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依據(jù)《醫(yī)療器械注冊(cè)與備案管理辦法》，已注冊(cè)的第二類、第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品，其注冊(cè)證載明的相關(guān)事項(xiàng)發(fā)生變化，注冊(cè)人應(yīng)當(dāng)向原注冊(cè)部門申請(qǐng)辦理變更注冊(cè)手續(xù)或備案。其中注冊(cè)證載明的產(chǎn)品名稱、型號(hào)、規(guī)格、結(jié)構(gòu)及組成、適用范圍、產(chǎn)品技術(shù)要求、進(jìn)口醫(yī)療器械的生產(chǎn)地址等變化需要辦理變更注冊(cè)（也稱為許可事項(xiàng)變更）；注冊(cè)人名稱和住所、代理人名稱和住所等發(fā)生變化需要申請(qǐng)備案（也稱為登記事項(xiàng)變更）。

 

本文結(jié)合法規(guī)要求并配合相應(yīng)的案例分析，重點(diǎn)概述了如何判斷應(yīng)進(jìn)行哪些內(nèi)容的許可事項(xiàng)變更；應(yīng)如何判斷是否需要進(jìn)行補(bǔ)充檢測(cè)；是否需要進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)等企業(yè)關(guān)注的問(wèn)題。

 

一、醫(yī)療器械許可事項(xiàng)變更類型判定

 

根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局2014年第43號(hào)文，醫(yī)療器械許可事項(xiàng)變更根據(jù)變更內(nèi)容的不同在申報(bào)資料的要求上有所不同。

 

根據(jù)上述43號(hào)文要求，當(dāng)產(chǎn)品發(fā)生了下列變化時(shí)，需要進(jìn)行許可事項(xiàng)變更：

 

（一）產(chǎn)品名稱變化；

（二）產(chǎn)品技術(shù)要求變化；

（三）型號(hào)、規(guī)格變化；

（四）結(jié)構(gòu)及組成變化；

（五）產(chǎn)品適用范圍變化；

（六）進(jìn)口醫(yī)療器械生產(chǎn)地址變化；

（七）注冊(cè)證中“其他內(nèi)容”變化；

（八）其他變化。

 

對(duì)于醫(yī)療器械的許可事項(xiàng)變更，我們通常需要找到一個(gè)變化的“根源”，即變化的原始因素。例如，通常產(chǎn)品技術(shù)要求并不會(huì)主動(dòng)發(fā)生變化，都是由于產(chǎn)品的變化，或者其他變化引起了技術(shù)要求的變化。我們需要去根據(jù)產(chǎn)品或者企業(yè)想要的結(jié)果的變化，然后去考慮上述變化內(nèi)容中的變化情況，最后來(lái)確定相應(yīng)的變化事項(xiàng)。下面我們根據(jù)兩個(gè)案例來(lái)分析變更項(xiàng)目。

 

案例1，某產(chǎn)品的隨機(jī)軟件進(jìn)行了版本升級(jí)，升級(jí)后產(chǎn)品的名稱及適用范圍不變。那么在許可事項(xiàng)變更申請(qǐng)的時(shí)候，我們應(yīng)當(dāng)申請(qǐng)哪些變更呢？

 

首先我們需要考慮的是如何進(jìn)行變更的規(guī)劃，如果企業(yè)原有版本還想繼續(xù)保留，那么建議以增加型號(hào)的方式來(lái)進(jìn)行許可事項(xiàng)變更。那么涉及到的變化有“型號(hào)、規(guī)格變化”；“結(jié)構(gòu)及組成變化”（一般產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成中需明確隨機(jī)軟件的版本，則該變更會(huì)涉及到注冊(cè)證中結(jié)構(gòu)組成描述的變化）以及“產(chǎn)品技術(shù)要求變化”這三個(gè)方面。因此需要以這三個(gè)變化項(xiàng)目去進(jìn)行資料準(zhǔn)備。

 

如果原有軟件版本已不再使用，則可以在原有規(guī)格型號(hào)的基礎(chǔ)上進(jìn)行變更，即規(guī)格型號(hào)不變化。那么涉及到的變化有“結(jié)構(gòu)及組成變化”（一般產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成中需明確隨機(jī)軟件的版本，則該變更會(huì)涉及到注冊(cè)證中結(jié)構(gòu)組成描述的變化）以及“產(chǎn)品技術(shù)要求變化”這兩個(gè)方面。因此需要以這兩個(gè)變化項(xiàng)目去進(jìn)行資料準(zhǔn)備。

 

案例2：某胰島素注射針企業(yè)想要將產(chǎn)品適用范圍擴(kuò)充到能配合多個(gè)已上市注射筆，并能注射多種藥物。但是產(chǎn)品本身未發(fā)生變化。

 

