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較傳統(tǒng)制藥行業(yè)而言，生物制藥生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量管理面臨著更大的挑戰(zhàn)，生物制品在實(shí)際生產(chǎn)和質(zhì)量管理過(guò)程中的某些領(lǐng)域存在更大的風(fēng)險(xiǎn)和影響。原因是生物制品更脆弱、更易產(chǎn)生免疫原性、對(duì)外部環(huán)境更敏感，需要更加嚴(yán)格和有效的微生物和無(wú)菌控制手段，而不僅僅是終端過(guò)濾或者照射那么簡(jiǎn)單；所有生物制品都是復(fù)雜混合物，需要更加準(zhǔn)確的生產(chǎn)工藝和更多的控制，需要進(jìn)行相容性、提取物、浸出物研究并確保動(dòng)物源物料無(wú)傳染性海綿狀腦病感染的風(fēng)險(xiǎn)等。

 

生物制藥中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的挑戰(zhàn)

 

在生物制藥生產(chǎn)中，微生物污染通常是最大的總體風(fēng)險(xiǎn)。在生產(chǎn)保持時(shí)間內(nèi)影響微生物繁殖風(fēng)險(xiǎn)的主要因素是過(guò)程中材料的促生長(zhǎng)特性，初始生物負(fù)荷水平和儲(chǔ)存條件。通常，當(dāng)對(duì)特定制造地點(diǎn)執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)排名時(shí)，很少觀察到微生物失效事件，并且類(lèi)似的事件在未來(lái)也很難預(yù)測(cè)。當(dāng)對(duì)潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)分然后進(jìn)行排名時(shí)，這一項(xiàng)非常具有挑戰(zhàn)性。

 

藥品生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的原因

 

一、藥品生產(chǎn)管理漏洞

 

硬件方面：廠房設(shè)備沒(méi)有有效維護(hù)、物料管理混亂、現(xiàn)場(chǎng)衛(wèi)生條件不符合要求等。

 

軟件方面：企業(yè)不重視GMP工作，把認(rèn)證視為形式，制度形同虛設(shè)，不進(jìn)行有效的驗(yàn)證。文件制定缺乏可操作性。批生產(chǎn)記錄不完整。不按照工藝規(guī)程要求進(jìn)行生產(chǎn)。生產(chǎn)過(guò)程中偏差不進(jìn)行分析。

 

人員方面：培訓(xùn)工作沒(méi)有深入開(kāi)展。崗位職責(zé)不能有效貫徹。自檢工作不認(rèn)真。

 

二、生產(chǎn)過(guò)程控制技術(shù)水平落后

 

產(chǎn)品在生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量控制需要技術(shù)的支持。譬如對(duì)于非固體制造、固體造粒工藝，滅菌工藝由于封閉型生產(chǎn)，其中每個(gè)工序的制造結(jié)果無(wú)法及時(shí)檢驗(yàn)來(lái)確認(rèn)，只能等到整個(gè)制備過(guò)程結(jié)束后才能進(jìn)行檢驗(yàn)。在控制技術(shù)水平落后的情況下，對(duì)于此類(lèi)生產(chǎn)過(guò)程中的控制只能靠操作者對(duì)工藝參數(shù)的監(jiān)視和控制。

 

三、藥物自身的特殊性

 

藥物自身的特殊性包括一下幾點(diǎn)：第一，與生命有關(guān)系。生命是最基本的權(quán)利，無(wú)論在公眾的意識(shí)上還是國(guó)家的意識(shí)上都是如此。第二，專(zhuān)業(yè)技術(shù)性強(qiáng)。非藥學(xué)專(zhuān)業(yè)技術(shù)人士對(duì)藥品難以做出判斷。第三，消費(fèi)者低選擇。公眾一般都不可能自行診斷疾病和選擇使用藥品，其消費(fèi)選擇的范圍很窄。第四，小費(fèi)者迫切性。只有藥等病人，不可能病人等藥品。第五，價(jià)格缺乏彈性。在患病的群體中，藥品屬于必需品，藥品的價(jià)格變化不會(huì)影響公眾對(duì)藥品的需求。

 

生物制藥生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理措施

 

我國(guó)新版GMP提出了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本要求，明確企業(yè)必須對(duì)藥品的整個(gè)生命周期根據(jù)科學(xué)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估，并最終與保護(hù)患者的目標(biāo)相關(guān)聯(lián)，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中，企業(yè)努力的程度、形式和文件應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)，以下是生物藥生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的流程：

 

