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生物藥物是指運用微生物學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、生物化學(xué)等的研究成果，從生物體、生物組織、細胞、體液等，綜合利用微生物學(xué)、化學(xué)、生物化學(xué)、生物技術(shù)、藥學(xué)等科學(xué)的原理和方法制造的一類用于預(yù)防、治療和診斷的制品?？赐晷∥鼋阆旅娴恼恚銜ι锼幱羞M一步的了解，記得分享噢。

 

生物技術(shù)藥物的特點

 

1、結(jié)構(gòu)確證不完全性

 

生物技術(shù)藥物的活性主要取決于其氨基酸序列和空間結(jié)構(gòu)，但由于其一般分子量較大，空間結(jié)構(gòu)復(fù)雜，現(xiàn)有的分析方法和手段并不能完全地確認其化學(xué)結(jié)構(gòu)。

 

2、種屬特異性

 

生物技術(shù)藥物的作用靶點主要是受體或抗原表位。由于不同種屬的動物的同類受體在結(jié)構(gòu)或功能上可能存在差異，因此一個生物技術(shù)藥物可能在恒河猴體內(nèi)具有生物活性，而在大鼠體內(nèi)沒有活性。另外，不同種屬的動物對同一生物技術(shù)藥物也可能表現(xiàn)出的不同反應(yīng)。這是生物技術(shù)藥物需要采用相關(guān)動物來進行安全性評價的主要原因。

 

3、多功能性

 

在同一生物體內(nèi)，生物技術(shù)藥物的受體可能廣泛分布，從而產(chǎn)生廣泛的藥理活性和毒性作用，這也是生物技術(shù)藥物臨床前安全性評價關(guān)注的重點內(nèi)容之一。

 

4、免疫原性

 

對試驗動物而言，許多生物技術(shù)藥物都是異源大分子，具有免疫原性，其誘 生的免疫反應(yīng)可能會對安全性評價的結(jié)果產(chǎn)生影響。

 

生物技術(shù)藥物非臨床安全評價

 

根據(jù)《藥品注冊管理辦法》，生物技術(shù)藥物非臨床安全性評價的基本內(nèi)容與化學(xué)藥物相同，包括安全性藥理、單次給藥毒性、重復(fù)給藥毒性、遺傳毒性、生殖毒性、致癌性、依賴性和特殊毒性（過敏性、局部刺激性、溶血性）試驗。

 

但在進行生物技術(shù)藥物的非臨床安全性評價時，必須考慮到由于生物技術(shù)藥物的特點，上述常規(guī)的非臨床評價試驗方法不一定完全適用于生物技術(shù)藥物。生物技術(shù)藥物非臨床安全性評價中試驗項目的選擇、試驗設(shè)計和結(jié)果評價等都應(yīng)該結(jié)合具體藥物的特點來進行，具體應(yīng)考慮的因素包括具體藥物的生物活性、結(jié)構(gòu)特點、臨床適應(yīng)癥、用藥人群、臨床用藥方案等。“以科學(xué)為基礎(chǔ)”和“具體問題具體分析”是生物技術(shù)藥物非臨床安全性評價的靈魂。

 

1、生物技術(shù)藥物安全性擔(dān)憂的性質(zhì)和來源

 

生物技術(shù)藥物的安全性問題可能主要來自以下三方面：

（1）藥理作用的放大或延伸；

（2）免疫毒性，包括免疫原性、免疫抑制和刺激反應(yīng)及過敏反應(yīng)；

（3）雜質(zhì)或污染物引起的毒性。對具體藥物安全性擔(dān)憂的性質(zhì)和來源的分析有助于確定非臨床安全性研究的試驗項目和具體設(shè)計，以最大限度地為臨床研究提供有價值的安全性信息。

 

2、受試物的質(zhì)量

 

生物技術(shù)藥物臨床前安全性評價的主要對象本身。雖然表達蛋白宿主細胞（如細菌、酵母、昆蟲、植物和哺乳動物細胞）的污染可能會導(dǎo)致潛在的危險，但這些由雜質(zhì)或污染物引起的安全性問題應(yīng)盡可能地通過純化等質(zhì)量控制手段來解決。一般來說，用于毒理試驗的產(chǎn)品應(yīng)與擬用于臨床試驗的產(chǎn)品具有可比性。當在藥物的開發(fā)過程中為提高產(chǎn)品的質(zhì)量或產(chǎn)量進行工藝改進時，應(yīng)考慮到生產(chǎn)工藝改變對動物試驗結(jié)果外推至人體可能產(chǎn)生影響。

 

3、相關(guān)動物的選擇

 

