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作為穩(wěn)定性研究重要組成部分之一的影響因素試驗, 在藥品研發(fā)過程中如處方組成合理性評價。質(zhì)量研究中分析方法的可行性判斷。上市藥品包裝材料的選擇和貯藏條件的確定等方面起著重要作用。因此國內(nèi)外藥物指導(dǎo)原則中都有關(guān)于影響因素試驗的要求。人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(ICH) 規(guī)定了光照試驗等具體詳細方法；美國FDA對凍融試驗等提出建議?！吨袊幍洹芬?guī)定了高溫、高濕等影響因素試驗的方法。

 

但目前研發(fā)者對影響因素試驗的重要性認(rèn)識不到位，甚至被忽視， 如有的研發(fā)者把影響因素試驗當(dāng)成了作業(yè)式的任務(wù)而去完成， 目的不明確；有的研發(fā)者對影響因素內(nèi)容不甚了解， 如在什么情況下應(yīng)該進行凍融試驗、配伍試驗；更有的認(rèn)為申報已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品不需要進行影響因素試驗等。

 

由于存在這些不正確、不合理的認(rèn)識，使研發(fā)工作不到位， 如處方組成不合理，加速試驗。長期試驗設(shè)計不科學(xué)等, 給研發(fā)和審評帶來資源上的浪費和損失。因此， 為了使研發(fā)者對影響因素試驗的意義有充分的理解和認(rèn)識， 筆者結(jié)合審評工作的體會， 基于影響因素的目的， 闡述影響因素試驗在化學(xué)藥物(包括原料藥和制劑)研發(fā)過程中的作用， 著重分析目前已有制劑申報資料中經(jīng)常存在的問題，并對影響因素試驗過程中的部分共性問題進行集中討論， 以期給研發(fā)者有所參考。

 

1、影響因素試驗的目的和類別

 

影響因素試驗是在劇烈條件下進行的, 其目的是了解影響藥物穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑和降解產(chǎn)物, 為制劑工藝的篩選。包裝材料和容器的選擇。貯存條件的確定等提供依據(jù)。同時為加速試驗和長期試驗應(yīng)采用的溫度和濕度等條件提供依據(jù), 還可為分析方法的選擇提供依據(jù)。

 

影響因素試驗除了通常進行的高溫。高濕和光照3個試驗外, 必要時基于藥物性質(zhì)。劑型特點。臨床用途等, 還要進行凍融試驗。配伍試驗, 低濕試驗, 還要考察pH值、氧、低溫等試驗對藥物質(zhì)量的影響。影響因素各種試驗均是從不同的角度、不同的層面考察和探討藥物的穩(wěn)定性， 保證上市藥品的質(zhì)量穩(wěn)定。

 

2、影響因素試驗作用和資料存在問題分析

 

2.1 影響因素試驗的作用

 

影響因素試驗的作用基于影響因素試驗?zāi)康模?它主要有以下幾個方面的作用。

 

2.1.1 可以了解藥物固有的穩(wěn)定性 

 

眾所周知, 原料藥進行影響因素試驗可以了解和獲悉原料藥對于光、熱、濕的穩(wěn)定性信息。對于制劑來說, 同樣可以了解原料藥制劑后的穩(wěn)定性， 如乳膏劑中的輔料對主藥的保護程度， 是否需要避光等信息。

 

但制劑的影響因素試驗又區(qū)別于原料藥， 常見的高溫、高濕或光照試驗對于部分制劑可能沒有太大的實際意義， 如小水針劑本身為水溶液， 帶著玻璃安瓿包裝進行高濕試驗沒有意義， 去了包裝考察高濕更沒有意義；乳膏本身為半固體制劑， 沒有必要進行除去內(nèi)包裝的高濕試驗。

 

2.1.2 可以為處方工藝的篩選提供依據(jù)， 驗證處方組成的合理性， 生產(chǎn)工藝的可行性和穩(wěn)定性 

 

