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通常，結(jié)晶的外觀形態(tài)被稱為晶癖，也叫晶習(xí)，有針狀、層狀、棒狀、棱狀和塊狀等。

由于外界結(jié)晶條件的影響，導(dǎo)致某些晶面的優(yōu)先生長或者對(duì)不同晶面生長的抑制，使結(jié)晶的分子不能均勻到達(dá)不同的結(jié)晶面，產(chǎn)生不同的外觀形狀，即晶癖。因此會(huì)出現(xiàn)不同的晶型具有相同的晶癖或相同的晶型具有不同的晶癖。

此外，生長速率取決于雜質(zhì)分布、溫度、溶劑、混合和過飽和度，并且對(duì)于每一個(gè)晶面的重要性都會(huì)不同。因此，這些變量的任何改變都可能導(dǎo)致晶癖的不同。在結(jié)晶過程中，加入添加物可以促進(jìn)或抑制結(jié)晶生長，少量添加物還可以通過和特定結(jié)晶面結(jié)合的方式改變結(jié)晶的晶癖。

圖：部分不同的晶癖

晶癖   

影響晶癖的因素？

晶體的形狀可以通過改變結(jié)晶工藝參數(shù)來制備，包括冷卻和攪拌速率、結(jié)晶溶劑以及助溶劑或添加劑的加入。影響晶癖的因素一般有：過飽和度、冷卻速度、攪拌速度、溶劑和結(jié)晶溶劑性質(zhì)、雜質(zhì)等。晶癖的可壓性、流動(dòng)性等對(duì)于片劑加工性能有著密切的關(guān)系。

針對(duì)晶癖的研究有助于保持原料藥的性質(zhì)，確保制劑批次間的性能穩(wěn)定。

對(duì)制劑有哪些影響？

結(jié)晶的表面形狀不同，溶出速度也不同。同時(shí)，藥物的晶癖對(duì)藥物（特別是混懸劑）的穩(wěn)定性有很大影響，比如對(duì)稱的圓柱狀碳酸鈣比不對(duì)稱的針狀碳酸鈣微粒的混懸劑穩(wěn)定，后者靜置下沉后易結(jié)成餅塊，而前者沉降后不結(jié)塊。此外，重要的是要認(rèn)識(shí)到藥物的不同晶體形狀不一定具有不同的物理特性，例如熔點(diǎn)、溶解度和溶解速率。

晶體習(xí)性也會(huì)影響穩(wěn)定性、流動(dòng)性、懸浮性、堆積、密度、壓實(shí)度等。因此，通過改變藥物的晶體習(xí)性來優(yōu)化晶體特性似乎是一種改變藥物生物利用度的替代方法。每個(gè)表面的相對(duì)生長速度決定了晶體的整體形狀。晶體表面的生長速度受結(jié)構(gòu)相關(guān)因素的組合控制，例如位錯(cuò)和分子間鍵，以及外部因素（如溶劑、攪拌速度、添加劑、溫度）等。

晶癖的研究方法

研究晶癖的方法一般是電子顯微鏡或PXRD。在顯微鏡下，可以清晰觀察到晶體的形狀，通過PXRD檢測(cè)可以確證其屬于某種晶型。不同晶型藥物可以有相同的晶習(xí)，相同的晶型藥物亦可呈現(xiàn)不同的晶習(xí)。

如何控制晶體形狀

晶癖可以通過生長條件的影響來進(jìn)行控制。決定晶體習(xí)性的其他因素是溶劑和待結(jié)晶材料的雜質(zhì)分布。實(shí)際應(yīng)用中可以通過調(diào)節(jié)結(jié)晶條件如溶劑、溫度、過飽和度、冷卻速度和攪拌速度等來改變生長速度。經(jīng)驗(yàn)表明，當(dāng)通過控制結(jié)晶條件改變的生長速度時(shí), 制備了替格瑞洛晶型II的不同縱橫比的針狀晶體和片狀晶體[1]。糊精、聚乙烯醇、羧甲基纖維素等或其它表面活性物質(zhì)可以改變晶體成長的晶癖，抑制針狀晶體的生成和成長。

實(shí)驗(yàn)證明，過飽和程度增加，則結(jié)晶容易從顆粒狀變成針狀結(jié)晶。溫度影響晶癖，主要是由于影響了過飽和程度所致。

此外，還可以通過對(duì)藥物晶型結(jié)構(gòu)的研究，利用各種實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)得到各晶面相對(duì)生長速率，輔助確認(rèn)及預(yù)測(cè)所得晶癖的形狀。在考察控制生產(chǎn)工藝以保證藥品質(zhì)量方面，晶癖具有非常重要的意義。如何控制這些條件以獲得適宜的晶癖，也值得相關(guān)制藥人員進(jìn)行研究。

小結(jié)

對(duì)于小分子化藥而言，盡管原料藥具有相同的晶體結(jié)構(gòu)，但它們的溶解速率卻有顯著差異，可能是由于晶癖表面的各向異性和暴露于溶劑的晶面數(shù)量的不同所致。特別是對(duì)于溶解度較差的BCS II和IV類藥物，此時(shí)可以考察下晶癖及粒度的影響。在不改變其多態(tài)性的情況下改變晶體的表面形狀似乎為提高藥物的溶解度、改善藥物的生物利用度提供了一種很好的方法。

參考文獻(xiàn)

[1]Ren Y, Shen J, Yu K, Phan CU, Chen G, Liu J, Hu X, Feng J. Impact of Crystal Habit on Solubility of Ticagrelor. Crystals. 2019; 9(11):556. https://doi.org/10.3390/cryst9110556