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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2021-09-15 11:14
如下從催化劑的物料分類、金屬催化劑、生物催化劑、其他信息4方面進(jìn)行分析。
1.物料分類
《2010 GMP原料藥實(shí)施指南》指出，催化劑大多屬于II、III類物料。涉及的信息如下：
“企業(yè)應(yīng)基于對(duì)工藝的了解科學(xué)合理地定義哪些物料是關(guān)鍵物料（應(yīng)在文件中體現(xiàn)），通?？梢钥紤]將物料按照對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量影響程度分為三個(gè)類別：I，II 和III類
2.金屬催化劑
2.1金屬試劑和金屬催化劑中的金屬殘留情況分析（《2010 GMP原料藥實(shí)施指南》）
在原輔料合成中可能用到金屬催化劑或金屬試劑，如鉑、鈀、鋅、鐵、鉻等，這些金屬可能在原料藥中殘留，它們可能以最初形式存在，也可能由于后續(xù)化學(xué)過程以其他形式存在。原輔料中殘留的金屬會(huì)進(jìn)一步帶入到制劑中?；诎踩院唾|(zhì)量控制的要求，需要對(duì)這些殘留的金屬進(jìn)行嚴(yán)格控制，并體現(xiàn)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。
需要說明的是，本處提到的金屬殘留限度控制不適用于某些本身就含有金屬成分的原料藥，如：氯化鈉中的鈉含量不應(yīng)作為殘留金屬控制范疇。
2.2 檢測(cè)（《2010 GMP原料藥實(shí)施指南》）
（1）關(guān)于分析方法
需要采用合適的、經(jīng)過驗(yàn)證的、有一定專屬性的測(cè)定分析方法。需要注意金屬殘留的形式可能不同于金屬催化劑和試劑的初始形式?？梢允褂霉J(rèn)的藥典方法，也可以使用其他適宜的測(cè)定方法。如果僅有第2 類或第3 類金屬，也可以采用非專屬性的方法。
基于pH3.5 有色金屬硫化物沉淀的半定量測(cè)定方法通常不適用于金屬的定量測(cè)定，但在某些情況下的常規(guī)測(cè)試中可能適用，如使用標(biāo)準(zhǔn)加入法或與其他專屬性的測(cè)試方法配合使用。
（2）批檢驗(yàn)結(jié)果，測(cè)試頻率和標(biāo)準(zhǔn)中刪除金屬測(cè)定項(xiàng)目的考慮。
如果確定或懷疑合成過程會(huì)導(dǎo)致金屬殘留，則應(yīng)進(jìn)行定量測(cè)定。
如果合成過程顯示金屬可能被去除，常規(guī)測(cè)試有可能被非常規(guī)測(cè)試代替。如果連續(xù)多批中試產(chǎn)品或連續(xù)商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)批次的金屬殘留持續(xù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于濃度限度，則可認(rèn)為金屬殘留物被充分去除。即使這樣，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中依然應(yīng)當(dāng)保留。
2.3 控制
《2010 GMP原料藥實(shí)施指南》指出：對(duì)無機(jī)雜質(zhì)(如催化劑)的試驗(yàn)內(nèi)容和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的制訂應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝，在開發(fā)階段就應(yīng)研究。硫酸鹽灰分/熾灼殘?jiān)臋z驗(yàn)方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)可參照藥典方法。其他無機(jī)雜質(zhì)可用其他合適的方法來測(cè)定，如原子吸收光譜。