原料藥自身穩(wěn)定性特點在一定程度上決定了藥物的劑型，同時也決定了制劑的處方組成和生產(chǎn)工藝條件參數(shù)。例如， 對于易氧化的原料藥,制劑時通常需加入抗氧劑或需通氮氣除氧;對酸堿敏感的原料藥，需確定合適的pH值范圍；對溫度敏感的原料藥, 需選擇合適的滅菌方法和滅菌條件；特別是通過影響因素試驗可以考察新處方主藥與輔料之間是否發(fā)生了相互作用， 以及輔料之間是否發(fā)生了相互作用等。

 

2.1.3 可以選擇合理的包裝材料和容器, 確定初步的貯藏條件

 

影響因素試驗可以了解制劑受光、熱、濕、氧等因素的影響程度， 從而根據(jù)制劑的穩(wěn)定性，選擇和確定包裝、貯藏條件、 保證藥品質(zhì)量的穩(wěn)定性。如對光敏感的制劑應(yīng)采用能避光的材料制成內(nèi)包裝， 并在暗處貯藏；對高溫敏感的藥物， 在貯藏過程中應(yīng)避免接觸到高溫。

 

2.1.4 為加速試驗和長期試驗條件的確定提供依據(jù) 

 

如果影響因素試驗結(jié)果表明， 制劑在高溫60, 40 ℃條件下樣品發(fā)生顯著變化， 那么加速試驗的考察溫度不應(yīng)采用常規(guī)的40 ℃條件而應(yīng)適當(dāng)降低溫度， 長期試驗溫度也應(yīng)作相應(yīng)調(diào)整。如通過影響因素試驗發(fā)現(xiàn)注射用克拉維酸鉀對溫度敏感， 那么有的研發(fā)者加速試驗采用25 ℃。長期試驗采用6℃， 具有一定的合理性。

 

2.1.5 可以了解藥物可能的降解途徑和降解產(chǎn)物, 為分析方法的選擇提供依據(jù) 

 

藥物在放置過程中會發(fā)生降解，而影響因素試驗就是使藥物在一個劇烈的條件如高溫。光照等發(fā)生降解， 考察藥物可能的降解產(chǎn)物， 通過對降解產(chǎn)物的定性或定量， 可以了解藥物的降解途徑。當(dāng)然，檢測和定量全部降解產(chǎn)物需要采用合適的分析方法，保證分離度、靈敏度等符合要求，這也是判斷有關(guān)物質(zhì)檢查方法可行性的依據(jù)， 是其方法學(xué)研究中的重要組成部分之一。

 

以上系統(tǒng)分析了影響因素試驗在處方工藝、質(zhì)量研究、上市時的包裝選擇和上市后的貯藏條件確定上所起的作用，希望大家根據(jù)研究目的， 確定需要進行的具體試驗，全面分析， 綜合判斷，獲取信息， 保證藥品的質(zhì)量。但目前在審評過程中也經(jīng)常發(fā)現(xiàn)影響因素試驗的設(shè)計、條件的設(shè)置等方面還存在著問題和不足， 下面將舉例詳細說明。

 

2.2 制劑影響因素試驗存在問題的分析

 

如上所述， 制劑的影響因素試驗需綜合藥物的性質(zhì)、劑型、臨床特點等, 采用具體問題具體分析的方法， 確定具體試驗項目。內(nèi)容和條件, 而采用簡單照搬方法是工作中經(jīng)常犯錯誤的原因之所在，下面將審評工作發(fā)現(xiàn)的常見問題歸納如下， 希望在今后的研發(fā)工作中引起注意。

 

2.2.1 考察指標(biāo)不全面

 

像性狀、有關(guān)物質(zhì)、含量測定等直接反映藥物變化或降解情況的一般考察指標(biāo)都會列入考察項目中， 但與具體品種。具體劑型密切相關(guān)的關(guān)鍵指標(biāo)卻往往被忽視。被丟失, 這是試驗過程中經(jīng)常發(fā)生的事情， 需引起充分關(guān)注。如粉針通常在臨床上需與輸液配伍使用，而對于溶解度低的主藥，不檢查配伍后不溶性微粒是否符合要求。

