理
Ø 操作單元4-灌裝
Ø 操作單元5-軋蓋、密封性檢測CCIT與考察
Ø 操作單元6-目檢
Ø 操作單元7-包裝
4.2.2濾膜選擇（吸附）和過濾工藝
Ø 濾膜材質、型號、廠家信息
Ø 濾膜與藥液相容性：對藥液成分是否吸附，是否影響藥液外觀、pH、有關物質）
Ø 濾膜通量：過濾速度（高粘度藥液需評估，可模擬生產(chǎn)過濾壓力，評估單位面積單位時間內過濾藥液體積）
4.2.3與容器（如儲液袋）、管道相容性考察
Ø 藥液與生產(chǎn)容器、管道相容性評估（理化性質）/相容性考察
Ø 生產(chǎn)過程中光照影響評估
Ø 存儲時間Holding time/穩(wěn)定性考察
4.2.4剪切力考察
剪切與蛋白質變性，有些機械處理如揉捏、攪打、均質等，由于剪切力的作用使蛋白質分子伸展，破壞了其中的α-螺旋，使蛋白質網(wǎng)絡發(fā)生改變而導致不可逆變性。
4.2.4.1剪切時間和力量影響
4.2.4.2蠕動泵轉速影響
4.2.4.3硅膠管直徑
4.2.5儲存條件研究：如2-8℃避光保存，避免冷凍。
4.2.6 API溶解性研究
4.2.7 API和產(chǎn)品樣品的熱性能研究
差示掃描量熱儀（DSC）測量樣品由于物理和化學性質的變化而發(fā)生的焓變與溫度或時間的關系。
4.2.8 震蕩研究
4.2.9 酸堿強制降解研究
4.2.10解凍程序研究：DS儲存溫度與儲存容器
4.2.11加料順序研究：API溶解性、處方中有不同極性成分、加料順序對產(chǎn)品質量有明顯影響時需考察此工藝。
4.2.11.1加料順序：:分別溶解后混合；先溶解A，再加入B；先溶解A，再加入B；
4.2.11.2考察指標：顏色:澄清度，溶解速度，粒徑等；
4.2.12混合時間/速度研究
4.2.12.1說明：對于蛋白溶液劑，配制時僅液液混合的，小試研發(fā)不研究混合參數(shù)，在放大生產(chǎn)時再考察確認混合均勻性（中控考察），混合速度根據(jù)經(jīng)驗設計（參考振搖影響設計合適的轉速）。
4.2.12.2對于多分散體系，混合時間影響最終粒徑分布、包封率、聚集體等的建議做此研究。
4.2.13配液、過濾系統(tǒng)吸附性考察綜合
藥物的吸附考察包括配液-過濾-罐裝整個過程中，可通過對各過程的單獨分解考察。
4.2.14配液、過濾系統(tǒng)操作過程中微生物負荷的考察
4.4.2.15灌裝量確認【根據(jù)藥典】
對于低粘度產(chǎn)品，灌裝量根據(jù)藥典建議，對于高粘度產(chǎn)品，需進行灌裝量確認。
注射液理論裝量XXX，藥典建議的過量灌裝量XXX，設計裝量XXXX，配制目標處方，裝量（g）=密度X裝量（ml）+XXX，按藥典方法進行裝量檢測，將取該重量藥液加入目標包材中，再用XX ml注射器吸取藥液加入另一標準量筒或潔凈容器中（針頭尺寸：XXX），針頭中的藥液不排凈，稱重，根據(jù)研究結果確定灌裝量為XXX。
4.2.16充氮氣保護工藝研究建議
4.2.16.1充氮氣作用：充氮氣有助于抑制藥品的氧化降解，以提高制劑穩(wěn)定性。對于注射液，是在灌裝藥液時進行無菌氮氣充填，在藥液灌裝針前后各有一個氮氣灌裝針，可以在灌裝藥液前先充填氮氣驅趕注射劑瓶/注射器內的空氣，灌裝藥液后再次充填氮氣驅趕頂空氣體，然后加膠塞密封，這樣可以將注射劑瓶中的空氣接近驅趕完全，殘氧量降至可接受范圍；對于凍干粉，就在解析干燥完成后進行氮氣反填即可，凍干粉針充氮相對容易。
4.2.16.2氮氣作為注射劑藥用輔料，應滿足藥典標準。注射液氮氣充填的流量和壓力以滿足殘氧量要求和不將藥液吹出/起泡即可，具體參數(shù)可以在做PQ時確定；關于PQ，可以在培養(yǎng)基灌裝時模擬充氮，檢測頂空氣體殘氧量和充填氮氣流量的關系。
4.2.17工藝放大研究建議
參考下表設計各個工序研究的內容和評價指標（各項目根據(jù)實際情況設計）。
工序
研究內容
評價指標
評價方法
解凍
解凍時間
解凍完全
目測冰塊消失時間
配制
攪拌速度/時間
粒徑分布
DLS
外觀
目測
過濾
濾膜材質
化學相容性