1、建立質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理評(píng)估小組

 

小組成員應(yīng)由所有相關(guān)領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)人士組成，擁有足夠的專(zhuān)業(yè)知識(shí)以及對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估有全面的了解，能夠利用各種風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)風(fēng)險(xiǎn)事件進(jìn)行評(píng)估，并確?？刂拼胧┑挠行?zhí)行，從而達(dá)到降低風(fēng)險(xiǎn)的目的。

 

2、風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)

 

按照生物制品的生產(chǎn)流程，收集每個(gè)工序的具體操作步驟中涉及的參數(shù)，如：溫度、時(shí)間、攪拌速度、壓力、PH值等，對(duì)每個(gè)工序可能發(fā)生的偏差進(jìn)行描述。

 

3、風(fēng)險(xiǎn)分析

 

從偏差導(dǎo)致危害結(jié)果的嚴(yán)重性、可能性、可測(cè)性方面對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行判斷，并分析導(dǎo)致偏差發(fā)生的原因及目前現(xiàn)有的控制手段。

 

3.1  嚴(yán)重性：偏差導(dǎo)致結(jié)果的嚴(yán)重性分析：

 

嚴(yán)重性	分值
第一級(jí)	可以忽略不會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品的損失或者生產(chǎn)任務(wù)的延期	1
第二級(jí)	微小的可能造成原輔材料、生產(chǎn)用液損失，不會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品報(bào)廢	2
第三級(jí)	中等的可能導(dǎo)致半成品或成品的報(bào)廢	3
第四級(jí)	嚴(yán)重的導(dǎo)致客戶(hù)投訴或向監(jiān)管部門(mén)匯報(bào)	4
第五級(jí)	毀滅性的影響法規(guī)和安全的符合性，引起使用者的不良反應(yīng)（致病、致死、致殘）	5

 

3.2 可能性：由于偏差發(fā)生原因?qū)е缕畎l(fā)生的可能性分析：

 

可能性	分值
第一級(jí)	不太可能發(fā)生	1
第二級(jí)	稀少發(fā)生	2
第三級(jí)	可能發(fā)生	3
第四級(jí)	很可能發(fā)生	4
第五級(jí)	經(jīng)常發(fā)生	5

 

3.3 可測(cè)性：利用現(xiàn)行的控制方法檢測(cè)到偏差發(fā)生原因的可能性分析：

 

可測(cè)性	分值
第五級(jí)	零檢測(cè)性，無(wú)法檢測(cè)到燦在的偏差	5
第四級(jí)	低檢測(cè)性，很難檢測(cè)到存在的偏差	4
第三級(jí)	中等檢測(cè)性，可能檢測(cè)到存在的偏差	3
第二級(jí)	較高檢測(cè)性，常規(guī)的檢測(cè)手段就能檢測(cè)到存在的偏差	2
第一級(jí)	高檢測(cè)性，常規(guī)的檢測(cè)手段實(shí)時(shí)能檢測(cè)到存在的偏差	1

 

4、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

 

是根據(jù)所給的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所確認(rèn)的和所分析的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別評(píng)分，即根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)確定風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。（風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)=嚴(yán)重性x可能性x可測(cè)性）

 

風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的判定標(biāo)準(zhǔn)：

 

低風(fēng)險(xiǎn)（可接受風(fēng)險(xiǎn)）1-8

中等風(fēng)險(xiǎn)（必須采取控制措施）9-36

高風(fēng)險(xiǎn)（必須立即采取控制措施）37-125

 

5、風(fēng)險(xiǎn)控制

包括為了降低和/或接受風(fēng)險(xiǎn)所做的決定。風(fēng)險(xiǎn)控制的目的在于將風(fēng)險(xiǎn)降低到一個(gè)可接受的水平。

 

5.1風(fēng)險(xiǎn)降低

當(dāng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)了其可接受水平時(shí)，所采用的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)降低和避免程序。即對(duì)已發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)采取措施。

 

5.2風(fēng)險(xiǎn)接受

可以認(rèn)為已經(jīng)應(yīng)用了最佳質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理措施且質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)也降低到了一個(gè)可接受水平。如果認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)未得到有效的控制，評(píng)估小組應(yīng)制定新的控制措施，直至風(fēng)險(xiǎn)被接受。

 

6、風(fēng)險(xiǎn)交流

是指在采取了風(fēng)險(xiǎn)控制措施以后，需要通過(guò)實(shí)際的生產(chǎn)或操作來(lái)檢查上述風(fēng)險(xiǎn)控制的措施是否有效，是否可以將風(fēng)險(xiǎn)降低至預(yù)期可接受的等級(jí)。