 

當(dāng)與葡萄糖注射液進行配伍試驗時， 未考察5-羥甲基糠醛的變化情況；易發(fā)生分子間。分子內(nèi)縮合的藥物如β-內(nèi)酰胺類藥， 未考察聚合物含量如何變化；在進行低溫凍融試驗時， 難溶性藥物有可能析出，但未考察主藥析出后的溶解情況；考察濕度對固體制劑片劑。膠囊和顆粒等影響時，不提供吸濕增重數(shù)據(jù)，從而不能了解水分的變化情況。

 

2.2.2 試驗條件的設(shè)置不合理 

 

如乳膏等半固體制劑， 指導(dǎo)原則中已經(jīng)明確說明宜采用30 ℃條件進行試驗， 部分研是采用半通透性材料制成內(nèi)包裝，在穩(wěn)定性研究中不考察低濕條件下樣品的穩(wěn)定性， 就不知道在低濕條件下水分是否透過容器發(fā)生丟失，主藥濃度是否變化。

 

2.2.5 已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品不進行影響因素試驗 

 

由于難以獲悉已批準(zhǔn)上市藥品處方中輔料的具體種類和用量， 因此申報品種的處方組成是否合理, 工藝是否可行， 如抗氧劑的保護程度， pH范圍的合理性等， 均需通過影響因素試驗進行考察, 判斷申報品種的處方工藝合理性。反之，不進行影響因素試驗將直接影響到已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品處方工藝的合理性。

 

3、共性問題的討論

 

由于影響因素的種類很多，試驗的設(shè)計也比較復(fù)雜， 下面就影響因素試驗中幾個比較關(guān)注的問題提出自己的考慮和認(rèn)識， 僅供參考。

 

3.1 關(guān)于試驗樣品包裝選擇的考慮

 

進行影響因素試驗時帶不帶包裝應(yīng)基于試驗的目的。不帶內(nèi)包裝直接進行影響因素試驗是考察藥物固有的穩(wěn)定性， 從而可以選擇合適的包裝材料和貯藏條件，同時篩選處方工藝的合理性;帶包裝是為了驗證包裝對藥品的保護程度，證明所選擇包裝的合理性。

 

一般地, 影響因素試驗先采用不帶包裝進行試驗， 但當(dāng)實驗結(jié)果表明樣品不穩(wěn)定時，那么, 需采用包裝、 包括內(nèi)包裝、外包裝、以說明所用包裝材料是否合適。如果帶包裝進行影響因素試驗時表明樣品仍不穩(wěn)定， 那么、 需重新選擇包裝材料，或重新篩選處方工藝。在進行一項影響因素實驗時， 有時為了排除其他因素的干擾，需帶包裝進行試驗。

 

例如， 做注射劑的強光照射試驗時，安瓿本身是透光的，可以不去除內(nèi)包裝， 這樣還可以防止氧氣對藥物的破壞(有些注射劑是需充氮以增加穩(wěn)定性)， 排除其他因素對試驗的影響。同樣西林瓶也是透光的，只要讓樣品受到強光照射(如倒放，不帶標(biāo)簽)， 也可不去除內(nèi)包裝。總之，做某一項影響因素試驗時， 是否去除包裝， 最終取決于試驗的目的。

 

3.2 關(guān)于配伍試驗考察時間

 

取樣點及檢測指標(biāo)設(shè)置的考慮部分制劑， 像小針、粉針在臨床上需與其他輸液配伍后使用, 配伍后藥物是否發(fā)生了沉淀、聚集等， 是否發(fā)生了主藥與輸液之間的相互反應(yīng), 針對這些可能發(fā)生的情況， 需進行配伍試驗， 以考察藥物與輸液配伍后的穩(wěn)定性。一般情況下, 配伍試驗需考察8 h內(nèi)樣品的穩(wěn)定性。取樣點的設(shè)置通常為0.5, 1, 2, 4, 6, 8 h。如果樣品在4 h測定結(jié)果不穩(wěn)定，也就是發(fā)生了顯著變化， 而2 h內(nèi)穩(wěn)定， 那么必須在說明書上明確注明， 樣品應(yīng)在配伍后2 h內(nèi)滴完， 以保證藥物的穩(wěn)定性， 保證臨床用藥的安全。