以上產(chǎn)品本身未發(fā)生變化，但是發(fā)生了適用范圍的變化，由于原產(chǎn)品名稱為“一次性使用胰島素筆配套用針”，發(fā)生變化后，原產(chǎn)品名稱已不適用，因此本次發(fā)生了“產(chǎn)品名稱變化”、“產(chǎn)品技術(shù)要求變化”和“產(chǎn)品適用范圍變化”。

 

因此，對(duì)于醫(yī)療器械產(chǎn)品的許可事項(xiàng)變更，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品或企業(yè)期望的變化結(jié)果，結(jié)合43號(hào)文當(dāng)中關(guān)于變更事項(xiàng)的內(nèi)容進(jìn)行確定。

 

二、醫(yī)療器械許可事項(xiàng)變更之所需研究資料（臨床評(píng)價(jià)）

 

當(dāng)我們已經(jīng)判斷好需要進(jìn)行的許可事項(xiàng)變更內(nèi)容后，依據(jù)43號(hào)文中“七、變化部分對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性影響的資料，分析并說(shuō)明變化部分對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性的影響，并提供相關(guān)的研究資料。適用范圍變化的必須提供臨床評(píng)價(jià)資料。”

 

根據(jù)上述要求，在產(chǎn)品申請(qǐng)?jiān)S可事項(xiàng)變更時(shí)，需根據(jù)變更內(nèi)容提供相應(yīng)的變化部分的安全性、有效性的研究資料。那么研究資料具體包含哪些呢？

 

根據(jù)43號(hào)文關(guān)于首次注冊(cè)的資料描述。研究資料包含“產(chǎn)品性能研究”、“生物相容性評(píng)價(jià)研究”、“生物安全性研究”、“滅菌/消毒工藝研究”、“產(chǎn)品有效期和包裝研究”、“臨床前動(dòng)物試驗(yàn)”、“軟件研究”和“其他資料”這八個(gè)部分；企業(yè)可以根據(jù)發(fā)生變化的內(nèi)容對(duì)上述研究進(jìn)行選擇，具體選擇方式以上文的例子來(lái)說(shuō)，若設(shè)備發(fā)生了軟件升級(jí)，并且是以增加型號(hào)的方式來(lái)發(fā)生變更，那么針對(duì)該變化，新型號(hào)需要提供上述資料中任何一個(gè)適用的研究資料，當(dāng)然，性能研究可能可以只對(duì)兩個(gè)規(guī)格型號(hào)差異的部分進(jìn)行研究，或者對(duì)于有效期研究，可以認(rèn)為新型號(hào)與原型號(hào)在影響壽命的因素選取方面是一致的，因此原型號(hào)的壽命研究報(bào)告可以覆蓋本次增加的型號(hào)等。因此，對(duì)于研究資料來(lái)說(shuō)，哪怕不再提供新的研究報(bào)告，也應(yīng)當(dāng)對(duì)該方面的研究進(jìn)行評(píng)價(jià)，以確認(rèn)該部分不需要重新進(jìn)行研究。對(duì)于軟件部分的研究，是本次變更的重點(diǎn)，應(yīng)當(dāng)根于《醫(yī)療器械軟件注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》中的要求就軟件更新的內(nèi)容進(jìn)行研究，并提供相應(yīng)資料。

 

同時(shí)，針對(duì)任何產(chǎn)品發(fā)生變化，都應(yīng)重新進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，即，需要重新提供《風(fēng)險(xiǎn)管理資料》。

 

關(guān)于臨床評(píng)價(jià)部分，43號(hào)文中明確與適用范圍相關(guān)的變更應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。但是如果我們綜合來(lái)看，一般認(rèn)為以下幾種情況，還是應(yīng)該考慮臨床評(píng)價(jià)：

 

1）增加新的規(guī)格型號(hào)；

2）產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo)變化后可能影響到臨床使用的，例如性能指標(biāo)變差了或者改變/增加了原有功能等，且應(yīng)注意各技術(shù)指標(biāo)之間可能存在互相制約互相影響的情況；

3）結(jié)構(gòu)組成發(fā)生變化后可能影響技術(shù)指標(biāo)或功能的；

4）軟件版本發(fā)生變化的，根據(jù)《醫(yī)療器械軟件注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》，軟件更新描述文檔中明確有臨床評(píng)價(jià)要求；

5）適用范圍變化。

6）其他情況需要具體評(píng)估。

 

三、醫(yī)療器械許可事項(xiàng)變更之檢測(cè)要求

 

當(dāng)我們已經(jīng)確定好需要進(jìn)行的許可事項(xiàng)變更內(nèi)容后，依據(jù)2014年第43號(hào)文中“八、針對(duì)產(chǎn)品技術(shù)要求變化部分的注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告”。因此技術(shù)要求發(fā)生變化的，均應(yīng)進(jìn)行檢測(cè)。具體檢測(cè)內(nèi)容可根據(jù)變化部分的影響來(lái)評(píng)估。

 