《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》指出，無機(jī)雜質(zhì)是指在原料藥及制劑生產(chǎn)或傳遞過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，這些雜質(zhì)通常是已知的，主要包括：反應(yīng)試劑、配位體、催化劑、重金屬、其它殘留的金屬、無機(jī)鹽、助濾劑、活性炭等。
通常情況下，不揮發(fā)性無機(jī)雜質(zhì)采用熾灼殘?jiān)ㄟM(jìn)行檢測(cè)。某些金屬陽離子雜質(zhì)籠統(tǒng)地用重金屬限度檢查法進(jìn)行控制。如需對(duì)某種（些）特定金屬離子或上述方法不能檢測(cè)到的金屬離子作限度要求，可采用專屬性較強(qiáng)的原子吸收分光光度法或具有一定專屬性的經(jīng)典比色法。雖然重金屬檢查法可同時(shí)檢測(cè)砷，但因其毒性大，且易帶入產(chǎn)品中，故需采用靈敏度高、專屬性強(qiáng)的砷鹽檢查法進(jìn)行專項(xiàng)考察和控制。
總之，我們總結(jié)：關(guān)于如何或具體的控制限度要求，目前可依照熾灼殘?jiān)?、重金屬、ICHQ 3D綜合考慮。
3、生物酶催化劑
3.1生物酶概述
生物酶：是由活細(xì)胞產(chǎn)生的具有催化作用的有機(jī)物，大部分為蛋白質(zhì)，也有極少部分為RNA。
結(jié)構(gòu)特性：生物酶是具有催化功能的蛋白質(zhì)。像其他蛋白質(zhì)一樣，酶分子由氨基酸長(zhǎng)鏈組成。其中一部分鏈成螺旋狀，一部分成折疊的薄片結(jié)構(gòu)，而這兩部分由不折疊的氨基酸鏈連接起來，而使整個(gè)酶分子成為特定的三維結(jié)構(gòu)。
生物酶是從生物體中產(chǎn)生的，它具有特殊的催化功能，其特性如下：
其與化學(xué)催化劑相比，特點(diǎn)為：
常用生物酶催化劑比例：
某一部或某些步驟采用了生物酶催化劑，該反應(yīng)為生物合成和化學(xué)合成相結(jié)合。
實(shí)例：
如Lipozyme TL 100L 用于手性拆分普瑞巴林、用于催化合成蔗糖-6-乙酯(S-6-a)達(dá)蘆那韋中間體的合成等；
Novozym435是一種應(yīng)用廣泛的脂肪酶，用于多種API，中間體的合成。
a，合成瑞格列奈中間體(±)3-甲基1-(2-(1-哌啶基)苯基)丁基胺
b，合成度洛西汀中間體2-氯-1-(2-噻吩)-乙醇
c，合成殺蟲劑S—呋喃蟲酰肼中間體 S—1-（2-甲氧基-3-甲基-4-氯-苯基）-2-丙醇
d，手性拆分(R,S)-扁桃酸乙酯
e，手性拆分阿伐他汀鈣、羅素伐他汀、奧拉西坦中間體4-氯-3-羥基丁酸乙酯
f，合成非達(dá)司他中間體(2S)-6-氟-3,4-二氫-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸
g，他汀類藥物的重要合成原料3-TBDMSO戊二酸單甲酯
h，合成維生素E琥珀酸酯，維生素A棕櫚酸酯，維生素A乳酸酯
控制思路分析：
無法規(guī)參考；依據(jù)上文“關(guān)于金屬試劑和金屬催化劑中的金屬殘留”的控制思路總結(jié)為：
1、在原料藥中殘留，可能以最初形式存在，也可能由于后續(xù)化學(xué)過程以其他形式存在?；诎踩院唾|(zhì)量控制的要求，需要對(duì)這些殘留的生物酶進(jìn)行嚴(yán)格控制，依據(jù)生物酶催化劑的種類建立合適的檢測(cè)方法，以確定其在中間體或成品中的殘留量。
關(guān)于如何或具體的控制限度要求，是藥物研發(fā)和注冊(cè)管理的范疇。考慮到大部分酶對(duì)人體無害且人體內(nèi)也可能存在，在不影響制劑的生物活性前提下，可基于安全性的考慮，結(jié)合研發(fā)數(shù)據(jù)給予合理的控制限度。若采用了對(duì)人體有害的酶，則要求進(jìn)行嚴(yán)格的控制并制定合理的限度.