 

7、風(fēng)險(xiǎn)回顧

 

在完成風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)、評(píng)估和分析并采取相應(yīng)控制手段以后，企業(yè)需要對(duì)整個(gè)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的執(zhí)行情況及年度風(fēng)險(xiǎn)審查的結(jié)果和改進(jìn)計(jì)劃在組織內(nèi)部進(jìn)行協(xié)商與溝通。協(xié)商與溝通主要應(yīng)該包括以下幾個(gè)方面：一是將識(shí)別的結(jié)果以文件的形式固定下來(lái)，并得到質(zhì)量負(fù)責(zé)人的批準(zhǔn)；二是對(duì)包括一線(xiàn)操作人員在內(nèi)的全體管理與技術(shù)人員進(jìn)行培訓(xùn)和考核，使其掌握生產(chǎn)過(guò)程中需要控制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。質(zhì)量監(jiān)督人員與風(fēng)險(xiǎn)管理人員對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的控制情況進(jìn)行監(jiān)督，發(fā)現(xiàn)偏差進(jìn)行及時(shí)的記錄和處理。三是在確保識(shí)別出的風(fēng)險(xiǎn)因素全部得到控制的情況下，對(duì)生產(chǎn)出的產(chǎn)品指標(biāo)檢測(cè)情況、生產(chǎn)過(guò)程的工藝控制情況和生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)生的偏差以及偏差的處理等信息進(jìn)行分析，確認(rèn)是否出現(xiàn)新的或原來(lái)沒(méi)有識(shí)別出的偏差。如果有，則重新執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的過(guò)程。

 

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的法規(guī)要求

 

生物制藥生產(chǎn)中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和減少分析的具體法規(guī)必須遵循QRM國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）Q9和ICH Q10，以進(jìn)行高級(jí)質(zhì)量管理的風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)督。監(jiān)管部門(mén)期望風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估作為單個(gè)質(zhì)量體系的一部分進(jìn)行的，包括主動(dòng)體系（例如培訓(xùn)計(jì)劃，自我檢查，變更控制，確認(rèn)等）和被動(dòng)系統(tǒng)（例如偏差，不合規(guī)格，供應(yīng)商投訴等等。）。

 

生物制藥商應(yīng)該將時(shí)間和資源投入QRM流程中，因?yàn)镼RM結(jié)果最終可能會(huì)減少測(cè)試，審核，控制等。盡管QRM不應(yīng)完全用于避免工作，與不使用QRM并平等解決所有風(fēng)險(xiǎn)相比，它可以減少時(shí)間和所需的工作。

 

生物制品原材料風(fēng)險(xiǎn)管理

 

生物制品是采用生物技術(shù)制備而成的具有活性的藥品，其生產(chǎn)工藝復(fù)雜且易受多種因素影響；生產(chǎn)過(guò)程中使用的各種材料來(lái)源復(fù)雜，可能引入外源因子或毒性化學(xué)材料；制品組成成分復(fù)雜且一般不能進(jìn)行終端滅菌，制品的質(zhì)量控制僅靠成品檢定難以保證其安全性和有效性。因此，對(duì)生物制品生產(chǎn)用原材料和輔料進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制，是降低制品中外源因子或有毒雜質(zhì)污染風(fēng)險(xiǎn)，保證生物制品安全有效的必要措施。

 

參考文獻(xiàn)

 

1.https://mp.weixin.qq.com/s?src=11×tamp=1631685220&ver=3315&signature=j-DCnMN1fHWHkg6msBSYpGpRcDGXwd8sKRSB47hs4apGV-CPhH9th7zH2EhquQMOCtrD*jVEp70RekKVExYpMo-170W38gefSOm*vM9v5oSow8BnpL1cMSFVjavK5-1G&new=1

2.劉穎 馬昕.生物制藥生產(chǎn)過(guò)程中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理[J].北京天壇生物制品股份有限公司，2013.12：491-492

3.李月月 李美玲.生物制藥生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理探析[J].哈爾濱可迪制藥有限公司，2016.09：38

4.PDA, Technical Report 44, Quality Risk Management for Aseptic Processes (PDA, 2008).

5.PDA, Technical Report 54, Implementation of Quality Risk Management for Pharmaceutical and Biotechnology Manufacturing Operations (PDA, 2012).

6.PDA, Technical Report 68, Risk-Based Approach for Prevention and Management of Drug Shortages (PDA, 2014).