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摘要：目的 介紹美國《經(jīng)過治療等效性評(píng)價(jià)批準(zhǔn)的藥品目錄》（簡稱“美國藥品橙皮書”）下治療等效性評(píng)價(jià)代碼的基本情況，為我國仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作提供借鑒。方法 通過研究美國藥品橙皮書治療等效性評(píng)價(jià)背景、編碼規(guī)則和意義，結(jié)合我國藥品監(jiān)管實(shí)際情況，提出完善我國《中國上市藥品目錄集》（后更名為《新批準(zhǔn)上市以及通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的化學(xué)藥品目錄集》，簡稱“中國藥品橙皮書”）治療等效性評(píng)價(jià)代碼建設(shè)的意見。結(jié)果和結(jié)論 治療等效性評(píng)價(jià)代碼的設(shè)置將為藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、公眾帶來極大便利，在中國藥品橙皮書中標(biāo)記藥品的治療等效性評(píng)價(jià)代碼既有必要性，也有可能性。我國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)從藥品治療等效性評(píng)價(jià)工作實(shí)際出發(fā)，借鑒國外經(jīng)驗(yàn)，建立符合我國國情的治療等效性評(píng)價(jià)代碼編寫規(guī)則和程序。

 

治療等效性評(píng)價(jià)代碼（therapeutic equivalence evaluations code，簡稱“TE 代碼”）源于美國《經(jīng)過治療等效性評(píng)價(jià)批準(zhǔn)的藥品目錄》（Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations，簡稱“美國藥品橙皮書”），評(píng)價(jià)主體是仿制藥，目的是讓使用者快速了解某一個(gè)仿制藥是否與原研藥品具有治療等效，從而幫助醫(yī)生和藥劑師在臨床上根據(jù)治療等效性評(píng)價(jià)代碼（TE 代碼）決定是否可用仿制藥替代原研藥[1]。目前中美兩國的仿制藥治療等效性評(píng)價(jià)都要求仿制藥品兼具藥學(xué)等效與生物等效。在美國，經(jīng)過美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）治療等效性評(píng)價(jià)的藥品收載于美國藥品橙皮書中，供醫(yī)生和藥劑師在選擇藥品時(shí)參考，以達(dá)到降低藥品費(fèi)用的目的[2]。在中國，《中國上市藥品目錄集》（后更名為《新批準(zhǔn)上市以及通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的化學(xué)藥品目錄集》，簡稱“中國藥品橙皮書”）收載的仿制藥均為按化學(xué)藥品新注冊分類批準(zhǔn)上市的仿制藥或通過質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的仿制藥，根據(jù)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)這2 類仿制藥均應(yīng)與參比制劑質(zhì)量和療效一致。借鑒美國藥品橙皮書中的TE 代碼設(shè)置，中國藥品橙皮書早期上線時(shí)也設(shè)置了TE 代碼標(biāo)記，但因?qū)E 代碼的研究不夠系統(tǒng)和深入，中國藥品橙皮書前期設(shè)計(jì)的TE 代碼標(biāo)記規(guī)則不夠清晰，且因部分參比制劑并未在中國境內(nèi)上市等現(xiàn)實(shí)情況，管理部門在實(shí)際工作中難以對TE 代碼進(jìn)行準(zhǔn)確標(biāo)記，為保障中國藥品橙皮書收載信息的準(zhǔn)確性，當(dāng)前的中國藥品橙皮書數(shù)據(jù)庫中暫不再體現(xiàn)TE 代碼信息，在進(jìn)一步研究明確我國藥品TE 代碼標(biāo)記規(guī)則和程序前，中國藥品橙皮書管理機(jī)構(gòu)已暫停具體藥品的TE 代碼信息標(biāo)記工作。為完善中國藥品橙皮書TE 代碼建設(shè)工作，本研究擬通過研究美國藥品橙皮書治療等效性評(píng)價(jià)背景、編碼規(guī)則和意義，結(jié)合我國藥品監(jiān)管實(shí)際情況，針對性地提出完善中國藥品橙皮書TE 代碼建設(shè)的建議。

 

1 美國藥品橙皮書TE 代碼介紹

 

1.1 美國藥品橙皮書發(fā)布背景

 

20世紀(jì)70年代，為控制醫(yī)療費(fèi)用，美國多州通過了鼓勵(lì)仿制藥替代的法律法規(guī)，出臺(tái)了一系列藥品替代目錄（包括替代目錄和禁止替代目錄）。在此背景下，各州向FDA 提出出臺(tái)替代目錄的請求，F(xiàn)DA 認(rèn)識(shí)到若基于各州的不同要求為每個(gè)州出具個(gè)性化目錄，不如在同樣的標(biāo)準(zhǔn)下出具適用于各州使用的統(tǒng)一藥品替代目錄。因此，1980年10月，F(xiàn)DA發(fā)布了美國藥品橙皮書（第1版）[2-3]。