非臨床安全性評價的意義很大程度上取決于動物毒性反應(yīng)和人體不良反應(yīng)之間的相關(guān)性，因此選擇一種與人體相關(guān)的動物對于非臨床安全性評價至關(guān)重要。由于大分子蛋白質(zhì)很難發(fā)生變形扭曲，生物技術(shù)藥物大多僅作用于特定的受體產(chǎn)生藥效或毒性作用，很難與其它受體發(fā)生作用?；瘜W(xué)藥物以代謝過程的差異來判斷相關(guān)動物，通常使用大鼠和犬進行安全性評價，但對生物技術(shù)藥物而言，除非其在大鼠或犬體內(nèi)具有生物活性，否則使用這兩種動物進行非臨床安全性評價是不合適的。

 

那么該如何選擇生物技術(shù)藥物的相關(guān)動物呢？國外在非臨床評價之前，一般通過體外試驗來篩選生物技術(shù)藥物的相關(guān)動物。傳統(tǒng)的競爭結(jié)合試驗或BIAcore結(jié)合試驗常用來考察受試物與人體靶組織和不同試驗動物靶組織的結(jié)合情況。當某種動物的靶組織結(jié)合試驗結(jié)果呈陽性時，還可以針對不同受試物的特點，進行體外的細胞功能試驗，考察動物和人體生物功能的一致性。這些研究工作通常需要對生物技術(shù)藥物在人體和試驗動物的作用靶點進行克隆、表達和純化。

 

通常認為動物蛋白質(zhì)和人體蛋白質(zhì)氨基酸序列的同源性越高，人體蛋白質(zhì)越容易與動物受體發(fā)生交叉反應(yīng)，因此人源性重組蛋白與動物同類蛋白氨基酸序列的一致性往往被當作篩選相關(guān)動物的一種手段。然而，事實卻往往與設(shè)想不一致。IL-2和IL-6在動物和人體內(nèi)的同源性很差，但重組人IL-2和IL-6卻在很多種試驗動物中顯示出藥理活性。事實告訴我們，蛋白質(zhì)的同源性是篩選相關(guān)動物的起點，但不能作為確定相關(guān)動物的手段。

 

傳統(tǒng)的化學(xué)藥物需要使用兩種試驗動物（嚙齒類和非嚙齒類）來進行安全性評價，但對生物技術(shù)藥物而言，如果能夠找到相關(guān)動物且對其生物學(xué)活性已充分了解，一種動物已足夠。不相關(guān)動物的毒性試驗結(jié)果會對預(yù)測人體可能的毒性反應(yīng)產(chǎn)生誤導(dǎo)。如果確實無法找到相關(guān)動物時, 表達人源受體的轉(zhuǎn)基因動物或使用同系蛋白進行安全性等研究也是一種選擇。

 

4、給藥劑量的選擇

 

確定試驗動物給藥劑量的主要依據(jù)是臨床給藥劑量，同時也需考慮容量、濃度、制劑和給藥部位的影響。如果活性成分清除較快或溶解度低，可適當增加實驗動物的給藥次數(shù)或給藥容量。

 

動物給藥劑量應(yīng)包括中毒劑量和未觀察到不良反應(yīng)的劑量(NOAEL)，以反映劑量反應(yīng)關(guān)系。對某些毒性很小或無毒的生物技術(shù)藥物，需根據(jù)藥物預(yù)期的藥理/生理作用、受試物的易得程度以及臨床適應(yīng)癥選擇合理的給藥劑量。由于安全范圍與每一類藥物及其臨床適應(yīng)癥的特點密切相關(guān)，因此在這種情況下，硬性地規(guī)定具體給藥劑量或安全范圍往往是不合適的。某些藥物對動物細胞的親和力和作用強度明顯低于人細胞，此時選擇較高的給藥劑量進行動物試驗是很重要的。

 

5、免疫原性

 

一般化學(xué)藥品在動物體內(nèi)很少具有免疫原性。生物技術(shù)藥物由于分子量較高，往往在動物體內(nèi)具有免疫原性。在重復(fù)給藥毒性試驗期間應(yīng)注意檢測抗體滴度、出現(xiàn)抗體的動物數(shù)、中和抗體等。人體也可能產(chǎn)生抗人源蛋白的血清抗體，但往往在抗體出現(xiàn)后仍存在治療作用。在很多情況下，如果生物技術(shù)藥物的免疫原性不干擾對安全評價數(shù)據(jù)的解釋，可認為抗體的產(chǎn)生并無特殊意義。除非大部分動物的抗體中和或削弱了生物技術(shù)藥物的毒性作用，否則抗體（即使是中和抗體）的檢出不宜單獨作為提前終止臨床前安全性評價或改變試驗設(shè)定的觀察時間的標準。

