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生物制藥原料（DSs）和制劑（DPs）通常被冷凍或冷藏，以保證其長(zhǎng)期儲(chǔ)存、搬運(yùn)和運(yùn)輸時(shí)的穩(wěn)定性。儲(chǔ)存和運(yùn)輸過程中的溫度偏差會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響，影響這些分子的安全性和有效性。因此，在這些產(chǎn)品的整個(gè)保質(zhì)期內(nèi)，冷鏈管理是其供應(yīng)鏈戰(zhàn)略中的一個(gè)關(guān)鍵組成部分。

 

但是冷鏈管理的成本和復(fù)雜性是生物制藥行業(yè)面臨的一個(gè)眾所周知的挑戰(zhàn)。由于藥品的行業(yè)和監(jiān)管因素，使得其成本高和物流復(fù)雜。在供應(yīng)鏈中的所有分銷節(jié)點(diǎn)都需要足夠的產(chǎn)品存儲(chǔ)設(shè)備，并且必須對(duì)其進(jìn)行合格鑒定、維護(hù)和持續(xù)監(jiān)控。溫度控制運(yùn)輸需要保溫絕熱運(yùn)輸箱和/或其他特殊包裝，以及數(shù)據(jù)記錄、跟蹤及監(jiān)控產(chǎn)品溫度歷史。對(duì)于原料而言，冷凍運(yùn)輸尤其具有挑戰(zhàn)性，如果使用一次性包裝，通常用于儲(chǔ)存冷凍藥物/產(chǎn)品的一次性袋子可能會(huì)因運(yùn)輸和搬運(yùn)過程中產(chǎn)生的壓力而導(dǎo)致破裂和泄漏，從而造成潛在的損失風(fēng)險(xiǎn)。因此，冷鏈對(duì)于生物制藥是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性和昂貴的，也是發(fā)展強(qiáng)大供應(yīng)鏈的潛在障礙。

 

緩解與冷鏈相關(guān)的挑戰(zhàn)和風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)策略是將生物藥品制成原料粉末。從DS中去除水分可以穩(wěn)定生物制劑，因此凍干（冷凍干燥）是DP生產(chǎn)中常用的工藝。干燥粉末形式的長(zhǎng)期室溫穩(wěn)定性可能有助于商業(yè)制造和分銷到發(fā)展中國(guó)家市場(chǎng)，而無需復(fù)雜的冷鏈基礎(chǔ)設(shè)施。

 

粉末DS策略提供的另一個(gè)重要優(yōu)勢(shì)是在產(chǎn)品開發(fā)生命周期中靈活選擇多種DP選項(xiàng)。比如通過改變復(fù)溶重組體積，可以從單個(gè)粉末DS批次中制造多個(gè)液體DP配方，以實(shí)現(xiàn)一系列濃度?；蛘?，可以制造無菌粉末DS，然后將其無菌填充分裝到西林瓶、注射器、雙腔注射器或其他設(shè)備技術(shù)中，供患者/護(hù)理者通過復(fù)溶重組和給藥最終使用。這可以使新型粉末DP呈現(xiàn)市場(chǎng)差異化，具有長(zhǎng)期、室溫儲(chǔ)存和患者方便的額外好處。

 

傳統(tǒng)的無菌散裝粉末制造技術(shù) 

Vs 

噴霧冷凍干燥技術(shù)

 

原料粉末的制造對(duì)生物制藥行業(yè)來說并不新鮮。有很多可用的加工方法，如冷凍干燥和噴霧干燥。這兩種傳統(tǒng)工藝都具有優(yōu)勢(shì)，并存在一些挑戰(zhàn)和局限性。 

         

例如，傳統(tǒng)的冷凍干燥通常工藝要求分批加工，不會(huì)產(chǎn)生均勻、自由流動(dòng)的粉末。這對(duì)于大容量生物制品來說是一個(gè)潛在的缺點(diǎn)，因?yàn)榈图庸ば屎腿萜鏖g的變異性會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量屬性。             

 

噴霧干燥是一種行之有效的連續(xù)生產(chǎn)方法，用于從液相產(chǎn)生無菌本體粉末。該方法是活性藥物成分（API）和其他低分子量（LMW）化合物的理想選擇，但并非適用于所有生物分子的平臺(tái)，尤其不適用于易受熱應(yīng)力和剪切應(yīng)力影響的生物分子。