 

1.2 美國開展治療等效性評(píng)價(jià)背景

 

1938 年，美國國會(huì)通過《聯(lián)邦食品、藥品與化妝品法案》（Food, Drug and Cosmetic Act, FD&C），要求新藥上市前必須經(jīng)過安全性試驗(yàn)，藥品制造商在提交新藥申請時(shí)應(yīng)一并把試驗(yàn)結(jié)果提交給FDA 進(jìn)行審查。

 

1962年，美國國會(huì)通過《科夫沃- 哈里斯修正案》（Kefauver-harris Amendments，簡稱“KH 修正案”），規(guī)定藥品上市前其制造商必須向FDA提供證明該藥品安全性和有效性的數(shù)據(jù), 該法案同時(shí)要求FDA應(yīng)對其在1938年至1962 年批準(zhǔn)的認(rèn)為安全的藥品開展回顧性分析以評(píng)價(jià)其有效性[4-5]。由KH 修正案引出的藥品有效性評(píng)價(jià)整個(gè)過程稱為美國藥物有效性評(píng)價(jià)（Drug Efficacy Study Implementation, DESI），該項(xiàng)目不僅提升了原研新藥質(zhì)量水平，也將仿制藥一致性的評(píng)價(jià)水平由簡單的“化學(xué)成分類似”升級(jí)為“生物等效”，為仿制藥治療等效性評(píng)價(jià)的開展提供了基礎(chǔ)[6-7]。

 

1979年，F(xiàn)DA 在聯(lián)邦公報(bào)上發(fā)表了開展仿制藥治療等效性評(píng)價(jià)政策的背景介紹，F(xiàn)DA 認(rèn)為提供治療等同藥物（therapeutic equivalents）清單，將有助保障公眾健康[2]。FDA在評(píng)價(jià)藥品的安全性、有效性等方面具有專業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，可以最大限度地減少醫(yī)生、藥劑師或藥品采購官員在選擇藥品時(shí)可能出現(xiàn)的公共衛(wèi)生問題[8]。

 

1.3 治療等同藥物定義

 

根據(jù)美國藥品橙皮書（第41 版）中關(guān)于治療等效性的定義，將同時(shí)符合以下標(biāo)準(zhǔn)的藥品歸類為治療等同藥物[9]：①基于安全性、有效性批準(zhǔn)；②是治療等同藥物，即在相同的劑型和給藥途徑中含有同量同種活性藥物成分，或符合藥典規(guī)定以及適用的強(qiáng)度、質(zhì)量、純度和特性標(biāo)準(zhǔn)；③符合可接受的體外標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)，不存在已知或者潛在的生物等效性問題；④說明書信息充分；⑤按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求進(jìn)行生產(chǎn)。

 

FDA認(rèn)為，如果藥物產(chǎn)品符合上述標(biāo)準(zhǔn)，即使在某些其他特征（如外形、包裝、賦形劑和標(biāo)簽等）方面可能存在不同，在治療上也是等同的。經(jīng)批準(zhǔn)的具有治療等效性的多來源處方藥在實(shí)際使用中可互換。

 

1.4 治療等效性評(píng)價(jià)代碼編碼規(guī)則

 

美國藥品橙皮書為多來源的處方藥分配了TE代碼。TE代碼最初設(shè)計(jì)是為了讓用戶快速確定該機(jī)構(gòu)是否已將特定批準(zhǔn)產(chǎn)品（如批準(zhǔn)藥物的特定強(qiáng)度）評(píng)價(jià)為與其他治療等同藥物治療等同，并在FDA 評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上提供額外信息。除某些例外情況〔如對某些505（b）（2）申請的治療等效性評(píng)價(jià)〕，治療等效性評(píng)價(jià)日期與批準(zhǔn)日期相同[10]。

 

根據(jù)美國第41版藥品橙皮書，TE 代碼由雙字母編碼構(gòu)成，編碼的第1個(gè)字母用于讓使用者確定某一特定批準(zhǔn)產(chǎn)品是否被評(píng)價(jià)為與其他藥物等效產(chǎn)品在治療上等效，編碼的第2個(gè)字母用于提供在FDA 評(píng)價(jià)基礎(chǔ)上的額外信息[9]。

 

