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我們常提到的口服固體制劑開發(fā)形式包括有顆粒劑、滴丸劑、膠囊劑或片劑等，與液體制劑相比，固體制劑的生產(chǎn)工藝工序還是比較復(fù)雜的，需要經(jīng)過原輔料預(yù)處理、混合、制粒、干燥、總混、壓片、包衣等一系列工序。經(jīng)過多重工序，固體口服制劑才算基本制備完成，且正因為其復(fù)雜的工序，導(dǎo)致影響固體制劑質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)有很多，包括原輔料的粒徑控制、混合工序、不同制粒工序的工藝參數(shù)、壓片及包衣工序影響等。而對于固體制劑的的開發(fā)生產(chǎn)而言，保證物料的混合均勻性、流動性、填充性及可壓性是非常重要的，幾乎所有的固體制劑開發(fā)生產(chǎn)首先都要經(jīng)歷粉碎、過篩、混合操作，該步操作是保證原輔料混合均勻度的主要單元操作；其次制粒工序或助流劑如硬脂酸鎂的加入是改善物料流動性及填充性的重要操作之一。

固體制劑常用的制備工藝技術(shù)主要包括：粉末直壓、濕法制粒（高速剪切制粒、流化床一步制粒）、干法制粒等。在固體制劑新藥工藝開發(fā)的不同階段可以有目的性的選擇不同制劑工藝，例如在最早期的處方前研究設(shè)計階段，原則上是盡可能采用最簡單的制備工藝如粉末直壓技術(shù)做預(yù)穩(wěn)定性或溶出的初步考察，便于能夠快速進(jìn)行概念性驗證；而到了中試放大、臨床后期或商業(yè)化生產(chǎn)階段，則必須要考慮到生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性及可放大性。具體選擇哪種工藝技術(shù)，基于一個原則即：盡可能降低臨床批及商業(yè)批放大的風(fēng)險，選用工藝具有可放大性，減少后期的工藝變更。想要做到這一點，就需要對不同制備工藝的關(guān)鍵工藝參數(shù)做好充分研究。

1. 粉末直壓工藝

粉末直壓工藝即將原料與適宜輔料過篩混合后，無需經(jīng)過制粒環(huán)節(jié)即可直接壓成片劑，工藝過程簡單，減少交叉污染機(jī)會、提高生產(chǎn)效率。該工藝尤其適用于遇濕、熱不穩(wěn)定，易發(fā)生變色、分解的藥物。對于濕熱敏感藥物而言，如果采用一般的濕法制粒工藝，藥物會與粘合劑的溶劑接觸，且需經(jīng)過流化床高溫干燥，進(jìn)一步促使藥物發(fā)生分解、變質(zhì)。對于粉末直壓工藝，需要重點關(guān)注的幾個方面包括：粒徑控制對溶出及工藝的影響、混合均勻性、壓片分層、硬度對溶出的影響。

√ 物料控制：需要對原料粒徑進(jìn)行考察，輔料粒徑進(jìn)行控制。粉末直壓工藝與濕法制粒不同，原輔料本身的理化性質(zhì)均會顯著的影響粉末直壓的過程，尤其是當(dāng)處方中API占比較大或者原料經(jīng)過微粉化處理后，粒子之間的相互作用力增強(qiáng)，導(dǎo)致物料的流動性和可壓性進(jìn)一步變差，會給后續(xù)混合均一性及工藝可放大性帶來風(fēng)險。所以對于API占比較大的處方，可以通過改變原料藥粒徑及其分布或通過改變API形態(tài)等，但其實這些改變僅用于研發(fā)小試階段的研究尚還可以，如果考慮實際生產(chǎn)的話會帶來不少的困難，實際還是會優(yōu)先考慮采用制粒工藝來解決這些不良API性質(zhì)的影響。當(dāng)API比例占比較小時，處方中輔料比例大，流動性、可壓性和填充性主要取決于輔料的性能，這時候可以考慮從輔料身上下手，改善輔料性能，可以選擇流動性和可壓性更好的輔料。粉末直壓工藝小規(guī)格藥物優(yōu)選、規(guī)格大時早期原料粒徑難以控制時慎重選擇。