         

噴霧冷凍干燥可看作是一個(gè)由兩個(gè)步驟構(gòu)成的連續(xù)過程，解決了傳統(tǒng)的生物技術(shù)處理技術(shù)的局限性。設(shè)備將兩個(gè)工藝步驟集成到一個(gè)完全封閉的單元中，該單元可以在位清洗（CIP）和蒸汽滅菌（SIP），確保工藝的無菌性，同時(shí)它使生產(chǎn)的微?？梢宰杂闪鲃?dòng)，適用填充到許多容器類型。

 

工藝和設(shè)備概述

 

第一步：噴霧冷凍

 

這種操作類似于常規(guī)噴霧干燥，因?yàn)樗m合于大批量制造的連續(xù)加工。在此步驟中，使用低剪切頻率噴嘴通過受控的氣流將液體噴射為大小相同的單個(gè)液滴。液滴從冷卻腔體中落下，冷卻腔體通過液氮使內(nèi)部空氣溫度保持在-110°C以下，使液滴凍結(jié)成離散的微球。單個(gè)微球的直徑由噴嘴直徑控制，直徑范圍為250至1000微米。較大的液滴尺寸可控性可以在工藝過程中最小化界面應(yīng)力。典型的噴霧干燥過程產(chǎn)生較小的液滴尺寸，具有較高的界面表面積，增加在空氣-液體界面中出現(xiàn)降解的潛在可能。             

 

 

第二步：“動(dòng)態(tài)”冷凍干燥。

 

在此操作過程中，凍結(jié)的球體通過內(nèi)部輸送管投放到溫度控制的干燥機(jī)中。在那里，它們?cè)谡婵罩斜淮罅坷鋬龈稍铮⒊掷m(xù)、溫和地混合。干燥完成后，凍干微球被排放到一個(gè)中間容器中，該容器可與無菌隔離裝置對(duì)接，用于粉末填充。

 

制備單克隆原料粉末MAb DS：

 

為了評(píng)價(jià)噴霧冷凍步驟，在50, 100, 150和200 g/L的濃度下制備液體mAb制劑。噴霧冷凍操作使用三個(gè)噴嘴，每個(gè)噴嘴具有300μm的孔。控制噴嘴頻率和進(jìn)液速度，確保產(chǎn)生離散液滴。

 

 

對(duì)于上述單克隆抗體配方，干燥設(shè)備實(shí)現(xiàn)24-30小時(shí)的快速干燥，因?yàn)樵摦a(chǎn)品在“動(dòng)態(tài)”地持續(xù)運(yùn)動(dòng)，并且整個(gè)顆粒表面可用于傳熱，冷凍干燥時(shí)間明顯快于傳統(tǒng)冷凍干燥。獲得尺寸分布均勻且?guī)缀鯖]有顆粒磨損的散裝粉末。對(duì)于大多數(shù)凍干產(chǎn)品而言，低殘留水分對(duì)于確保長(zhǎng)期產(chǎn)品穩(wěn)定性至關(guān)重要。使用該技術(shù)加工的所有單克隆抗體制劑的殘留水分水平均小于1%。

 

 

粉末特性             

 

生產(chǎn)出的mAb微球粉末的關(guān)鍵性能屬性包括粉末自由流動(dòng)性、可重復(fù)和均勻的尺寸分布、快速?gòu)?fù)溶和長(zhǎng)期穩(wěn)定性。

 

自由流動(dòng)的微球粉末：

 

測(cè)試了多個(gè)噴霧凍干的mAb批次的流動(dòng)性。

如果將粉末被分類作為“自由流動(dòng)”、“易流動(dòng)”、“凝聚”、“非常易凝聚”或“不流動(dòng)”。             

根據(jù)流動(dòng)性測(cè)試過程中產(chǎn)生的結(jié)果，噴霧冷凍干燥生產(chǎn)的單克隆抗體粉末批次的特點(diǎn)介于自由流動(dòng)和容易流動(dòng)。

 

 

可重復(fù)的粒徑和形狀：

 