濾前濾后含量、pH等
中間體暫存期
化學性質
考察不同時間理化性質變化
微生物
考察不同時間無菌、內毒素情況
灌裝
灌裝速度
裝量
裝量檢測
凍干
一次升華
一次升華時間
水分/壓力升測試
解析干燥
解析干燥時間
水分
軋蓋
密封性
染料法（建議藥典法）
將鋁蓋去除，采用染料浸泡，考察包裝系的完整性
清潔
灌裝系統(tǒng)
清洗程序
清潔后殘留檢測：TOC、內毒素
清潔后取樣檢測
4.2.18清洗方法確認
Ø 蛋白溶解性
Ø ADE、LD50、PDE
Ø 清洗方法研究（僅非常規(guī)清洗方法）
Ø 清潔檢驗方法驗證（擦拭取樣方法驗證、沖淋檢驗限度驗證）
Ø 清潔檢驗SOP
目前最常用的化學殘留限度計算方法主要有以下四種：
1、基于最低日治療劑量的千分之一標準生物活性的可接受限度：最低日治療劑量的1/1000
2、基于濃度的10ppm標準
3基于毒理的限度標準（PDE：每日允許暴露量）在可以獲得可接受日暴露水平（ADE）或允許日暴露量（PDE）
4基于半數(shù)致死量LD50（半數(shù)致死量（median lethal dose），簡稱LD50（即Lethal Dose, 50%），是描述有毒物質或輻射的毒性的常用指標。）的限度標準
5、目視限度（目視檢查可以達到的限度）。目視檢查在清潔驗證中常作為擦拭法或沖淋法檢查的補充。根據(jù)文獻，目視檢查的限度可以達到1~4μg/cm2（參見PDA TR29）。因此，使用前文所述4種方法計算得到的限度也可以和目視限度進行比較。如果計算得到的限度明顯大于目視限度，那么通常認為該限度不可取、需要重新考慮并計算。
4.3.Eng run
4.3.1方案起草（含compatibility兼容性、holding time保持時間、filling curve灌裝參數(shù)、（lyophilization parameter凍干參數(shù)）,清潔方案確認。
4.4.符合GMP run（協(xié)助）
4.4.1方案/工藝規(guī)程起草（輔助）
4.4.2小試和中試技術轉移
4.4.3配合注冊申報，提供研究資料和申報資料（新藥臨床試驗申請Investigational New Drug Application，簡稱IND）及新藥上市許可申請（New Drug Application，簡稱NDA）。
通過小試樣品工藝研究、優(yōu)化以及工藝參數(shù)的評估，確定生產(chǎn)規(guī)模的處方組成，并為生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的制備提供相關工藝參數(shù)范圍。
4.5、中試規(guī)模以及生產(chǎn)規(guī)模工藝（生產(chǎn)工藝即制造及檢定規(guī)程）的確認和工藝驗證
在完成小試樣品工藝優(yōu)化后，通過中試放大或生產(chǎn)規(guī)模的工藝，主要對工藝參數(shù)建立操作范圍、確定工藝的耐用性以及確定足夠的過程控制點等，為產(chǎn)品的生產(chǎn)奠定基礎。
4.5.1中試處方與工藝確定（放大與驗證小試研究）（協(xié)調QA、QC、工程、物流）：
Ø 結合生產(chǎn)條件提供擬放大的工藝流程圖，工藝方案與驗證；
Ø 中控標準與檢測方法轉移
Ø 成品標準與檢測方法轉移
Ø 進度反饋
Ø 生產(chǎn)型濾膜型號確定與濾膜采購建議
Ø 提供與藥液接觸生產(chǎn)相關容器管道材質信息（供相容性研究設計）
Ø 清潔方法和清潔檢驗方法驗證
4.5.2 Engineering run（協(xié)調QA、QC、工程、物流）
協(xié)助研發(fā)方案設計（含compatibility、holding time、filling curve、lyophilization parameter）
方案審核（協(xié)調QA）
協(xié)調各部門檢驗事宜
實施生產(chǎn)
生產(chǎn)總結
4.5.3 符合GMP run（協(xié)調QA、QC、生產(chǎn)）
方案/工藝規(guī)程起草
記錄起草