3.2 生物酶催化劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定
對(duì)于制備API所用的催化劑，若在反應(yīng)過程中無法將其去除或者參與了反應(yīng)，對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量有一定的影響，因此需要對(duì)其進(jìn)行控制，制定相應(yīng)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。
《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》指出，一般內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)重點(diǎn)考慮以下幾個(gè)方面：
（1）對(duì)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)要有清楚的描述；
（2）要有具體的來源，包括生產(chǎn)廠家和簡(jiǎn)單的制備工藝；
（3）提供證明其含量的數(shù)據(jù)，對(duì)所含雜質(zhì)情況（包含有毒溶劑）進(jìn)行定量或定性的描述；
（4）如果需要采用起始原料或試劑進(jìn)行特殊反應(yīng)，對(duì)其質(zhì)量應(yīng)有特別的要求，如對(duì)于必須在干燥條件下進(jìn)行的反應(yīng)，需要對(duì)起始原料或試劑中的水分含量進(jìn)行嚴(yán)格的要求和控制；若起始原料為手性化合物，需要對(duì)對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的限度有一定的要求；
（5）對(duì)于不符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的起始原料或試劑，應(yīng)對(duì)其精制方法進(jìn)行研究，以利于對(duì)工藝和終產(chǎn)品的質(zhì)量進(jìn)行控制。
參考百度信息：生物酶的標(biāo)準(zhǔn)中，會(huì)存在酶活力檢測(cè)項(xiàng)。
酶活力單位（U，active unit）1個(gè)酶活力單位是指在特定條件（25℃，其它為最適條件）下，在1分鐘內(nèi)能轉(zhuǎn)化1微摩爾底物的酶量，或是轉(zhuǎn)化底物中1微摩爾的有關(guān)基團(tuán)的酶量。另外一個(gè)國(guó)際酶學(xué)會(huì)議規(guī)定的酶活力單位是Kat，規(guī)定為：在最適條件下，1秒鐘能使1摩爾底物轉(zhuǎn)化的酶量。
Kat和U的換算關(guān)系：1 Kat=6×107U， 1U=16.67n Kat
3.3 生物酶催化劑的質(zhì)量協(xié)議相關(guān)的要求
動(dòng)物/植物發(fā)酵還是提取，應(yīng)根據(jù)供應(yīng)商的生產(chǎn)工藝特點(diǎn)，進(jìn)行審計(jì)；索取必要的聲明，必要時(shí)應(yīng)對(duì)以下情況在質(zhì)量協(xié)議中作出規(guī)定：
GMO（轉(zhuǎn)基因），尤其是對(duì)植物來源和發(fā)酵法生產(chǎn)的物料；
TSE/BSE（傳染性海綿狀腦病/牛海綿狀腦病——瘋牛?。?，尤其是對(duì)動(dòng)物來源和發(fā)酵法生產(chǎn)的物料；
三聚氰胺/三聚氰酸、有機(jī)溶劑殘留；
殺蟲劑殘留，尤其是對(duì)植物來源的物料；
毒素殘留，如黃曲霉素、二氧（雜）芑等；
如果物料是用于無菌原料藥生產(chǎn)的后續(xù)工序的話，還應(yīng)當(dāng)考慮對(duì)物料的微生物污染水平、細(xì)菌內(nèi)毒素水平、異物等作出規(guī)定。
參考《2010 GMP原料藥實(shí)施指南》
4、其他信息
4.1 CDE電子刊物相關(guān)信息