√ 混合工序：需要考察原輔料的混合均勻性及含量均一性。粉末直壓工藝中API和輔料僅僅做簡單混合，容易導(dǎo)致其在混合或者壓片過程中造成原輔料分層現(xiàn)象，進(jìn)而導(dǎo)致混合均勻性差及含量均一性結(jié)果較低的問題。想要解決原輔料分層的風(fēng)險，首先需要確保原料和輔料之間的粒徑分布及密度盡可能接近。但想要做到這一點還是有點困難的，因為很多時候API溶解性能較差，尤其對于一些疏水性藥物，必須要通過微粉化技術(shù)減小粒徑，從而改善體外溶出效果。這種時候，想要繼續(xù)找到與微粉化API粒徑及堆密度相接近的適宜輔料顯然就是不切實際，有一個改善方法即等量遞增有序混合：先將小粒徑的API和具有一定粘附性、流動性較好的輔料（如MCC或者助流劑）預(yù)混合，降低顆粒之間的摩擦力，增加流動性，再取部分輔料與上一步驟混合好的粉末進(jìn)行混合，最優(yōu)等量遞加的混合次數(shù)可根據(jù)最終混合均一性結(jié)果進(jìn)行篩選，這樣子可以在一定程度上確保制劑生產(chǎn)可持續(xù)性、混合均一性及避免原輔料分層的問題。

√ 壓片工序：主要考察評估壓片分層的風(fēng)險（如不同原料粒徑的影響）。原輔料的粒徑分布或密度如果相差較大，又或者混合物的粘聚強(qiáng)度較弱、靜電效應(yīng)等因素，很容易在粉末直壓工藝壓片過程中存在原輔料分層風(fēng)險。另外一方面，粉末的流動性相比較顆粒而言還是較差的，容易在飼料器內(nèi)出現(xiàn)空洞或者流動不均勻，時快時慢，加劇了片重差異大的風(fēng)險；粉末中存在較多空氣，壓片時容易出現(xiàn)頂裂風(fēng)險。針對該問題，可以考慮的解決措施：盡量縮小原輔料之間的粒徑或者密度性質(zhì)差異，可以改變API粒徑或形態(tài)、選用性質(zhì)相接近且粘聚作用較強(qiáng)的的輔料、摸索合適的壓片速度、增加預(yù)壓裝置等來有效避免粉末分層及頂裂的風(fēng)險。

例如該篇文獻(xiàn)中研究了微晶纖維素輔料對疏風(fēng)解毒配方提取物粉末直壓工藝壓縮性的影響，將疏風(fēng)解毒配方提取物粉末SFJDE與微晶纖維素MCC分別按照一定配比均勻混合并進(jìn)行單軸壓片試驗，用CR值描述材料在壓片過程中的形變能力，其值越小表明粉末的可壓縮性越強(qiáng)。通過CR-壓力圖發(fā)現(xiàn)在同一壓力下，隨著MCC含量增加CR值逐漸減小，提示MCC可以增加SFJDE的壓縮性，但是當(dāng)MCC質(zhì)量分?jǐn)?shù)＞50%時，CR值隨著壓力增加急劇下降，說明其存在壓力敏感現(xiàn)象。因此，在處方設(shè)計中MCC的用量不宜過高。

2. 濕法制粒工藝-高速剪切制粒

制粒工藝相比粉末直壓工藝而言，可以有效解決組分分離和粒徑差異較大的問題，可以提高主藥含量均勻度及有效改善物料的流動性及可壓性、填充性。高剪切濕法制粒工藝中我們需要重點關(guān)注原料粒徑對溶出影響、制粒工藝對顆粒粒徑分布影響、壓片硬度對溶出的影響等。在制粒工序環(huán)節(jié)：高度關(guān)注工藝參數(shù)的選擇（包括攪拌槳和切割刀轉(zhuǎn)速、制粒時間、干整粒篩網(wǎng)）對顆粒粒度、密度及溶出的影響、干燥溫度對雜質(zhì)的影響。

圖示：高剪切濕法制粒機(jī)鍋體結(jié)構(gòu)

√ 攪拌槳和切割刀轉(zhuǎn)速：攪拌槳和切割刀旋轉(zhuǎn)速度會使得物料在鍋體內(nèi)產(chǎn)生三維運(yùn)動：顆粒產(chǎn)生碰撞、摩擦、剪切作用最終制成穩(wěn)定球狀顆粒，且攪拌槳轉(zhuǎn)速的選擇會影響最終制成的顆粒粒徑大小及粒徑分布范圍。具體攪拌槳和切割刀的轉(zhuǎn)速選擇基于一個準(zhǔn)則：確保物料可以在鍋體內(nèi)產(chǎn)生渦流，物料充分混合，且制粒刀外交匯區(qū)域?qū)Ψv的物料團(tuán)塊充分打碎成小顆粒。如果轉(zhuǎn)速選擇不當(dāng)如轉(zhuǎn)速較低，不能將粘合劑迅速分散，在制粒過程中物料中就會有較大的過濕顆粒，導(dǎo)致最終干燥制得的顆粒較硬，影響溶出效果。