 

部分水針劑、粉針主藥含量很低，進行配伍試驗時， 再稀釋到一定量溶媒中，含量更低， 故建議采用檢測靈敏度較高的儀器進行含量測定。而不進行含量測定想通過其他指標(biāo)進行控制含量是難以反映藥物質(zhì)量的變化， 因為在穩(wěn)定性考察指標(biāo)中含量測定是非常重要的指標(biāo)， 它直接反應(yīng)了藥品質(zhì)量的變化。

 

3.3 關(guān)于低溫和凍融試驗的意義及兩者之間關(guān)系的認(rèn)識

 

藥品在運輸、貯存或使用過程中可能會遇到較低的溫度， 在這種條件下， 藥品質(zhì)量一旦發(fā)生變化,直接影響到臨床用藥的安全性。因此， 低溫試驗。凍融試驗就是考察藥物在較低溫度條件下的穩(wěn)定性， 從而在運輸、貯藏、使用過程中對外界條件的變化引起足夠的關(guān)注。例如， 注射劑在較低的溫度下有可能引起析晶， 那么就需要進行低溫凍融試驗, 考察藥品在較低溫度下的穩(wěn)定性。

 

進行低溫試驗或凍融試驗主要是根據(jù)藥品在運輸。貯存或使用過程中可能會遇到的溫度而確定。如果藥品在運輸、貯存或使用過程中溫度的變化范圍在冰點以上， 一般進行低溫試驗;如果藥品在運輸。貯存或使用過程中溫度的變化范圍在冰點以下， 一般進行凍融試驗。

 

3.4 關(guān)于對溫度敏感藥物進行影響因素試驗的考慮

 

如果藥物在進行高溫60, 40 ℃影響因素試驗時發(fā)生顯著變化，結(jié)果已經(jīng)表明， 樣品對溫度敏感， 那么，沒有必要再繼續(xù)降低溫度進行影響因素試驗， 而在進行加速試驗時就應(yīng)該考慮在30 ℃或更低溫度條件下，長期試驗也應(yīng)該選擇更低的溫度。

 

若申報生產(chǎn)已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品, 已知藥物需在冰箱中4 ~ 8 ℃冷藏， 這就表明藥物對溫度敏感， 那么可不考察高溫如60 ℃或40 ℃對藥物穩(wěn)定性的影響。另外， 基于影響因素試驗作用的多樣性，如果為了考察分析方法的可行性，高溫試驗也是方法學(xué)研究中的一部分。

 

3.5 關(guān)于高溫和高濕兩種試驗設(shè)計的考慮

 

通常高溫包括60, 40 ℃， 高濕包括RH 75%， 90%， 如果高溫60 ℃, 高濕RH 90%試驗結(jié)果表明，樣品穩(wěn)定， 那么不需要進行低條件下的穩(wěn)定性試驗；如果樣品發(fā)生顯著變化,那么需降低條件繼續(xù)考察。

 

如果通過檢索文獻資料或其他途徑，, 獲悉原料藥對高濕不穩(wěn)定， 從而直接做了RH 75%的高濕試驗，并且吸濕增重5%以上， 那么， 可以免做RH 90%高濕試驗， 因為實驗結(jié)果已經(jīng)表明， 樣品對濕度不穩(wěn)定。

 

4、小結(jié)

 

以上歸納和總結(jié)了影響因素試驗的作用和種類，分析了目前申報資料中常見問題， 討論了影響因素方面的共性問題， 希望研發(fā)者認(rèn)識和重視影響因素試驗在藥品研發(fā)過程的重要性， 保證研發(fā)工作完整性和科學(xué)性，確保上市藥品質(zhì)量。