您當(dāng)前的位置：檢測(cè)資訊 > 科研開(kāi)發(fā)
嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2021-09-28 20:29
注射用無(wú)菌粉末俗稱(chēng)粉針，是指藥物制成的供臨用前用適宜的無(wú)菌溶劑配制成澄清溶液或均勻混懸液的無(wú)菌粉末或無(wú)菌塊狀物?？捎眠m宜的注射用溶劑配制后注射，也可以用靜脈輸液配制后靜脈滴注。
凡是在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，如某些抗生素(青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi))、一些酶制劑(胰蛋白、輔酶A)及血漿等生物制劑，不能制成水溶性注射劑，更不能在溶液中加熱滅菌,均須制成注射用無(wú)菌粉末。近年也將中藥注射劑研制成粉針以提高其穩(wěn)定性，如雙黃連粉針、茵梔黃粉針等。
根據(jù)生產(chǎn)工藝的不同,注射用無(wú)菌粉末可分為兩大類(lèi)：注射用無(wú)菌分裝制品和注射用冷凍干燥制品。
注射用無(wú)菌分裝制品
注射用無(wú)菌分裝制品系將采用滅菌溶劑結(jié)晶法、噴霧干燥法制得的無(wú)菌原料藥在無(wú)菌條件下直接分裝于潔凈滅菌的小瓶或安瓿中，密封而成。 常用于抗生素藥品，如注射用青霉素鈉、注射用頭孢呋辛鈉等。
(一)制備流程
注射用無(wú)菌分裝制品制備流程,如下圖。
(二)基本工藝
1、原材料及容器準(zhǔn)備 無(wú)菌原料可在無(wú)菌條件下采用結(jié)晶法或噴霧干燥法制備,必要時(shí)在無(wú)菌條件下進(jìn)行粉碎、過(guò)篩等操作,制得符合分裝要求的注射用無(wú)菌粉末。
安瓿或玻璃瓶與膠塞的處理按注射劑的要求均需進(jìn)行滅菌處理。安瓿或玻璃瓶可于180℃干熱滅菌1.5小時(shí)或于250℃干熱滅菌45分鐘，膠塞洗凈后要用硅油進(jìn)行處理，再用125℃干熱滅菌2.5小時(shí)或于121℃濕熱，滅菌30分鐘滅菌好的空瓶應(yīng)在凈化空氣下存放,時(shí)間不應(yīng)超過(guò)24小時(shí)，具體存放時(shí)間應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證后再確定。
2、無(wú)菌粉末的分裝 分裝必須在A級(jí)潔凈環(huán)境中按無(wú)菌操作法進(jìn)行，分裝時(shí)多以容積進(jìn)行定量，可用人工法或機(jī)械分裝法。手工分裝常采用刮板式分裝器，機(jī)械分裝設(shè)備有螺旋式自動(dòng)分裝機(jī)、直管式自動(dòng)分裝機(jī)和真空吸粉自動(dòng)分裝機(jī)等。分裝機(jī)宜有局部層流裝置。分裝后的小瓶應(yīng)立即加塞并用鋁蓋密封。為了避免鋁屑污染產(chǎn)品,軋蓋常與分裝分開(kāi),軋蓋則在另一臺(tái)設(shè)備上完成。 若是安瓿，分裝后應(yīng)立即用火焰熔封。
3、滅菌和異物檢查 對(duì)于耐熱品種，可選用適宜的滅菌方法進(jìn)行補(bǔ)充滅菌，以確保安全。 對(duì)于不耐熱的品種，必須嚴(yán)格執(zhí)行無(wú)菌操作，產(chǎn)品不再滅菌。異物檢查一般在傳送帶上用目檢視完成。
4、印字包裝 檢驗(yàn)合格的產(chǎn)品進(jìn)人印字工序,目前生產(chǎn)均已實(shí)現(xiàn)機(jī)械化、自動(dòng)化。
(三) 無(wú)菌分裝工藝中存在的問(wèn)題及解決辦法
1、裝量差異 主要原因是待分裝無(wú)菌物料的流動(dòng)性差。除此之外，吸潮和含水量、藥物的晶態(tài)、粒度、比容以及機(jī)械設(shè)備性能等均會(huì)影響物料流動(dòng)性，從而影響裝量差異，應(yīng)根據(jù)具體情況分別采取相應(yīng)的措施。
