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我們有一產(chǎn)品叫手術用凝膠，凝膠生產(chǎn)是無菌生產(chǎn)工藝，按規(guī)定要每6個月進行一次無菌模擬灌裝，我們做無菌模擬工藝試驗主要依據(jù)是《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》和《無菌工藝模擬指南》，其中《無菌工藝模擬指南》這個指南其實主要針對的是2010版GMP出的指導性文件，順帶管理一下醫(yī)療器械，這個文件與2010版GMP的發(fā)布時間有大約9年的時間差，在2010年GMP發(fā)布以后，有可能是在無菌模擬工藝的實踐中出現(xiàn)了一些問題，所以國家藥品監(jiān)督管理部門在2018年出臺了這么一個文件，來規(guī)范無菌模擬試驗具體來怎么去做，也就是說從2018年10月1日起，這個時間點之前你做無菌模擬試驗做的不規(guī)范、有缺陷、存在風險，它是過去時，過去了，不再說了，但是在這個文件發(fā)布之后如果再開始實施無菌模擬實驗，也就是我們說的培養(yǎng)基模擬灌裝驗證，這時候我們就有了一個非常規(guī)范的指南來約束我們。

 無菌工藝模擬實驗工藝起點在哪？

這在《無菌模擬實驗指南》中第5條說的很清楚“第5條：無菌生產(chǎn)工藝及模擬范圍，培養(yǎng)基模擬灌裝試驗應從第一步無菌操作開始，直至無菌產(chǎn)品完全密封結束，如果在產(chǎn)品的制備階段已經(jīng)采用了無菌生產(chǎn)工藝，此部分工藝應作為模擬實驗的一部分”在強調(diào)藥品質(zhì)量風險管理的今天，也沒有忘記風險評估，所以后面加了一句話，“企業(yè)應根據(jù)風險評估確定無菌模擬試驗開始的起點工序”貌似把無菌模擬工藝試驗給說清楚了，但是真正是怎么做的嗎？

   常規(guī)無菌模擬的生產(chǎn)流程大概是這樣的。配制罐（總混罐）→預過濾→終端過濾→灌裝。通常的過程大概就是這樣。為確證我的產(chǎn)品是不是符合無菌生產(chǎn)工藝，微生物限度是否在限度以內(nèi)，我不得不用培養(yǎng)基來走一遍整個無菌工藝流程，通過營養(yǎng)物質(zhì)在工藝中的運轉，最后灌裝到包裝中，全程模擬工藝路線。工藝起點看似起點很清楚，確實對于某些產(chǎn)品，工藝的起點很清楚，舉個與器械無關的產(chǎn)品比如我們的疫苗產(chǎn)品對于疫苗生產(chǎn)工藝來說我們的工藝起點在哪里呢？

    在新冠肺炎肆虐的今天，疫情至今尚未解除，我們是更期待有效藥物還是更期待有效的疫苗呢？大家心里應該很清楚，在現(xiàn)在大分子藥物開發(fā)作為主流的今天特別是疫苗生產(chǎn)，他的生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)時間都很長，疫苗的生產(chǎn)工藝大概工程流程為反應罐→濃縮→透析→降低生物負荷→結合反應→濃縮透析→層析→除菌過濾→灌裝。如果按照上述所說也從第一步來進行模擬試驗的話，這個時間應該會很長，疫苗生產(chǎn)有時候在反應罐的時間就會達到1到2周的時間，這個時間很正常，整個工藝走下來1個月甚至更長，假如我們也從無菌操作的開始工序來進行模擬，半年進行一次，一年只有12個月，那么生產(chǎn)活動會受到很大的影響，所以疫苗生產(chǎn)就會遇到工藝起點的問題，有什么法規(guī)可依嗎？可見生物制品的無菌模擬灌裝還是有一定的技術限制的，從這點來說，如果完全按照指南所說，從第一步開始無菌模擬，那么疫苗制品就會有局限性，或者說沒辦法實施，我們的指南在這方面應該說是存在著一個技術空白點。

   還好PDA的技術報告28號報告無菌原料藥的無菌模擬實驗，第3點也給出了我們一個方法，第一種是總工藝模擬，對于大分子生產(chǎn)，在這種模擬方式中，整個無菌過程的評價是從材料首次被無菌化到分裝到運輸?shù)恼麄€過程來評價的，也就是我們所說的從第一步開始，一直到分裝結束。第二種是單元模擬操作，在模擬試驗過程中，進行一系列單元實驗，這些單元實驗涵蓋無菌工藝的所有步驟，在進行模擬實驗的幾個步驟中，每個步驟都是相對獨立的，中間可以斷開。也就分成一段一段的進行模擬，分別去做。

