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摘要：目的 通過對《經(jīng)治療等效性評價批準的藥品》（Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations，簡稱“美國藥品橙皮書”）中的專利信息研究，為我國構(gòu)建藥品專利信息檢索系統(tǒng)，完善我國藥品專利鏈接制度提供參考依據(jù)。方法 列舉并分析美國藥品橙皮書收錄的專利信息及專利信息的提交、變更、刪除等管理機制。結(jié)果 藥品專利信息是構(gòu)建藥品監(jiān)管信息發(fā)布的重要組成部分，提高專利登記信息的真實性和準確性是一項長期存在并需要持續(xù)優(yōu)化的工作。結(jié)論 建議結(jié)合我國監(jiān)管框架, 不斷完善藥品專利信息的收載和公示，推動建立醫(yī)藥企業(yè)良好競爭秩序，從而提升醫(yī)藥企業(yè)開展藥品研發(fā)創(chuàng)新的動力和信心。

 

醫(yī)藥是知識產(chǎn)權高度密集的行業(yè)，專利商戰(zhàn)屬性在醫(yī)藥行業(yè)體現(xiàn)尤為明顯。藥品專利鏈接制度即仿制藥注冊申請應當考慮先前已上市藥品的專利狀況，從而避免可能的專利侵權，以此鼓勵廉價仿制藥的供應和創(chuàng)新藥上市之間的平衡，為仿制藥上市批準與創(chuàng)新藥品專利期滿提供“鏈接”。

 

美國藥品專利鏈接制度主要有2個特點：①仿制藥廠在提交簡略新藥申請（ANDA）時對在先的原研藥發(fā)起專利挑戰(zhàn)，首個挑戰(zhàn)成功的仿制藥廠會獲得180 d 的市場專屬期獎勵；②原研藥廠向仿制藥廠提起侵權訴訟，不管訴訟結(jié)果如何，仿制藥的上市審批都會被推遲30個月，原研藥廠在這段被稱為“批準等待期”的時間內(nèi)可以繼續(xù)享受市場壟斷。

 

無論是“專利挑戰(zhàn)”還是“侵權訴訟”，都是以《經(jīng)治療等效性評價批準的藥品》（Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations，簡稱“美國藥品橙皮書”）公開的專利信息作為基礎。仿制藥廠只需成功挑戰(zhàn)美國藥品橙皮書上列明的全部專利，就有機會爭奪首仿獎勵；原研藥廠也只有基于美國藥品橙皮書中列明的專利提起侵權訴訟，才有可能給仿制藥戴上批準等待期的枷鎖。可見美國藥品橙皮書在整個美國藥品專利鏈接制度中扮演“鏈接點”的角色，重要性不言而喻。

 

2021 年7月，《藥品專利糾紛早期解決機制實施辦法（試行）》發(fā)布，提出并搭建了中國上市藥品專利信息登記平臺[1]。為建立完善我國藥品專利鏈接制度，本研究通過分析美國藥品橙皮書專利信息相關內(nèi)容，為我國藥品專利信息登記信息平臺實踐提供參考。

 

1 美國藥品專利鏈接制度產(chǎn)生背景和作用

 

1962 年起，美國聯(lián)邦法律要求制藥公司證明其產(chǎn)品的安全性和有效性[2]。當制藥公司首次開發(fā)治療某種疾病的新藥并上市銷售時，將受到專利保護，只有擁有專利的醫(yī)藥公司才被允許生產(chǎn)、銷售該藥品，并從中獲利。藥品專利的有效期因國家和藥物而異，如美國藥品專利的有效期通常約20 年。由于制藥公司在開展藥品安全性和有效性臨床試驗前就申請了專利，最終獲得批準后的專利有效期通常為7~12 年。

 

專利過期后，該藥品可被其他公司生產(chǎn)和銷售，但仿制藥必須在療效、安全性、用量、給藥途徑、藥代動力學、藥效學等方面和原研藥相同。非專利藥物進入市場，專利持有人的壟斷地位會消失。仿制藥鼓勵了醫(yī)藥行業(yè)競爭，導致藥物成本大幅下降，從而確保挽救生命的急需藥物能夠以較低的價格讓更多公眾獲得。