由于免疫原性的存在，在生物技術(shù)藥物非臨床安全性評價中應(yīng)考慮到抗體形成對不良反應(yīng)的范圍和程度的影響，補體活化等引起的毒性的干擾，以及與免疫復(fù)合物形成和沉積有關(guān)的病理變化。

 

6、遺傳毒性和致癌性

 

由于生物技術(shù)藥物很難與DNA或其他染色體物質(zhì)發(fā)生直接作用，因此通常不需要進行的常規(guī)遺傳毒性試驗。自發(fā)突變細胞的累積(如通過促進增殖的選擇優(yōu)勢)可能致癌，但常

規(guī)的遺傳毒性試驗并不能檢測這類情況。針對這些問題, 可以采用其它體內(nèi)或體外試驗方法進行研究和評價。標準致癌試驗一般對生物技術(shù)藥物并不合適。若從其生物活性角度考慮存在潛在致癌性擔(dān)憂時，應(yīng)結(jié)合其有效性、適應(yīng)癥性質(zhì)等進行利弊權(quán)衡。

 

7．藥代動力學(xué)

 

在相關(guān)動物中進行的生物技術(shù)藥物的藥代動力學(xué)和組織分布試驗對于輔助說明藥物安全性具有重要的價值，但由于蛋白質(zhì)在生物體內(nèi)會很快降解為小肽和氨基酸，因此其藥代動力學(xué)研究具有相當?shù)碾y度。在進行方法學(xué)研究時，應(yīng)根據(jù)具體藥物的特點選擇至少一種經(jīng)過確證的測定方法。放射性標記是生物技術(shù)藥物藥代動力學(xué)研究中經(jīng)常使用的方法。使用這種方法時，重要的是要顯示放射標記的受試物質(zhì)仍保持了與非標記物質(zhì)相當?shù)纳飳W(xué)活性。由于放射性標記聯(lián)接不穩(wěn)定，或標記的氨基酸進入與藥物無關(guān)的蛋白質(zhì)循環(huán)，使用放射性標記蛋白得到的組織放射活度和/或放射自顯影數(shù)據(jù)有時會很難解釋。由免疫介導(dǎo)的清除機制也可能影響生物技術(shù)藥物在動物體內(nèi)的藥代動力學(xué)行為。由于對此類藥物的代謝途徑已有相當?shù)牧私?，因此一般不需要進行經(jīng)典的生物轉(zhuǎn)化試驗。

 

生物技術(shù)藥物分析檢測

 

生物技術(shù)藥物分析是一門集研究、檢測和控制于一體的綜合性學(xué)科，主要是分析鑒定各類生物技術(shù)藥物的化學(xué)組分、構(gòu)型、形貌特征，檢測藥物質(zhì)量、不同藥物中各組分含量、藥代降解產(chǎn)物的含量。生物技術(shù)藥物，特別是蛋白質(zhì)藥物，由于自身穩(wěn)定性較低，極易發(fā)生部分肽鏈斷裂或折疊，而導(dǎo)致蛋白質(zhì)團聚失效，在原料藥生產(chǎn)，生物制劑儲存、運輸至臨床應(yīng)用的各個環(huán)節(jié)均應(yīng)進行產(chǎn)品質(zhì)量分析檢測，全面監(jiān)控生物技術(shù)藥物質(zhì)量品質(zhì)，保障病患治療用藥的安全、合理和有效。

 

生物技術(shù)藥物分析檢測主要工作包括藥物分析與檢驗、雜質(zhì)與安全檢驗、氨基酸類藥物的分析與檢驗、多肽及蛋白質(zhì)類藥物的分析與檢驗、酶類藥物的分析與檢驗、脂類藥物的分析與檢驗、核酸類藥物的分析與檢驗、糖類藥物的分析與檢驗、基因工程藥物的質(zhì)量控制。

 

分析檢測方法主要有化學(xué)法、儀器分析法及生物檢定法。分析檢測常規(guī)步驟如下：審查→取樣→鑒別→檢查→含量檢測→記錄→出具檢測報告。

 

（1）化學(xué)法

 

化學(xué)法分析檢測生物技術(shù)藥物組分含量，主要包括重量法和滴定法。重量法是通過精準稱取定量待測物，根據(jù)相關(guān)單質(zhì)和化合物的質(zhì)量，計算待測物中目標物質(zhì)的含量的定量法。滴定法是化學(xué)實驗室使用的常規(guī)方法，測定數(shù)據(jù)準確但操作繁瑣，氨基酸類藥物多用滴定法對其含量測定。

 

（2）儀器分析法

 