1. 《CTD申報(bào)資料中雜質(zhì)研究的幾個(gè)問題》（20121226）：基于雜質(zhì)譜分析的雜質(zhì)研究是一種“以源為始”的主動(dòng)思維模式，以“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的觀點(diǎn)，從雜質(zhì)來源入手，從制備工藝、化學(xué)結(jié)構(gòu)、處方組成的分析出發(fā)，評(píng)估、預(yù)測(cè)產(chǎn)品中可能存在的及潛在的副產(chǎn)物、中間體、降解物以及試劑、催化劑殘留等大體的雜質(zhì)概況，輔以適當(dāng)?shù)膹?qiáng)制降解、對(duì)照物質(zhì)的加入等驗(yàn)證的手段，考證建立的分析方法是否能夠?qū)⑺鼈冎鹨粰z出，并進(jìn)行相應(yīng)的方法學(xué)驗(yàn)證工作；相比之下，傳統(tǒng)的雜質(zhì)研究是一種“以終為始”的被動(dòng)行為和逆向思維模式，從雜質(zhì)分析的結(jié)果出發(fā)，僅從建立的某種檢測(cè)方法所檢出的有關(guān)物質(zhì)中歸屬其來源情況，而未充分分析與驗(yàn)證可能存在的潛在雜質(zhì)情況，建立的分析方法能否全面檢出這些雜質(zhì)，故容易出現(xiàn)雜質(zhì)漏檢的情況，難以全面掌握產(chǎn)品的雜質(zhì)譜。
2.《CTD第一期研討班共性問題匯總及解答》（20110613）
十八、對(duì)于原料藥，詳細(xì)的雜質(zhì)研究報(bào)告應(yīng)放在哪個(gè)部分？
回答：雜質(zhì)研究是原料藥質(zhì)量控制研究中的重要內(nèi)容之一，主要研究信息包括雜質(zhì)譜的分析（根據(jù)合成工藝對(duì)潛在的工藝雜質(zhì)進(jìn)行分析、根據(jù)降解研究對(duì)可能的降解產(chǎn)物進(jìn)行分析）、分析方法的建立和驗(yàn)證、雜質(zhì)限度的確定等。在CTD格式文件中，3.2.S.3.2重點(diǎn)是結(jié)合生產(chǎn)工藝和降解途徑研究對(duì)產(chǎn)品中潛在的雜質(zhì)（包括有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑、催化劑）進(jìn)行分析并說明控制情況；3.2.S 4.3中需要提供雜質(zhì)分析方法的建立和驗(yàn)證信息；3.2.S.4.5中重點(diǎn)是闡述雜質(zhì)控制限度的制訂依據(jù)，包括對(duì)比研究的結(jié)果。
3.《加拿大對(duì)合成用起始原料的相關(guān)要求簡(jiǎn)介》（20070706）：為了評(píng)估合成用起始原料中所有潛在的雜質(zhì)，包括幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)、毒性雜質(zhì)、殘留溶劑和催化劑等，應(yīng)提供該起始原料的合成工藝簡(jiǎn)介，包括從簡(jiǎn)單的化合物分子開始，到該起始原料的整個(gè)合成工藝概述、所有用到的試劑、溶劑和特定的中間體、合成路線圖。應(yīng)詳細(xì)說明在該起始原料制備過程中可能殘存的病毒、細(xì)菌、殘留的蛋白質(zhì)和瘋牛病毒等危險(xiǎn)物質(zhì)，并對(duì)其殘留的可能性進(jìn)行分析。
4.限度
Organic Process Research & Development中文獻(xiàn)報(bào)道[1]，常規(guī)口服固體制劑中蛋白殘留，建議參照ICH指導(dǎo)原則中非特定單雜限度控制，控制限度為0.1%，在物料C-3中擬定酶蛋白殘留限度不得過0.1%。
[1] OrganicProcess Research & Development. Andys wells etc. The use of enzymes in themanufacture of API’s – a science and safety-based approach to ensure patient safetyand drug quality.
5.總結(jié)
綜上，制備API的過程中引入的生物酶催化劑，作為工藝雜質(zhì)，需要進(jìn)行控制。但國(guó)內(nèi)外尚無明確指南提及生物酶催化劑的控制思路?？蓞⒖茧s質(zhì)控制的一般原則進(jìn)行控制。
來源：藥事縱橫
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