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全球?qū)ι锆煼ǖ男枨笳谠鲩L，預(yù)計到2025年市場將超過400億美元。在大多數(shù)情況下，由于生物分子的復(fù)雜性和大分子性質(zhì)、通過腸上皮的滲透性差以及對胃腸道中酶促降解的敏感性，生物制劑一般通過靜脈給藥。

 

然而，許多患者認為注射是痛苦和不方便的，特別是在有慢性病正在接受治療的情況下。因此，正在研究生物制劑的替代給藥途徑，例如吸入，以改善全身藥物吸收并克服與靜脈給藥相關(guān)的治療負擔(dān)。

 

為了進一步了解生物制劑的吸入給藥——這種給藥途徑的優(yōu)勢及其局限性和挑戰(zhàn)，我們討論了生物制劑的吸入給藥。

 

優(yōu)勢明顯

 

與其他給藥途徑相比，為什么生物制劑的吸入給藥具有吸引力？

 

傳統(tǒng)上，由于口服生物制劑利用度差，生物制劑通過注射或輸液給藥。然而，多達十分之一的人對注射感到焦慮。輸液的管理需要熟練的人員來準(zhǔn)備和管理。

 

通過吸入給藥為治療肺部疾病提供了明顯的優(yōu)勢。對于呼吸療法，它允許藥物直接到達作用部位。吸入也可以是遞送全身作用藥物的可行途徑，尤其是因為它通過高全身生物利用度提供快速起效的結(jié)果。

 

吸入作為全身和局部作用的生物制劑給藥途徑重新引起了人們的興趣。COVID-19大流行凸顯了與肺損傷相關(guān)的困難，并且很可能成為推動該領(lǐng)域創(chuàng)新努力的催化劑。

 

發(fā)展障礙

 

成功開發(fā)吸入生物制劑的主要障礙是什么？

 

在開發(fā)吸入生物制劑時需要考慮兩個重要方面：制造足夠小的顆粒/液滴以供吸入；通過噴霧干燥、凍干或霧化吸入溶液產(chǎn)生的干粉霧化。兩者都有可能通過降低活性或蛋白質(zhì)聚集影響產(chǎn)品質(zhì)量。生物制品往往是復(fù)雜的大分子，因此具有更多潛在的降解位點。必須考慮到預(yù)期的遞送系統(tǒng)來優(yōu)化配方和包裝系統(tǒng)。因此，必須對藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)進行仔細定義和評估。

 

最后，必須考慮患者因素。任何新型吸入器都必須對治療效果、依從性和患者生活方式產(chǎn)生顯著的有益影響，并且能夠證明它在提供所需劑量方面與其他給藥形式一樣有效。

 

深入討論

 

是否有任何技術(shù)進步幫助開發(fā)人員克服了與吸入生物開發(fā)相關(guān)的障礙？

 

無論精心設(shè)計和開發(fā)生物制劑，仍然不能保證成功的吸入制劑是可能的。

 

對影響生物穩(wěn)定性的因素有了更深入的了解，從而改進了生產(chǎn)可吸入干粉的干燥技術(shù)。例如，對于作為水溶液不穩(wěn)定的生物制劑，了解最佳殘留水分含量和賦形劑特性可以為干燥過程的配方提供信息，以確保穩(wěn)定的干粉。這可以實現(xiàn)室溫存儲并消除對冷鏈存儲的需求。

 

一段時間以來，人們已經(jīng)知道納米顆粒/納米抗體可有效克服黏液纖毛自動扶梯或巨噬細胞捕獲的肺部清除。由于COVID疫苗的臨床試驗，這項技術(shù)從未像現(xiàn)在這樣備受關(guān)注，該疫苗含有封裝在脂質(zhì)納米顆粒中的mRNA[信使RNA]，通過霧化給藥。

 

雖然已經(jīng)有成功的生物干粉吸入器(DPI)使用某種形式的霧化器輸送液體制劑，但更有可能被重新考慮。創(chuàng)新研究現(xiàn)在可以選擇霧化器類型，以精確輸送到特定區(qū)域，例如肺，使用智能霧化器將抗感染治療深入肺部。正在開發(fā)新的DPI 和霧化器吸入器技術(shù)，通過在吸入期間向患者或醫(yī)療保健專業(yè)人員提供藥物給藥期間的反饋來促進正確的吸入技術(shù)。