儀器分析的靈敏度較高，用于微量和痕量分析檢測，包括光學(xué)法、電化學(xué)法、色譜法、電泳法、酶法分析法和免疫分析法等。隨著現(xiàn)代精密分析儀器不斷研究問世，生物技術(shù)藥物的分析檢測手段也愈發(fā)精準完備。

 

a.凝膠電泳法十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳法（SDS-PAGE）

 

凝膠電泳法十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳法（SDS-PAGE）是在蛋白質(zhì)類生物技術(shù)藥物常用的分離和檢測方法，其遷移速率取決于分子量大小。SDS-PAGE適用于分離和檢測分子量為5～500kDa的寡聚蛋白質(zhì)，該類蛋白質(zhì)共價鍵在聚丙烯酰胺環(huán)境下較為穩(wěn)定，通過調(diào)節(jié)梯度凝膠或特定緩沖體系可以進擴大分子量的檢測范圍，SDS-PAGE的局限性在于檢測范圍較窄，由于加熱過程可能會導(dǎo)致蛋白質(zhì)類藥物在K12中非正常降解，其定量的準確性欠佳。

 

b.超速離心法超速離心法（AUC）

 

超速離心法超速離心法是根據(jù)不同生物藥物沉降特質(zhì)（分子形貌、構(gòu)型、分子量大小有關(guān)），通過超速離心機對待測樣進行離心分離，檢測系統(tǒng)動態(tài)監(jiān)控藥物分子的沉降情況，分析檢測待測樣品的理化性質(zhì)。沉降平衡法與沉降速率法屬于超速離心法范疇。通過沉降平衡法可得到生物藥物分子的相關(guān)化學(xué)計量信息；沉降速率法可得到分子的分子體積和構(gòu)型等流體力學(xué)性質(zhì)，是寡聚蛋白質(zhì)檢測常用分析方式。

 

c.光學(xué)濁度法

 

研究表明，散射光的散射角和強度與懸濁液中物質(zhì)粒徑、形貌等參數(shù)相關(guān)。將生物技術(shù)藥物配制成懸浮液，測定透過溶液的光的散射程度分析檢測藥物相關(guān)理化參數(shù)。濁度法是利用溶液中顆粒懸浮物的Rayleigh散射特性測定溶液渾濁度的方法。生物技術(shù)藥物的蛋白質(zhì)類制劑，可通過濁度法快速測定蛋白質(zhì)的濃度、懸浮粒徑的大小，廣泛應(yīng)用于蛋白質(zhì)液體制劑聚合程度的分析檢測。

 

d.色譜法色譜法

 

色譜法色譜法的優(yōu)勢在于靈敏度高、可精準定量并能夠同時檢測混合組分中待測物含量，其在分析檢測研究中的地位難以取代。高效液相色譜法（HPLC）采用了高效固定相、高壓輸送流動相和在線檢測技術(shù)，對生物技術(shù)藥物進行有效成分分析、鑒定、檢測且不影響其分子構(gòu)型和生化活性。我國在新藥臨床實驗前的審批流程中明文規(guī)定：新藥的藥物代謝動力學(xué)實驗應(yīng)首選HPLC檢測。

 

（3）生物檢定法

 

免疫分析法生物技術(shù)藥物具有免疫原性，這為免疫分析法應(yīng)用提供相應(yīng)平臺。酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）精準靈敏、穩(wěn)定性好、設(shè)備自動化程度高、可批量檢測、無放射危害是生物技術(shù)藥物免疫分析中常用的分析方法。

 

免疫分析法和生物分析法都會受到活性代謝產(chǎn)物、生物基質(zhì)、血清中抑制因子等因素干擾或特質(zhì)性限制，無法全面分析檢測生物技術(shù)藥物在生物體內(nèi)降解過程的完整信息。

 

隨著科學(xué)不斷進步，生物醫(yī)藥行業(yè)也進入蓬勃發(fā)展時期，通過臨床試驗投入市場的生物技術(shù)藥物數(shù)量、種類將會不斷提高，現(xiàn)代生物分析檢測技術(shù)也應(yīng)隨之更新完善，滿足市場所需。因此，在生物技術(shù)藥物的生產(chǎn)、儲存、運輸及臨床治療等過程中，應(yīng)用先進精準的方法，加強對原料藥和成品制劑的分析檢驗，環(huán)節(jié)當中控制和研究該產(chǎn)品的質(zhì)量，以全面控制生物藥物的質(zhì)量，保障病患治療用藥的安全性、合理性及有效性。目前，生物分析檢測技術(shù)逐步發(fā)展成熟，已被正式運用到不同的生物學(xué)檢測領(lǐng)域當中。在新科技的推動下，生物制藥分析和檢測技術(shù)將迎來新的發(fā)展機遇。