 

按照當時法規(guī)要求[2] 仿制藥上市必須與原研藥一樣進行完整的臨床試驗以證明其安全性和有效性，使得仿制藥成本增加，藥企沒有積極性生產(chǎn)仿制藥，導致仿制藥供應不足，用藥成本居高不下。為解決這一問題，美國1984 年通過《藥品價格競爭和專利期限恢復法案》（Hatch-Waxman 法案），包括了一整套藥品知識產(chǎn)權的法律制度，將仿制藥上市批準行為與創(chuàng)新藥品專利期滿相“鏈接”，明晰原研藥和仿制藥之間的博弈規(guī)則，以形成良性競爭，逐步修改完善成為了現(xiàn)在的美國藥品專利鏈接制度[3]。

 

2 美國藥品橙皮書在美國藥品專利鏈接制度中的作用

 

Hatch-Waxman法案主要包括簡化仿制藥程序、Bolar 例外條款、專利期補償制度、數(shù)據(jù)保護制度、以及在全球首次建立的藥品專利鏈接制度等[3]。藥品專利鏈接制度包括了美國藥品橙皮書、專利聲明、專利挑戰(zhàn)、180 d 市場獨占期機制等。美國藥品橙皮書附表中納入了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）根據(jù)《聯(lián)邦食品，藥品和化妝品法》基于安全性和有效性批準的藥品及相關專利信息和專有信息[4]。

 

美國藥品專利鏈接制度的基礎信息來源于美國藥品橙皮書中的專利信息，因此美國藥品橙皮書對美國藥品專利鏈接制度的主要作用有：①便于制藥商更容易監(jiān)控市場上出現(xiàn)的侵犯其自身專利的新仿制藥，擁有FDA 批準藥品專利的企業(yè)很容易知道在生產(chǎn)和銷售新的仿制藥；②若新藥制造商在美國藥品橙皮書中找到其仿制藥版本，可以將侵權通知至新創(chuàng)建者，隨后提起專利侵權訴訟，提起訴訟將自動產(chǎn)生30 個月保留期，保留期內(nèi)其仿制藥生產(chǎn)商將無法出售其藥品；③美國藥品橙皮書公開并免費查詢和使用，除制藥企業(yè)、醫(yī)生、患者可使用外，消費者也可查看藥品到期日及與特定藥物有關的任何其他信息。

 

3 美國藥品橙皮書中專利信息最新進展

 

FDA 始終致力于美國藥品橙皮書專利信息的公開透明，并一直考慮對其專利登記要求進行變更，通過頒布《橙皮書現(xiàn)代化法案》[5] 對專利登記進行了規(guī)范，同時建立了專利信息公開評論制度，以收集社會公眾對美國專利清單的評論。

 

《橙皮書現(xiàn)代化法案》于2021 年1 月5日頒布，闡明要在美國藥品橙皮書中列出的專利和排他性相關信息的類型，對現(xiàn)有登記要求進行了規(guī)范，進一步保障美國藥品橙皮書公示的專利信息及時、準確和真實。新頒布的《橙皮書現(xiàn)代化法案》中：①對提交的專利類型，從以往的政策規(guī)定轉(zhuǎn)變?yōu)榉ㄒ?guī)條文中的內(nèi)容，即新藥上市申請（NDA）持有人必須在美國藥品橙皮書中列出的專利類型，包括原料藥（有效成分）、藥品（制劑或組合物）或申請中包含的使用方法的專利提交專利信息；②規(guī)定專利持有人提交專利信息的時限要求，即在批準之日起30 d 內(nèi)提交美國藥品橙皮書清單的相關專利信息，如果在批準之時尚未頒發(fā)專利，則不遲于30 d 在專利發(fā)布之日后提交；③經(jīng)美國專利審判和上訴委員會（PTAB）法院判決為取消或認定無效的專利，NDA 持有人在應在14 d 內(nèi)通知FDA 從美國藥品橙皮書專利信息中剔除；④刪除了 505(b)(1) 中“在批準申請后，局長應發(fā)布在前兩條規(guī)定下提交專利信息”，即FDA 可以按照 505(j)(7) 的規(guī)定在批準后 30 d 發(fā)布專利信息，而不需批準后立即公開專利信息。