但是從注冊(cè)實(shí)際操作來(lái)說(shuō)，我們遇到的可能有三種情況，一種是產(chǎn)品變了，但是技術(shù)要求不變；第二種是產(chǎn)品不變，但是技術(shù)要求變了；最后一種是產(chǎn)品和技術(shù)要求都變了。這里的“產(chǎn)品變化”是指產(chǎn)品自身的任何硬件與軟件。

 

根據(jù)法規(guī)，上述第三種情況，毫無(wú)疑問(wèn)，肯定要補(bǔ)充檢測(cè)；而對(duì)于第二種情況，一般情況下都要進(jìn)行補(bǔ)充檢測(cè)，除非有證據(jù)能證明產(chǎn)品能符合新的技術(shù)指標(biāo)，證明方式可以是以前的檢測(cè)報(bào)告等，若原檢測(cè)報(bào)告中包含了檢測(cè)數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)能證明產(chǎn)品是符合新的技術(shù)指標(biāo)的。那么對(duì)于第一種情況，就是產(chǎn)品技術(shù)要求中的內(nèi)容，是沒(méi)有任何變化的，但是產(chǎn)品實(shí)際發(fā)生了變化，我們認(rèn)為仍然應(yīng)當(dāng)對(duì)變化部分涉及的性能指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。

 

接下來(lái)，我們來(lái)討論一個(gè)檢測(cè)具體哪些條款的問(wèn)題，是否只要發(fā)生了變化，就應(yīng)當(dāng)進(jìn)行全性能檢測(cè)呢？

 

這個(gè)答案肯定是“否”。那么我們應(yīng)當(dāng)如何判定應(yīng)當(dāng)檢哪些項(xiàng)目呢？

 

以下是我們判定檢哪些項(xiàng)目的原則：

 

1）對(duì)于無(wú)源產(chǎn)品，如變更的主要零部件的主要材料，那么在排除是否應(yīng)為另一注冊(cè)單元的情況下，補(bǔ)檢與變更部件相關(guān)的任一性能指標(biāo)。

2）對(duì)于無(wú)源產(chǎn)品，如變更的是主體結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，那么需根據(jù)變化情況，補(bǔ)檢與變更部件相關(guān)的任一性能指標(biāo)。

若整個(gè)技術(shù)要求的內(nèi)容涉及的條款以及檢測(cè)費(fèi)用不是太高，那么全性能檢測(cè)也無(wú)妨。

3）對(duì)于有源產(chǎn)品，若產(chǎn)品本身發(fā)生了元器件的變化，那么應(yīng)當(dāng)根據(jù)元器件涉及的性能部分進(jìn)行補(bǔ)檢，安規(guī)部分應(yīng)進(jìn)行充分評(píng)估，確定影響的相關(guān)條款進(jìn)行補(bǔ)充檢測(cè)。

4）對(duì)于有源產(chǎn)品，若發(fā)生了任意帶電零部件的變化，均應(yīng)進(jìn)行EMC（電磁兼容）的檢測(cè)。

 

案例3：某胰島素注射針企業(yè)想要將產(chǎn)品適用范圍擴(kuò)充到能配合多個(gè)已上市注射筆，并能注射多種藥物。但是產(chǎn)品本身未發(fā)生變化。

 

從上述描述可以看出，產(chǎn)品技術(shù)要求中與注射筆配合的條款將會(huì)發(fā)生變化，相應(yīng)配合檢測(cè)注射筆也會(huì)發(fā)生變化。變化如下：

 

修改前技術(shù)指標(biāo)	修改前檢測(cè)方法	修改后技術(shù)指標(biāo)	修改后檢測(cè)方法
針孔暢通性：針頭與胰島素筆連接后，流量應(yīng)暢通。	針頭與胰島素筆連接后，吸入最大容量的水，然后推動(dòng)胰島素筆的芯桿，應(yīng)符合指標(biāo)要求。	針孔暢通性：針頭與注射筆連接后，流量應(yīng)暢通。	針頭與注射筆連接后，吸入最大容量的水，然后推動(dòng)注射筆的芯桿，應(yīng)符合指標(biāo)要求。
拔出力矩（針頭與胰島素筆的配合性能） 當(dāng)針頭插入胰島素筆固定后，轉(zhuǎn)動(dòng)以拔出針頭，所用力矩應(yīng)不超過(guò)XXN.m	使用扭矩儀或其他通用測(cè)力儀和量具進(jìn)行測(cè)量，應(yīng)符合指標(biāo)要求。	拔出力矩（針頭與注射筆的配合性能） 當(dāng)針頭插入注射筆固定后，轉(zhuǎn)動(dòng)以拔出針頭，所用力矩應(yīng)不超過(guò)XXN.m	使用扭矩儀或其他通用測(cè)力儀和量具進(jìn)行測(cè)量，應(yīng)符合指標(biāo)要求。

 

基于指標(biāo)的變化，應(yīng)當(dāng)對(duì)上述條款進(jìn)行補(bǔ)充檢測(cè)。其余條款均僅涉及產(chǎn)品本身，因此其余條款可以不進(jìn)行補(bǔ)檢。