有實驗研究證明攪拌槳對粒度分布影響較大，隨著攪拌槳轉(zhuǎn)速增大，當(dāng)沖擊力大于粒子之間的粘附力后，大顆粒即被碎成小顆粒，最終導(dǎo)致其顆粒目數(shù)大于20目、小于100目都有明顯減少。而剪切刀在碰撞過程中僅起到擋板作用，可以切割大顆粒、改變物流方向，但其轉(zhuǎn)速對最大沖擊力影響較小，故在改變顆粒分布方面效果不明顯。

√ 另外粘合劑的用量、噴液速度及制粒時長也會影響顆粒的質(zhì)量。當(dāng)粘合劑加入過量或者加入速度太快、制粒時間太長會造成過度制粒的現(xiàn)象；若粘合劑量加入不足或制粒時間過短，部分物料還沒來得及形成顆粒，造成細(xì)粉較多。為避免這些問題，就需要實時跟進(jìn)制?，F(xiàn)場，觀察制?，F(xiàn)象，控制粘合劑的用量、噴液速度及制粒時間，防止過度制粒或細(xì)粉過多。而且對于確定濕法制粒的處方工藝時，應(yīng)充分考察其耐受范圍，可根據(jù)實際放大的批量以及工藝參數(shù)對顆粒關(guān)鍵性質(zhì)的影響特點，確定某一參數(shù)的線性放大還是根據(jù)顆粒的性質(zhì)進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整放大，便于后續(xù)產(chǎn)品的重現(xiàn)或放大。

√ 流化床干燥溫度：濕整粒后應(yīng)迅速進(jìn)行干燥，防止其堆積過久容易結(jié)塊或受壓變形。且干燥溫度根據(jù)API性質(zhì)決定，一般控制在50-60℃之間，如果API對濕、熱比較穩(wěn)定，也可以適當(dāng)提高溫度；但要注意防止溫度過高導(dǎo)致顆粒的變色、變質(zhì)影響。具體干燥的程度可以通過控制顆粒含水量來確定，一般片劑的顆粒含水量最終控制在3%左右即可。

圖示：制粒不充分/過度制粒狀態(tài)及調(diào)整策略

3 干法制粒工藝

√ 對于一些濕熱不穩(wěn)定、晶型遇水不穩(wěn)定藥物及原輔料流動性較差的物料，可以首選干法制粒工藝。該工藝中工藝參數(shù)的選擇，如壓輪壓力、壓輪間距、進(jìn)料速度等均會對顆粒質(zhì)量產(chǎn)生一定影響。壓輪壓力會影響壓餅的壓實程度，壓輪壓力的選擇要綜合考慮API的穩(wěn)定性、顆粒粒徑分布、以及體外溶出等因素，在可以滿足粒徑分布及流動性要求的前提下，壓力還是相對維持在較低水平比較適宜，壓力過大可能會影響顆粒的可壓性和體外溶出行為。

√進(jìn)料速度和壓輪轉(zhuǎn)速的選擇依據(jù)：確保物料具有良好的均勻性及連續(xù)性，進(jìn)料均勻穩(wěn)定才能更有效提高干軋效果；壓輪間距可顯著影響壓輪間物料所受壓力及所通過的物料數(shù)量，最終會影響顆粒性質(zhì)。

綜上，不同物料特性決定其所選用的最優(yōu)制劑工藝有所不同，在新藥固體制劑處方工藝開發(fā)階段還是需要做好充分的風(fēng)險評估，完成關(guān)鍵項目的考察，如粉末直壓工藝對于原輔料粒徑的控制、混合均一性及原輔料分層的風(fēng)險評估及干預(yù)；濕法制粒中重點關(guān)注API粒徑對體外溶出的影響、制粒時間及工藝參數(shù)（如攪拌槳轉(zhuǎn)速、粘合劑用量及噴速等）對顆粒性質(zhì)的影響，確保制劑工藝的穩(wěn)定性及可放大性。以上內(nèi)容觀點如有不當(dāng)之處，還請各位同仁指正。

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