協(xié)調各部門檢驗事宜
實施生產(chǎn)
生產(chǎn)總結
技術轉移與提供研究資料和新藥上市許可申請（New Drug Application，簡稱NDA）的配合注冊申報
眾所周知，對某一關鍵參數(shù)的控制不是控制該參數(shù)固定不變的數(shù)值，而是在一定范圍內對這一關鍵工藝參數(shù)的控制，例如，對攪拌速度的控制在10-85rpm范圍之間，均能有效保證制劑溶液在規(guī)定的時間混合均勻。
中試規(guī)模樣品的工藝研究的重點之一就是在GMP車間內，對生產(chǎn)設備以及生產(chǎn)工藝的關鍵參數(shù)進行確定，結合小試樣品工藝研究數(shù)據(jù)，通過放大的設備對生產(chǎn)工藝進行重現(xiàn)性試驗，確定工藝參數(shù)范圍，為商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的制劑藥品生產(chǎn)提供試驗數(shù)據(jù)，并通過此研究，確定生產(chǎn)工藝的基本流程。
工藝耐用性，就是在關鍵參數(shù)控制范圍內，均能較好重新生產(chǎn)，有效保證批間產(chǎn)品質量的穩(wěn)定性。工藝的耐用性研究又進一步驗證工藝的可行性。
工藝控制點一般包含關鍵工藝參數(shù)、制劑中間體的質量控制以及生產(chǎn)過程中的環(huán)境控制。
工藝參數(shù)可以保證制劑產(chǎn)品在此工藝條件下具有較好的工藝重現(xiàn)性，而制劑中間體的質量控制就是在工藝參數(shù)控制的條件下，對制劑中間體的質量進行定量的控制，以此保證終產(chǎn)品的質量。
生產(chǎn)工藝中的環(huán)境控制參數(shù)：注射劑生產(chǎn)主要是潔凈度（異物、顆粒物粒徑）、無菌環(huán)境(微生物、內毒素)、房間壓差、溫濕度等控制，保證注射劑微生物限度或無菌保障水平符合要求。環(huán)境控制參數(shù)對于生物藥制劑的生產(chǎn)非常重要。
通過中試或生產(chǎn)規(guī)模的工藝研究，確定關鍵參數(shù)范圍、工藝的耐用性以及規(guī)定過程控制點后，通過樣品的生產(chǎn)檢驗以及對上述參數(shù)的數(shù)據(jù)評估，最終確定生產(chǎn)工藝。
五、工藝驗證
確定生產(chǎn)工藝后，需要對確定后的工藝進行工藝驗證。工藝驗證是在符合GMP車間內，按照中試規(guī)模或生產(chǎn)規(guī)模，對工藝的關鍵參數(shù)、工藝的耐用性以及工藝控制點全面地檢驗，通過樣品生產(chǎn)的過程控制和樣品的質量檢驗，全面評價工藝是否具有較好的重現(xiàn)性以及產(chǎn)品質量的穩(wěn)定性。
1、工藝驗證的規(guī)模和批次
工藝驗證的規(guī)模應該是中試以上或生產(chǎn)規(guī)模，按照既往國際多中心臨床研究品種的技術資料，中試規(guī)模一般是生產(chǎn)規(guī)模的1/3-1/5，例如，對于處在II期臨床研究的樣品，臨床研究樣品的生產(chǎn)規(guī)模在10000瓶以上時，其中試規(guī)模樣品量一般在1/3左右。
工藝驗證的批次一般要求按照工藝研究的研究結果至少連續(xù)生產(chǎn)三批符合質量要求的樣品。
2、工藝驗證中的過程控制和關鍵工藝參數(shù)的確認
經(jīng)過工藝驗證和數(shù)據(jù)的積累，確定生產(chǎn)工藝關鍵控制參數(shù)以及工藝控制點，并建立生產(chǎn)工藝的SOP，至此生產(chǎn)工藝研究以及工藝的驗證基本完成。
六、小結
工藝研究和工藝驗證是藥學研究的重要部分，同樣也是藥學評價的重要內容。通過對工藝及其驗證的評價，將藥學評價重點“前置”。將工藝評價和質量評價置于同等重要的地位，這樣才能真正體現(xiàn)出：通過工藝設計和工藝控制來保證藥品質量的質量源于設計的QBD理念。
來源：Linkedin
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