2、可見(jiàn)異物 由于藥物粉末經(jīng)過(guò)一系列的處理，污染機(jī)會(huì)增加，以致可見(jiàn)異物不合要求。 應(yīng)嚴(yán)格控制原料質(zhì)量及其處理方法，防止污染。
3、無(wú)菌 由于產(chǎn)品是通過(guò)無(wú)菌操作制備的，所以生產(chǎn)過(guò)程中稍有不慎就有可能受到污染，而且微生物在固體粉末中的繁殖慢，不易被肉 眼觀察，危險(xiǎn)性更大。需要在經(jīng)過(guò)定期監(jiān)測(cè)的A級(jí)凈化條件下分裝。
4、吸潮變質(zhì) 藥物粉末吸潮，黏性增加，導(dǎo)致流動(dòng)性下降，分裝時(shí)引起裝量變異大。有的藥物粉末吸潮后還會(huì)引起分解變質(zhì)。吸潮一般認(rèn)為是由于膠塞透氣性和鋁蓋松動(dòng)所致,故要進(jìn)行橡膠塞密封檢測(cè)另外鋁蓋壓緊后，必要時(shí)采用蠟封確保封口嚴(yán)密，此外無(wú)菌分裝室的相對(duì)濕度應(yīng)控制在藥物的臨界相對(duì)濕度以下。
注射用冷凍干燥制品
注射用冷凍干燥制品系將藥物配制成無(wú)菌水溶液或均勻混懸液，分裝于容器中，經(jīng)冷凍干燥法除去水分，密封后得到的無(wú)菌注射粉末。凡對(duì)熱敏感或在水中不穩(wěn)定的藥物均適用于該方法干燥。 如蛋白質(zhì)、酶等生物制品：注射用重組人干擾素α2b、注射用抑肽酶等。
(一) 冷凍干燥技術(shù)
冷凍干燥技術(shù)是把含有大量水分的物料預(yù)先進(jìn)行降溫，凍結(jié)成冰點(diǎn)以下的固體，在真空條件下使冰直接升華，從而去除水分得到干燥產(chǎn)品的一種技術(shù)。凡是對(duì)熱敏感、在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，可以采用凍干法制備干燥粉末。
1、冷凍干燥的原理 水的三相圖見(jiàn)下圖。
圖中OA線是冰和水的平衡曲線，在此線上冰、水共存；OB線是水和水蒸氣的平衡曲線，在此線上水，氣共存；OC線是冰和水蒸氣的平衡曲線，在此線上冰,氣共存；O點(diǎn)是冰、水、氣的平衡點(diǎn)。，在此溫度和壓力時(shí),冰、水、氣共存，即溫度0.01℃，壓力613.3Pa(4.6mmHg) 由圖可見(jiàn)當(dāng)壓力低于613.3Pa時(shí)，無(wú)論溫度如何變化，只有水的固態(tài)和氣態(tài)存在，液態(tài)不存在。 固相(冰)受熱時(shí)不經(jīng)過(guò)液相直接變?yōu)闅庀?；而氣相遇冷時(shí)放熱直接變?yōu)楸?。根?jù)平衡曲線OC,對(duì)于冰，升高溫度或降低壓力都可打破氣固平衡，使整個(gè)系統(tǒng)朝著冰轉(zhuǎn)變?yōu)闅獾姆较蜻M(jìn)行，冷凍干燥就是根據(jù)這個(gè)原理進(jìn)行的。
藥品的冷凍干燥是指把藥物溶液在低溫下凍結(jié)，然后在真空條件下升華干燥，除去冰晶,待升華結(jié)束后，再進(jìn)行解吸干燥，除去部分結(jié)合水的干燥方法。該過(guò)程主要可分為：藥液準(zhǔn)備、預(yù)凍、一次干燥(升華干燥)和二次干燥(解吸干燥)、密封保存等五個(gè)步驟。
升華干燥的主要目的是將凍結(jié)制品中的冰晶以升華的方式除去，也會(huì)除去一些結(jié)合水;解吸干燥的目的是將制品中殘留的水除去一部分，使制品的殘留水分量符合貯存的要求。藥品按上述方法凍干后，可在室溫下避光長(zhǎng)期貯存，需要使用時(shí),加滅菌注射用水或生理鹽水制成溶液或混懸液,即可恢復(fù)到凍干前的狀態(tài)。