 

輔料限制

 

是否認為用于吸入生物制劑的“批準(zhǔn)”輔料數(shù)量有限對開發(fā)構(gòu)成了重大挑戰(zhàn)？

 

這當(dāng)然是一個挑戰(zhàn)。腸外生物制劑的輔料數(shù)量約為300種；然而，其中只有不到20%被允許吸入。從歷史上看，大多數(shù)賦形劑已被批準(zhǔn)用于支持口服給藥的制劑。越來越多的科學(xué)理解正在推動藥物靶向肺部的特定部位或身體內(nèi)的部位。生物制劑和其他新吸入藥物可能需要新技術(shù)或創(chuàng)新技術(shù)才能取得成功。

 

有時可能需要獲得新輔料的批準(zhǔn)，因為正在采取新產(chǎn)品使能方法。必須根據(jù)具體情況評估對新賦形劑的需求，例如當(dāng)制劑穩(wěn)定性欠佳，或現(xiàn)有物質(zhì)無法接受其流動特性時。

 

賦形劑可能具有優(yōu)勢的一個方面是增加藥物在肺部的殘留時間，而不是被吸收和運輸。這對開發(fā)人員來說是一個好的想法，但如果一種新型吸入制劑的目標(biāo)是全身給藥，則需要相反的：非?？焖俚奈?。在這里，該領(lǐng)域新賦形劑的潛力也很大。

 

重新設(shè)計配方

 

重新設(shè)計配方能否為開發(fā)人員提供一種方便的途徑來實現(xiàn)生物制劑的吸入制劑？

 

吸入可能是成功重新設(shè)計配制已上市生物制劑的潛在途徑，特別是如果更快的起效可能是有益的。然而，在靜脈給藥的液體制劑中穩(wěn)定的活性成分在通過吸入給藥時并不總是能夠表現(xiàn)出穩(wěn)定性。

 

現(xiàn)有制劑有可能被霧化；然而，它更有可能需要重新制定。該指示將影響要使用的遞送方法和設(shè)備的選擇。這將決定使用和配方選擇。每個都提出了一個新的挑戰(zhàn)：在無水分環(huán)境中作為干粉制劑的穩(wěn)定性與液體制劑對霧化過程中剪切力的敏感性。這為簡化現(xiàn)有配方提供了機會，例如，去除賦形劑，例如用于穩(wěn)定噴霧干燥/凍干蛋白質(zhì)的緩沖鹽或非還原糖。

 

為所選輸送系統(tǒng)創(chuàng)建合適的配方需要分析科學(xué)家、工藝專家和設(shè)備工程師之間的綜合方法才能成功。

 

監(jiān)管挑戰(zhàn)

 

開發(fā)人員在接觸吸入生物制劑時是否應(yīng)考慮任何監(jiān)管挑戰(zhàn)？

 

該領(lǐng)域存在重大的監(jiān)管挑戰(zhàn)，由于已獲批的吸入生物制劑很少，因此各國監(jiān)管機構(gòu)的指導(dǎo)很有限。FDA對用于小分子藥物的計量吸入器和DPI的指南進行了更新，并于2018年4月發(fā)布了新草案，而關(guān)于“鼻噴霧劑和吸入溶液、混懸劑和噴霧劑產(chǎn)品”的指南于2002年7月定稿。

 

吸入領(lǐng)域繼續(xù)取得顯著進展。相關(guān)的行業(yè)組織，正在努力為吸入生物制劑的開發(fā)和注冊的創(chuàng)新研究建立最佳實踐。

 

參考：

 

1. BCC Research,“BiologicTherapeutic Drugs: Technologies and Global Markets,” Market Research Report(April2021).

2. W.Liang,et al.,Pharmaceutics,12(11)1025(2020).

3. J.O.Morales,et al.,AAPS J.,19(May)652–668(2017)[and references therein].

4. FDA,Metered Dose Inhaler(MDI)and Dry Powder Inhaler (DPI) DrugProducts—Quality Considerations,Guidance for Industry,Draft(CBER, April 2018).

5. FDA,Nasal Spray and Inhalation Solution,Suspension,and Spray Drug Products—Chemistry,Manufacturing,and Controls Documentation,Guidance for Industry,(CBER,July2002).