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2021年03月13日，CDE發(fā)布了《皮膚外用化學仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，對比2018年07月11日發(fā)布的《新注冊分類皮膚外用仿制藥的技術(shù)評價要求（征求意見稿）》可以發(fā)現(xiàn)試行版刪除了征求意見稿中的附件內(nèi)容，即體外釋放試驗、體外透皮試驗相關(guān)內(nèi)容。只提出“體外透皮試驗建議參考國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則（見參考文獻 13、 15、 21、 22、 23）開展相關(guān)研究工作。”

本文對體外透皮試驗相關(guān)指導(dǎo)原則中的內(nèi)容進行整理如下。

 

一、體外透皮試驗方法IVPT

 

（EMA指南提出IVPT適用于藥物通過皮膚擴散并可在中受體細胞中定量的情況。）

 

1. 試驗樣品及次數(shù)

 

 

*應(yīng)至少比較一個批次的受試制劑及對照       制劑；

*預(yù)試驗中為評估IVPT方法的選擇性，還應(yīng)平行考察第三種不同于對照制劑的處方（類似EMA陰性制劑）；

**如，用規(guī)格為目標產(chǎn)品規(guī)格50%的處方；

***體外透皮試驗需進行重復(fù)設(shè)計，對照制劑、受試制劑、陰性制劑最少試驗次數(shù)為24次；

***每次重復(fù)試驗時，對照制劑、受試制劑、陰性制劑應(yīng)使用同一供體皮膚進行測試，最好從相鄰位置取樣（同3.2 皮膚種類及要求相關(guān)內(nèi)容）；

***皮膚供體數(shù)量≥12（如提供合理性論述，也可<12），每個供體至少重復(fù)2次。

 

2. 試驗時間

 

 

*試驗時間滿足透皮研究需要，同時最小化對透過曲線有影響的變化，如皮膚完整性、反向擴散、劑量損失或轉(zhuǎn)移等

 

3. 試驗條件

 

（阿昔洛韋個藥指南提出：體外透皮試驗環(huán)境控制條件為溫度21℃±2℃，相對濕度50%±20%RH；）

 

3.1 裝置

 

 

*實驗室需要鑒定安裝皮膚的孔口的擴散面積、每個擴散池接收室的體積

 

3.2 皮膚種類及要求

 

 

*①應(yīng)評估皮膚屏障的完整性，如氚水滲透、經(jīng)表皮失水（TEWL）、皮膚電阻抗/電導(dǎo)；

*②記錄皮膚厚度，保持研究中皮膚厚度的一致性/在規(guī)定范圍內(nèi)；

*③建議每個皮膚供體至少分別為對照制劑及受試制劑提供4個重復(fù)的皮膚切片；

*④每個試驗組每個供體的皮膚切片數(shù)量應(yīng)相同。

**①應(yīng)在同一供體皮膚上進行對照制劑、受試制劑、影響制劑的透皮研究；

**②建議供體數(shù)量≥12，如提供合理性論述，也可<12；

**③試驗前后檢查皮膚完整性及可接受標準；

**④體外透皮試驗需進行重復(fù)設(shè)計。每次重復(fù)試驗時，對照制劑、受試制劑、陰性制劑應(yīng)使用同一供體皮膚進行測試，最好從相鄰位置取樣（同1 試驗樣品及次數(shù)相關(guān)內(nèi)容）

 

3.3 皮膚部位

 

 

3.4 交替給藥

 

 

3.5 制劑用量

 

 

3.6 介質(zhì)溫度

 

 

3.7 透皮介質(zhì)

 

 

*需考慮介質(zhì)的組成及pH值

**應(yīng)確認透皮試驗期間及進樣分析前藥物在介質(zhì)中的穩(wěn)定性。

 

3.8 介質(zhì)用量

 

 

*漏槽條件：藥物接收介質(zhì)中達到的最大濃度不超過其在接收介質(zhì)中最大溶解度的30%。漏槽條件通常發(fā)生在至少是飽和體積3-10倍的介質(zhì)中

 

3.9 轉(zhuǎn)速

 

 

3.10 取樣點

 

 

3.11 補液

 

 

3.12 累積透過量

 

 

4. 透皮試驗方法驗證

 

說明：EMA要求選擇最有區(qū)分力的測試條件

 

 

*控制程序，無需驗證

**根據(jù)預(yù)實驗繪制出的完整曲線，以確定最大速率、取樣時間及取樣頻率

 

5. 數(shù)據(jù)分析/等效性評價

 

 

*小規(guī)格及有限擴散制劑暫不納入考慮

*重復(fù)設(shè)計試驗進行數(shù)據(jù)分析前，對同一供體重復(fù)位點獲得的結(jié)果取平均（幾何平均）

 

6. 資料撰寫

 

 

二、其他控制措施

 

 

三、參考文獻

 

說明：參考文獻[22][15][21]編號按照文獻[1]中參考文獻編號整理

[1] CDE, 皮膚外用化學仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）

[22]PMDA, 局所皮膚適用製剤（半固形製剤及び貼付剤）の処方変更のための生物學的同等性試験ガイドラインについて。2010 年 11 月

[15] FDA,Draft Guidance on Acyclovir, December 2016

[21] EMA,CHMP: Draft guideline on quality and equivalence of topical products. December2018