2、冷凍干燥的特點(diǎn) 冷凍干燥因在低溫、真空下干燥,具有以下突出優(yōu)點(diǎn)：① 避免藥物因高熱而分解，適用于熱敏性藥物；② 冷凍干燥制品質(zhì)地疏松多孔，體積不變，加水后迅速溶解，恢復(fù)藥液原有特性；③干燥在真空下進(jìn)行,藥物不易氧化,同時(shí)可減少微粒的污染；④含水量低,能排除95%~99%以上的水分；⑤產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確,外觀優(yōu)良。
缺點(diǎn):冷凍干燥對(duì)溶劑的選擇范圍很窄,生產(chǎn)設(shè)備要求較高，干燥時(shí)間長(zhǎng),生產(chǎn)能耗大等。 凍干粉針制備過(guò)程中通常采用過(guò)濾除菌,不 如注射液高溫滅菌效果可靠。
2、基本工藝 注射用冷凍干燥制品在凍干之前的操作，基本上與溶液型注射劑相同，但分裝時(shí)溶液不能太厚，不超過(guò)10~15mm，以利于水分的蒸發(fā)。分裝好的樣品(開(kāi)口)送入冷凍干燥機(jī)的干燥箱，進(jìn)行預(yù)凍、升華、干燥，最后取出封口即可。
(1)預(yù)凍：制品在干燥之前必須進(jìn)行預(yù)凍，如果不經(jīng)預(yù)凍而直接抽真空，會(huì)使藥液產(chǎn)生沸騰沖瓶的現(xiàn)象，部分藥液冒出瓶外或使產(chǎn)品表面凹凸不平，影響產(chǎn)品的外觀和溶解速率。通常，預(yù)凍的溫度應(yīng)低于產(chǎn)品的低共熔點(diǎn)10~20℃,預(yù)凍時(shí)間一般為2~3小時(shí)，有些品種需要更長(zhǎng)時(shí)間。
預(yù)凍方法有速凍和慢凍兩種方法，速凍法就是在產(chǎn)品進(jìn)箱之前，先將凍干箱板層溫度降至-30~ -50℃，再將產(chǎn)品進(jìn)箱,速凍得到的冰晶細(xì)微，制得的產(chǎn)品疏松易溶。 預(yù)凍時(shí)間一般2~3小時(shí)，有些品種需要更長(zhǎng)時(shí)間。 慢凍法是將產(chǎn)品直接放人凍干箱后再降低溫度，慢凍得到的冰晶粗，但由于大的冰晶升華快，故慢凍可提高凍干效率。 實(shí)際工作中應(yīng)根據(jù)具體情況合理選用。
新產(chǎn)品在確定凍干工藝時(shí),應(yīng)先獲知產(chǎn)品的低共熔點(diǎn)，即在水溶液冷卻過(guò)程中，冰和藥物同時(shí)析晶(低共熔混合物)時(shí)的溫度。在凍結(jié)與升華的過(guò)程中，制品的溫度應(yīng)始終低于低共熔點(diǎn)，否則水的冰晶體升華被液體濃縮蒸發(fā)所取代，干燥后的制品將發(fā)生萎縮、溶解速率降低等問(wèn)題。
(2)升華干燥：升華干燥可根據(jù)藥液性質(zhì)采用一次升華法或反復(fù)預(yù)凍升華法。
1)一次升華法：先將處理好的產(chǎn)品溶液在凍干箱內(nèi)預(yù)凍至低共熔點(diǎn)以下10~20℃,同時(shí)將冷凝器溫度下降至-45℃以下，啟動(dòng)真空泵，當(dāng)干燥箱內(nèi)真空度達(dá)13.33Pa(0.1mmHg)以下時(shí)關(guān)閉冷凍機(jī)，通過(guò)擱置板下的加熱系統(tǒng)緩緩加溫，使產(chǎn)品的溫度逐漸升高至約-20℃，藥液中的水分不斷升華，最后可將水分基本除盡。
該法適用于低共熔點(diǎn)為-20~-10℃的制品,而且溶液黏度不大,裝量厚度在10~15mm的情況。
2)反復(fù)預(yù)凍升華法：如果制品的共熔點(diǎn)較低或者結(jié)構(gòu)復(fù)雜、比較黏稠，如蜂蜜、蜂王漿等,這些產(chǎn)品在升華過(guò)程中，往往凍塊軟化，產(chǎn)生氣泡，并在制品表面形成黏稠狀的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),從而影 響升華干燥,影響產(chǎn)品外觀。