   比如說發(fā)酵工藝步驟需要兩周，我專門拿出兩周的時間來做發(fā)酵的模擬實驗。所以無菌模擬工藝起點的選擇一定是基于產(chǎn)品的，通過產(chǎn)品來評估，不一定是從第一步無菌操作開始，如果都從第一步無菌操作開始，在后續(xù)的操作中就可能會遇到很大的麻煩。最終選擇整體模擬還是單元模擬，是根據(jù)產(chǎn)品整個工藝條件，以及產(chǎn)品工藝路線綜合做出一個正確的評估。

無菌模擬灌裝驗證培養(yǎng)基的選擇依據(jù)：

    培養(yǎng)基是微生物檢測中離不開的東西，在《無菌工藝模擬實驗指南》中對培養(yǎng)基提出了四點要求，第一首選胰酪大豆胨液體培養(yǎng)基（TSB），第二如果沖入惰性氣體（氮氣）儲存在無氧條件中，使用硫乙醇酸鹽液體培養(yǎng)基（FTM），第三如果對于抑菌性產(chǎn)品的培養(yǎng)基，如有必要需要評估抑菌性，產(chǎn)品殘留對其促生長能力及模擬實驗結果的影響。第四植物來源的培養(yǎng)基。

    本文所要討論的重點的這幾個培養(yǎng)基到底是選擇方法：

TSB是非常有名的培養(yǎng)基，廣譜性的培養(yǎng)基，特別對無菌工藝環(huán)境中源自人體的細菌、芽孢、真菌有良好的促生長作用，這是指南中的描述。細菌霉菌都能長，只是培養(yǎng)溫度略有區(qū)別而已，在選擇培養(yǎng)基的時候是首選。

    FTM的選擇條件：產(chǎn)品充氮，越來越多的產(chǎn)品在生產(chǎn)中充氮氣，但是是不是充氮氣的產(chǎn)品都要用FTM呢？產(chǎn)品充氮并不是FTM選擇的首要條件，產(chǎn)品充氮到底是提供了一個低氧環(huán)境還是一個厭氧環(huán)境，低氧和厭氧環(huán)境的指標在哪里？劃分節(jié)點是什么？指南中說的很清楚（氧氣濃度低于0.1%），也就是說你的產(chǎn)品當中殘氧量低于0.1%那么產(chǎn)品屬于厭氧環(huán)境，你必須有殘氧測試。

    第二個條件厭氧的無菌環(huán)境中反復發(fā)現(xiàn)厭氧微生物，通常的環(huán)境監(jiān)測中能發(fā)現(xiàn)厭氧微生物嗎？請考慮這個問題。

   第三條，產(chǎn)品無菌檢查中發(fā)現(xiàn)厭氧微生物，無菌產(chǎn)品檢查用TSM和FTM兩種，如果在FTM中發(fā)現(xiàn)微生物，發(fā)現(xiàn)的微生物做過鑒定之后又證實他確實是厭氧微生物，那就證明我們的無菌檢查中容易發(fā)現(xiàn)厭氧微生物。如果存在這三條，F(xiàn)TM就是你選擇的條件。

    第四條抑菌性產(chǎn)品的培養(yǎng)基，大家都知道我們國家是一個抗生素大國，目前世界范圍內(nèi)所有生產(chǎn)的抗生素在我國都有生產(chǎn)，從原料藥到制劑，我們國家是當之無愧的世界第一，如果生產(chǎn)是抑菌性產(chǎn)品，包括含有抗生素或者其他產(chǎn)品，這個抑菌產(chǎn)品生產(chǎn)完成之后你再做培養(yǎng)基模擬灌裝，你必須考慮你的環(huán)境中存在的抗生素對微生物的影響，如果抑菌性產(chǎn)品的殘留沒有消除之前，你是不可以做無菌模擬驗證的，這個問題在歐盟檢查中已經(jīng)提出過很多了，應考慮產(chǎn)品對培養(yǎng)基的促生長能力的影響，而這個影響是微生物檢測當中我們最不愿意看到的的一個風險，就是假陰性，這一點希望大家關注。

第五條植物來源的培養(yǎng)基，為什么現(xiàn)在越來越多的選擇植物來源的培養(yǎng)基，就是因為大分子藥物的出現(xiàn)，疫苗、單抗當中，為了避免一些動物源產(chǎn)品對最終產(chǎn)品的影響，消除動物源性污染對最終工藝的影響，所以很多的培養(yǎng)基的生產(chǎn)商為了避免在這個地方存在缺陷生產(chǎn)出來一些植物來源的培養(yǎng)基，以此來替代TSB中的蛋白胨等營養(yǎng)成分，如果您有產(chǎn)品是大分子藥物的話，在做無菌工藝模擬的時候，植物來源的培養(yǎng)基毫無疑問是首選的。

以上只是本人結合相關法規(guī)對培養(yǎng)基無菌模擬灌裝的個人理解，不周之處，請多包涵。