通過激光散射分析了多個(gè)實(shí)驗(yàn)室規(guī)模和中試規(guī)模的噴霧凍干的mAb粉末批次的微球粒徑（圖5）。顯示狹窄的、可重復(fù)的尺寸分布，在10微米以下幾乎沒有顆粒。

 

 

對(duì)兩種噴嘴尺寸（300微米和400微米）獲得的尺寸分布的比較也表明，通過選擇所需的噴嘴孔尺寸，可以在工藝過程中控制球體尺寸。此外，掃描電子顯微鏡（SEM）成像證實(shí)了球形顆粒的一致生成。

 

 

 

快速?gòu)?fù)溶：

 

通過掃描電鏡圖像觀察微球球體截面，顯示這些微球具有高度多孔性。由于mAb微球球面具有較高的表面積和多孔性，因此可以使用不同容量的注射用水（WFI）作為稀釋劑來實(shí)現(xiàn)其快速濕潤(rùn)和溶解。無論球體大小如何，只要輕輕攪拌兩到四分鐘，就可以實(shí)現(xiàn)完全的復(fù)溶。用尺寸排除色譜法（sec）確認(rèn)復(fù)溶后的單克隆抗體聚集水平保持不變，并且不受復(fù)溶體積變化的顯著影響。

 

 

長(zhǎng)期室溫穩(wěn)定性：

 

發(fā)現(xiàn)使用該技術(shù)生產(chǎn)的mAb原料粉末的穩(wěn)定性與配方高度相關(guān)。對(duì)于生物制品的常規(guī)冷凍干燥，通常需要非晶形糖等保護(hù)劑來提供對(duì)干燥應(yīng)力的保護(hù)，并提高產(chǎn)品在冷凍干燥狀態(tài)下的穩(wěn)定性。因此，mAb與糖組分的比例顯著影響mAb粉體的穩(wěn)定性。確定原料凍干粉末穩(wěn)定性的另一個(gè)重要因素是液態(tài)進(jìn)料溶液中的mAb濃度?？偟膩碚f，在含有糖（1:1 w/w mAb：糖）的最低配方中，100 g/l的mAb濃度和表面活性劑在25°C的儲(chǔ)存條件下，隨著時(shí)間的推移，聚集幾乎沒有增加。現(xiàn)有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的預(yù)測(cè)表明，在噴霧冷凍干燥形式中，這種MAB產(chǎn)品的長(zhǎng)期室溫儲(chǔ)存是可行的。

 

 

因此，           

 

在上述初步可行性研究的基礎(chǔ)上，采用噴霧冷凍干燥，有望成為生產(chǎn)生物制藥DS原料粉末的半/全連續(xù)處理方法。然而，這種工藝技術(shù)在無菌生產(chǎn)中的全面集成涉及到一些挑戰(zhàn)和考慮。從技術(shù)、質(zhì)量和監(jiān)管角度來看，使用過程模擬（培養(yǎng)基灌裝）進(jìn)行無菌過程驗(yàn)證的方法需要仔細(xì)的設(shè)計(jì)和實(shí)施。從驗(yàn)證的角度來看，粉末收集和處理接口設(shè)計(jì)以及設(shè)施物流也需要大量的調(diào)查。還應(yīng)確定合適的原料粉末分/包裝技術(shù)，以確保在儲(chǔ)存和運(yùn)輸過程中保持無菌和其他關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）。最后，一些設(shè)施安裝和工程考慮將與冷卻腔體的垂直高度和所需液氮有關(guān)的相關(guān)因素。         

    

盡管存在這些挑戰(zhàn)，噴霧冷凍干燥仍然是一種很有前途的簡(jiǎn)化供應(yīng)鏈物流的策略。這為生物制藥的常溫原料粉末儲(chǔ)存提供了一個(gè)新的平臺(tái)。這項(xiàng)技術(shù)的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是它有潛力實(shí)現(xiàn)藥品創(chuàng)新，提供靈活的給藥途徑，可以為室溫存儲(chǔ)和患者的方便應(yīng)用提供好處。

 

文章翻譯自 Spray Freeze-Drying Technology: Enabling Flexibility of Supply Chain and Drug-Product Presentation for Biologics，by Deirdre Lowe, Mehak Mehta, Geetha Govindan and Kapil Gupta Friday, December 14, 2018  5:44 pm， Bioprocess international