此時(shí)，可采用反復(fù)預(yù)凍升華法。該法的減壓和加熱升華過(guò)程與一次升華法相同，只是預(yù)凍過(guò)程需在共熔點(diǎn)以下20℃之間反復(fù)升降預(yù)凍，而不是一次降溫完成。如某制品的低共熔點(diǎn)為-25℃,可將溫度降至-45℃,然后升溫到低共熔點(diǎn)附近(-27℃),維持30~40分鐘,再降溫至-40℃。如此反復(fù)，使產(chǎn)品結(jié)構(gòu)改變，外殼由致密變?yōu)槭杷?，有利于水分升華，可縮短凍干周期。 此方法適用于某些共熔點(diǎn)較低或結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜、黏度等難于凍干的制品。
3)再干燥:當(dāng)升華干燥階段完成后,為盡可能除去殘余的水,溫度應(yīng)繼續(xù)升高至0C或室溫(根據(jù)產(chǎn)品性質(zhì)確定)，并保持一段時(shí)間進(jìn)行再干燥。再干燥可保證凍干制品含水量<1%，并有防止回潮的作用。
4)密封:冷凍干燥結(jié)束后應(yīng)立即密封。 如用安瓿，則熔封；如用小瓶，則加膠塞及壓鋁蓋?，F(xiàn)在生產(chǎn)企業(yè)普遍使用分叉膠塞,藥液灌裝后，即將膠塞輕扣在瓶口，然后放入凍干室進(jìn)行冷凍干燥，結(jié)束后可直接在真空狀態(tài)下進(jìn)行壓塞。
3、冷凍干燥設(shè)備 冷凍真空干燥機(jī)簡(jiǎn)稱(chēng)凍干機(jī)。凍干機(jī)按系統(tǒng)分由制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)和控制系統(tǒng)四個(gè)主要部分組成；按結(jié)構(gòu)分由凍干箱、冷凝器、真空泵和閥門(mén)、電器控制元件組成。
凍干箱是能抽成真空的密閉容器，箱內(nèi)設(shè)有若干層隔板，隔板內(nèi)置冷凍管和加熱管。冷凝器內(nèi)裝有螺旋冷凍管數(shù)組，其操作溫度應(yīng)低于凍干箱內(nèi)的溫度，工作溫度可達(dá)-60~-45℃，其作用是將來(lái)自干燥箱中升華的水分進(jìn)行冷凝，以保證凍干過(guò)程的順利進(jìn)行。
(三)冷凍干燥中存在的問(wèn)題及處理方法
1、含水量偏高 裝入容器的藥液過(guò)厚，升華干燥過(guò)程中供熱不足,冷凝器溫度偏高或真空度不夠,均可能導(dǎo)致含水量偏高。 可采用旋轉(zhuǎn)冷凍機(jī)及其他相應(yīng)措施解決。
2、產(chǎn)品外形不飽滿或萎縮 一些黏稠藥液由于結(jié)構(gòu)過(guò)于致密，在凍干過(guò)程中內(nèi)部水蒸氣逸出不完全，凍干結(jié)束后，制品因潮解而萎縮?？稍谔幏街屑尤脒m量甘露醇、氯化鈉等填充劑，并采取反復(fù)預(yù)凍升華法，以改善制品的通氣性，改善產(chǎn)品的外觀。
3、噴瓶 凍干過(guò)程中如預(yù)凍不完全或供熱太快,受熱不勻，使制品部分液化，則易在升華過(guò)程中，真空減壓條件下產(chǎn)生噴瓶。為防止噴瓶，必須控制預(yù)凍溫度在低共熔點(diǎn)以下10-20℃，同時(shí)加熱升華時(shí),溫度不宜超過(guò)低共熔點(diǎn)。
References:
[1]《藥品質(zhì)量生產(chǎn)管理規(guī)范》2010修訂版
[2]《藥品GMP實(shí)訓(xùn)》
來(lái)源：Internet
關(guān)于我們 聯(lián)系我們 營(yíng)業(yè)執(zhí)照 全國(guó)服務(wù)電話：400-818-0021 嘉峪檢測(cè)版權(quán)所有 備案號(hào)：京ICP備14047019號(hào)-2 
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