1.4.1 代碼藥品A 編碼規(guī)則

 

A 類藥品是與其他藥學(xué)該藥品等效藥品具有治療等效性的藥品。具體可分為2 類：①不存在明確或潛在的生物等效性問題的藥品，根據(jù)劑型規(guī)則編碼（AA：口服劑型；AN：氣霧劑和粉霧劑；AO：油溶液注射劑；AP：水溶液注射劑及某些非水溶液靜脈注射劑；AT：局部用溶液）；②通過充分的體內(nèi)和/ 或體外研究數(shù)據(jù)證明生物等效的藥品，標(biāo)示為AB[9]。當(dāng)同一規(guī)格藥品存在多個(gè)參比制劑時(shí)，通常表明他們之間不具有生物等效性，TE 代碼將增加一位數(shù)字予以區(qū)分（如AB1、AB2 等），若已證明某仿制藥與其仿制的參比制劑具有生物等效性，該仿制藥將獲得與所仿參比制劑相同的3 位TE 代碼[9]。

 

1.4.2 代碼藥品B 編碼規(guī)則

 

B 類藥品代表FDA 認(rèn)為該藥品與其他藥學(xué)等效藥品不具有治療等效性。B 類藥品的明確或潛在的生物等效性問題尚未通過充分的生物等效性證據(jù)得到解決，這通常與特定劑型有關(guān)，而不是與活性成分有關(guān)。根據(jù)美國藥品橙皮書（第41 版）規(guī)定，屬于以下3 種情況之一的藥品TE代碼應(yīng)標(biāo)示為B 代碼[9]：①藥品含有活性成分，或其劑型經(jīng)本機(jī)構(gòu)確認(rèn)存在生物等效性問題或存在此種問題的重大可能性，且未向FDA 提交證明生物等效性的充分研究報(bào)告；②質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不充分或FDA 確定治療等效性的依據(jù)不足；③藥品正在接受監(jiān)管審查。B 類代碼編碼分類如下[9]：B*：需要FDA 進(jìn)一步審查以確定治療等效性的藥品；BC：未通過生物等效性試驗(yàn)證明與參比制劑具有相同的吸收速度和吸收程度的緩釋劑型（膠囊劑，注射劑，片劑）；BD：含有已知生物等效性問題的特定活性成分和劑型的藥品，且申請人未提交充分的生物等效性研究數(shù)據(jù)以證明該仿制藥與參比制劑具有生物等效；BE：未提交充分的體內(nèi)研究以證明生物等效的口服控釋劑型；BN：不符合FDA 規(guī)定的生物等效性標(biāo)準(zhǔn)的氣霧劑和粉霧劑；BP：含有潛在生物等效性問題的特定活性成分和劑型的藥品。FDA 的生物等效性法規(guī)（21 CFR320.33）包含用于確定特定劑型中的特定活性成分是否有可能引起生物等效性問題的標(biāo)準(zhǔn)和程序[10]，對于含有可能引起生物等效性問題的活性成分的藥品，F(xiàn)DA 認(rèn)為，即使沒有證據(jù)證明不等效，也會(huì)認(rèn)為屬于存在潛在的生物等效性問題，口服劑型中含有這些成分的藥品在提交充分的生物等效性數(shù)據(jù)之前TE 代碼被標(biāo)示為BP，提交數(shù)據(jù)并審查通過之后被標(biāo)示為AB；BR：用于全身吸收的栓劑或灌腸劑，起全身作用的栓劑或灌腸劑（不同于局部作用的栓劑）中的活性成分吸收情況因產(chǎn)品而異，只有在具有可靠的體內(nèi)生物等效性數(shù)據(jù)的情況下，F(xiàn)DA 才認(rèn)為該類藥品具有生物等效性并將TE 代碼標(biāo)示為AB，否則將標(biāo)示為BR；BS：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在缺陷的藥品；BT：存在生物等效性問題的外用產(chǎn)品，BT 主要適用于1962 年以后批準(zhǔn)的皮膚、眼、耳、直腸和陰道等局部給藥的藥品，劑型包括乳膏、凝膠、洗劑、油、軟膏、糊劑、溶液、噴霧劑、栓劑以及非全身性藥物吸收的插入物；BX：已有數(shù)據(jù)不足以證明治療等效性的藥品，BX 藥品指經(jīng)FDA審查但因數(shù)據(jù)不足未確定治療等同性的藥品。

 

2 我國治療等效性代碼現(xiàn)狀

 

2.1 我國藥品治療等效性評(píng)價(jià)工作基本背景

 