 

4 美國藥品橙皮書專利信息的提交與變更管理

 

4.1 收載藥品范圍

 

根據(jù)美國藥品橙皮書（第41 版）序言[6]，收載產(chǎn)品包括：①經(jīng)批準具有治療等效性評價的處方藥品；②經(jīng)批準的非處方藥（OTC）；③在法案505 條款指導下，由FDA 生物制品評價與研究中心（CBER）批準的藥品；④未上市銷售、或用于出口或軍事方面、或已在市場上停止銷售、或安全性或有效性以外的原因而撤回申請導致在市場上停止銷售的藥品。

 

4.2 收載專利信息

 

藥品專利信息通過美國藥品橙皮書附表展示，包括新藥申請類型、NDA 編號、產(chǎn)品編號、專利號、專利到期日期、專利使用代碼、專利除名請求標志、專利提交日期。登記的專利類型包括活性成分專利（含晶型專利）、用途專利（適應證）、工藝定產(chǎn)品專利、制劑專利（劑型組方），代謝物專利、中間體專利、包裝和工藝專利不需要納入美國藥品橙皮書。

 

4.2.1 活性成分專利或活性藥物成分專利（API）

 

該專利可以作為保護新藥的最強手段，因為活性成分專利涵蓋了藥物的作用機制，此專利適用于任何形式的藥物，包括片劑、膠囊、膏劑、液體制劑等。活性成分專利又稱為物質(zhì)組合專利、復合專利和產(chǎn)品專利，有時可以互換使用。此專利也可應用于馬庫西結(jié)構(gòu)（Markush結(jié)構(gòu)），其核心分子結(jié)構(gòu)具有可選結(jié)構(gòu)，可以附著其上產(chǎn)生功能等效的變體，從而覆蓋多個結(jié)構(gòu)。

 

4.2.2 制劑專利

 

制藥公司經(jīng)常使用已知的化合物，然后對其進行新的修飾。就配方專利而言，通常采用重組化學分子或?qū)⑵渑c其他成分結(jié)合的形式，這是延長傳統(tǒng)但很受歡迎產(chǎn)品壽命的有效手段。

 

4.2.3 使用方法專利

 

對于使用方法專利，涵蓋了藥物治療疾病的用途。制造商必須提供有關方法的描述，稱為“使用代碼說明”。FDA 不會調(diào)查或驗證已確定的專利或用途，但會在美國藥品橙皮書的“具有治療等效性評估的批準藥品”中發(fā)布該信息。

 

4.3 專利信息提交程序

 

對NDA 提交時已授權的專利，信息申報義務人以3542a 表的形式隨NDA 一并提交專利信息；在NDA 或補充NDA 獲批后30 d 內(nèi)，還可通過3542 表的形式向FDA 申報專利信息，超出此時限申報的專利信息不會被FDA 錄入美國藥品橙皮書中。不被錄入的專利，也就不能成為專利挑戰(zhàn)和侵權訴訟的基礎[7]。

 

對于NDA 獲批之后授權的專利，NDA 持有人必須在專利授權后30 d 內(nèi)向FDA 申報專利信息，否則就成為FDA 登記的補充專利信息，仿制藥以及改良型新藥的申請人可以不針對補充專利重新提交專利聲明，因此就無法啟動相應的專利鏈接程序。

 

為保障專利鏈接制度的實時性和激勵性，2017年11 月21 日，F(xiàn)DA 在美國藥品橙皮書中增加了新的公示內(nèi)容，即原專利持有人向FDA 申報專利信息的日期（簡稱“申報日”），意在刺激仿制藥廠主動監(jiān)督申報日。

 

4.4 專利信息更正程序

 