我國是仿制藥大國，眾多仿制藥因?yàn)橘|(zhì)量參差不齊且同質(zhì)化競爭嚴(yán)重，造成了諸多不良影響[11]。隨著我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展，公眾用藥需求的提高，藥品質(zhì)量和標(biāo)準(zhǔn)也在不斷提高，部分仿制藥質(zhì)量與國際先進(jìn)水平存在較大差距的問題亟需解決。

 

2015年8月18日，《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44 號(hào)）將“提高仿制藥質(zhì)量”列為5 大主要目標(biāo)之一，并明確提出將仿制藥由現(xiàn)行的“仿已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品”調(diào)整為“仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品”；對已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥，按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則，分期分批進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)[12]。2016年3月4日《總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案的公告》（2016年第51號(hào)）、2016年3月5日《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》（國發(fā)[2016]8號(hào)）、2017年8月25 日《總局關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作有關(guān)事項(xiàng)的公告》（2017年第100 號(hào)），一系列化學(xué)藥品新注冊分類改革和仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作的逐步開展，標(biāo)志著我國藥品治療等效性評(píng)價(jià)工作啟動(dòng)。

 

2.2 中國藥品橙皮書TE 代碼基本情況

 

2017 年12 月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《總局關(guān)于發(fā)布< 中國上市藥品目錄集> 的公告》（2017 年第172 號(hào)）[13]，標(biāo)志著中國藥品橙皮書制度正式實(shí)施。公告規(guī)定中國藥品橙皮書是批準(zhǔn)上市藥品信息的載體，收錄批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新藥、改良型新藥、化學(xué)藥品新注冊分類的仿制藥以及通過質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)藥品的具體信息。同日，中國藥品橙皮書日常管理機(jī)構(gòu)（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心）在官方網(wǎng)站同步上線了中國藥品橙皮書收載數(shù)據(jù)庫，并在網(wǎng)站設(shè)置中國藥品橙皮書專欄中公布了其收載信息的各項(xiàng)說明（簡稱“使用說明”），其中包含了“治療等效相關(guān)術(shù)語”定義以及“TE 代碼”設(shè)置目的和標(biāo)記規(guī)則。根據(jù)使用說明，治療等效藥品是指同時(shí)具備藥學(xué)等效和生物等效的藥品，可認(rèn)為具有與參比制劑相同的臨床有效性和安全性。設(shè)定TE 代碼的目的是為了讓使用者快速了解收錄的藥品是否治療等效及是否采用了生物等效性試驗(yàn)確定治療等效[14]。

 

中國藥品橙皮書的TE 代碼主要參考美國藥品橙皮書的TE 代碼設(shè)置，與美國藥品橙皮書相比較簡略，中國藥品橙皮書擬定的E 代碼包含1 至2 個(gè)字母, 首字母代表藥學(xué)等效藥品是否具有治療等效性（分為首字母A 和B），第2 個(gè)字母代表其他評(píng)價(jià)信息，其中首字母為A 的TE 代碼包含2 個(gè)字母，與美國藥品橙皮書TE 代碼設(shè)置類似，代表與其他藥學(xué)等效藥品具有治療等效性的藥品；首字母為B 的TE 代碼僅包含1 個(gè)字母，代表目前認(rèn)為與其他藥學(xué)等效藥品不具有治療等效性。

 

2.3 中國藥品橙皮書TE 代碼標(biāo)記工作現(xiàn)狀

 

TE 代碼標(biāo)記是一項(xiàng)專業(yè)性工作，前期工作主要依靠相應(yīng)藥品的技術(shù)審評(píng)人員按照使用說明中的規(guī)定進(jìn)行標(biāo)記，但實(shí)際工作中發(fā)現(xiàn)存在較大困難：①對TE 代碼的研究不夠系統(tǒng)和深入，前期中國藥品橙皮書設(shè)計(jì)的TE 代碼規(guī)則不夠清晰，且未組建對此領(lǐng)域有深入研究的專業(yè)團(tuán)隊(duì)，遇到疑難品種時(shí)，難以確定標(biāo)記規(guī)則；② TE 代碼的標(biāo)記是每2 個(gè)1 組進(jìn)行標(biāo)記，需要同時(shí)對仿制藥和被仿制的參比制劑進(jìn)行標(biāo)記，而我國的參比制劑遴選情況比較特殊，以國家藥品監(jiān)督管理局已公布的前29 批仿制藥參比制劑為例，全部3 478 個(gè)參比制劑（以品規(guī)計(jì)）中有2 378 個(gè)參比制劑并未在我國境內(nèi)上市，導(dǎo)致以此類藥品為參比制劑的仿制藥收載入目錄集時(shí)均無法標(biāo)記TE 代碼。鑒于現(xiàn)實(shí)情況，為保障中國藥品橙皮書收載信息的準(zhǔn)確性，在研究清楚TE 代碼標(biāo)記規(guī)則前，中國藥品橙皮書管理機(jī)構(gòu)暫停TE 代碼信息標(biāo)記工作，且中國藥品橙皮書數(shù)據(jù)庫中暫不再體現(xiàn)TE 代碼信息。

 

3 啟示

 

3.1 中國藥品橙皮書TE 代碼的必要性和可能性

 

美國藥品橙皮書通過標(biāo)記TE 代碼，既可為醫(yī)生和藥劑師等提供是否可用某仿制藥替代原研藥的官方參考，又向公眾提供FDA 通過評(píng)價(jià)確認(rèn)并希望對外傳達(dá)的有關(guān)該藥品治療等效性評(píng)價(jià)的其他重要信息，如該活性成分是否存在已知或可疑生物等效性問題，是否存在藥品標(biāo)準(zhǔn)缺陷，產(chǎn)品劑型、數(shù)據(jù)是否充分等。

 

TE 代碼作為藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對外傳遞藥品治療等效性評(píng)價(jià)結(jié)果信息和其他監(jiān)管信息的重要標(biāo)識(shí)，對于公眾、醫(yī)藥行業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)都具有十分重要的參考意義，在中國藥品橙皮書中收載TE 代碼標(biāo)識(shí)信息十分必要，建議中國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)盡快研究。且在仿制藥與參比制劑（原研藥品）質(zhì)量和療效一致的審評(píng)審批標(biāo)準(zhǔn)體系已建立并逐步完善的基礎(chǔ)上，我國也將具備實(shí)施TE 代碼的可能性。

 

3.2 如何建立我國的TE 代碼評(píng)價(jià)體系

 

3.2.1 借鑒國外TE 代碼編碼規(guī)則

 

FDA 設(shè)計(jì)了一套詳細(xì)的TE 代碼編碼規(guī)則，在藥品審評(píng)時(shí)一并對藥品的治療等效性進(jìn)行評(píng)價(jià)，這些規(guī)則已運(yùn)行較長時(shí)間，我國可充分借鑒國外有益經(jīng)驗(yàn)，為我國TE 代碼編碼規(guī)則和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)建立提供參考。如FDA 的TE 代碼體現(xiàn)了不同劑型如何分別編碼。

 

3.2.2 從實(shí)際出發(fā)，根據(jù)研究和認(rèn)識(shí)水平的變化，不斷完善和調(diào)整

 

美國藥品橙皮書TE 代碼編寫規(guī)則雖然十分詳盡，但中國藥品治療等效性評(píng)價(jià)工作有其特殊性，完全照搬美國TE 代碼編寫規(guī)則會(huì)導(dǎo)致較多藥品難以標(biāo)記。如美國公布的仿制藥參比制劑均為收載在美國藥品橙皮書中的經(jīng)FDA 評(píng)價(jià)批準(zhǔn)在美國上市的藥品，但我國的仿制藥參比制劑存在部分尚未在境內(nèi)上市的特殊性，以及還有一些中國特有品種、不推薦參比制劑的品種等。我國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)可進(jìn)一步總結(jié)前期TE 代碼標(biāo)記工作經(jīng)驗(yàn)，從本國藥品治療等效性評(píng)價(jià)工作實(shí)際出發(fā)，提出適宜我國國情的TE 代碼編碼原則和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)藥品治療等效性評(píng)價(jià)工作的進(jìn)展、TE 代碼研究和認(rèn)識(shí)水平的變化等，不斷對TE 代碼編寫規(guī)則進(jìn)行完善和調(diào)整。

 

3.2.3 建立TE 代碼的編寫規(guī)則和工作程序

 

鑒于我國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)目前尚無對TE 代碼有深入研究的專業(yè)人員，建議借助專家資源，組建相應(yīng)的專家委員會(huì)對TE 代碼編寫規(guī)則進(jìn)行研究和明確。編碼規(guī)則建立后，建議參考FDA 的工作模式，由技術(shù)審評(píng)機(jī)構(gòu)在審評(píng)時(shí)一并對相應(yīng)仿制藥與參比制劑的治療等同性進(jìn)行評(píng)價(jià)，在批準(zhǔn)證明文件中對TE 代碼標(biāo)識(shí)予以體現(xiàn)，并通過中國藥品橙皮書向社會(huì)公布。