美國藥品橙皮書的專利信息通常是由原研藥廠向FDA 申報的。然而FDA 并不承擔審核信息的職責，而是將藥品專利信息報送至美國專利商標局（USPTO）進行審核，并將審核結(jié)果反饋給FDA，由FDA將審核后的專利信息在美國藥品橙皮書中列出，主動接收來自仿制藥廠的監(jiān)督，如向FDA 請求更正錯誤信息等[7]。

 

4.4.1 對NDA 持有人提出的更正請求

 

當出現(xiàn)以下情形時，F(xiàn)DA 將根據(jù)NDA 持有人的請求直接修改：①不再符合法定上市要求的專利或?qū)＠麢嘁髸?；②專利術語恢復；③提交對專利信息的更正或變更；④提出專利撤回請求，將專利從列表中刪除。

 

4.4.2 對NDA 持有人以外的其他人提出的更正請求

 

NDA 持有人以外的其他人提出修改請求時，將啟動專利清單糾紛程序[8]。專利清單爭議溝通必須包括一份爭議聲明，描述關于專利信息的準確性或相關性存在分歧的具體理由，以便FDA 發(fā)送給適用的NDA 持有人。對于有關已批準的藥品使用方法的專利信息的準確性或相關性的爭議，該爭議聲明必須是當事人對該專利范圍的解釋的敘述性描述（不超過250 字）。FDA 在不經(jīng)審核的情況下將該請求轉(zhuǎn)送給NDA 持有人，后者在30 d 內(nèi)答復是否決定撤回或修改爭議信息，F(xiàn)DA 將根據(jù)此決定修改或維持原信息。

 

4.5 專利信息刪除程序

 

如果NDA 持有人確定某項專利權不再符合上市要求，則NDA 持有人必須立即通知FDA 修改專利信息或撤回專利或?qū)＠畔ⅲ⒁驠DA 將專利信息從列表中刪除。撤回專利時需提供包含NDA 申請?zhí)枴＠柕葍?nèi)容的聲明。如果NDA 持有人被法庭要求從美國藥品橙皮書中修訂或撤回專利，則必須在命令下達14 d 內(nèi)向FDA 提交一份修訂案。

 

4.6 專利信息異議程序

 

對于美國藥品橙皮書中專利信息的異議程序可以僅依請求啟動，即由仿制藥廠向FDA 提交書面異議請求并附上相關的證明文件。收到請求后，F(xiàn)DA通常并不自行作出判斷，而是依照聽證原則，先給予權利人書面答辯的機會，然后再判斷是接受異議（修改或刪除相關專利）還是駁回異議。如權利人對異議結(jié)果不服的，可以進一步設置行政復議程序予以救濟。

 

5 專利信息登記對我國的啟示

 

本研究通過列舉美國藥品橙皮書收錄的專利信息及專利信息的提交、變更、刪除等管理機制，可以看到，F(xiàn)DA 在過去40 年中，通過增加其他參考信息和優(yōu)化檢索功能，不斷更新和完善美國藥品橙皮書。2021 年FDA 推出2 個公眾評論平臺，一個用來收集利益相關者和公眾如何使用以及如何改進美國藥品橙皮書的評論，而另一個主要收集關于美國藥品橙皮書專利信息清單的評論意見，持續(xù)致力于提高專利信息透明化和用戶使用度。

 

由此可見，提高專利登記信息的真實性和準確性是一項長期存在并需要持續(xù)優(yōu)化的工作，隨著我國《藥品專利糾紛早期解決機制實施辦法（試行）》的發(fā)布和不斷實踐，將進一步完善專利信息登記過程中變更、刪除、異議處理等操作程序，以保障專利信息的有效維護。

 

我國藥品專利鏈接制度已初步建成，在實踐過程中可以繼續(xù)借鑒美國藥品橙皮書的良好做法，結(jié)合我國監(jiān)管框架進行補充和細化。通過不斷完善藥品專利信息的收載和公示，保障藥品專利權人的利益，滿足仿制藥申請人的需求，推動建立醫(yī)藥企業(yè)良好競爭秩序，從而提升醫(yī)藥企業(yè)開展藥品研發(fā)創(chuàng)新的動力和信心。