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13道清潔驗(yàn)證經(jīng)典問答

 

問1：取樣方法采用淋洗水和擦拭，還是只用淋洗水？擦拭如果不做，驗(yàn)證時(shí)怎么做？擦拭取樣方法開發(fā)實(shí)驗(yàn)是否要做？包括取樣位置

 

答1：如果可以采取擦拭法和林洗法，必須都使用。不能只用一種。

 

只有特殊情況，例如：狹長(zhǎng)的很長(zhǎng)距離的管道，不容易擦拭，才可以進(jìn)行林洗法?；厥章室话愣夹枰紤]。取樣位置，一般選擇代表性位置，也就是最難清潔位置；每種設(shè)備都不同。

 

問2：多糖發(fā)酵和多糖純化過程會(huì)經(jīng)過多個(gè)罐子以及設(shè)備，計(jì)算直接接觸面積時(shí)，要把總面積加起來計(jì)算？這樣算的結(jié)果是導(dǎo)致最終限度特別低，難達(dá)到

 

答2：如果是針對(duì)不同產(chǎn)品進(jìn)行交叉污染的評(píng)估，凡是兩個(gè)產(chǎn)品共同使用的設(shè)備，都需要考慮。不管設(shè)備多少，都需要考慮進(jìn)來。

 

問3：同一產(chǎn)品的不同工序是否可以設(shè)置不同的清潔標(biāo)準(zhǔn)？例如發(fā)酵和下游純化？各個(gè)階段的標(biāo)準(zhǔn)如何來定？

 

答3：在不影響MACO總數(shù)據(jù)的情況下，不同階段設(shè)備可以設(shè)置不同的清潔標(biāo)準(zhǔn)。設(shè)定思路就是，這個(gè)較高的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)，所影響面積較小，而且對(duì)后續(xù)批次產(chǎn)品的質(zhì)量影響較小。

 

在原料藥或者生物制品原液生產(chǎn)工藝中，由于路線很長(zhǎng)，可以分段設(shè)置。這樣做的考慮是，后面有更多純化工序，可以將較高污染的風(fēng)險(xiǎn)屏蔽掉。

 

問4：關(guān)于CHT的驗(yàn)證是否可以采取清潔確認(rèn)的方式，對(duì)于3個(gè)不同的品種分別在第三批CV時(shí)進(jìn)行CHT確認(rèn)，收集3個(gè)品種的的數(shù)據(jù)來確認(rèn)最終CHT的結(jié)果。

 

答4：CV的對(duì)象不是品種，是清潔工藝=清潔規(guī)程=清潔方法。

 

如果你們車間產(chǎn)品組合是三個(gè)產(chǎn)品，而這三個(gè)產(chǎn)品共用一個(gè)清潔工藝，只需要針對(duì)這一種清潔工藝進(jìn)行CEHT考慮。

 

進(jìn)行CEHT時(shí)，一般不需要進(jìn)行三次，只需要在最后一次批次時(shí)，進(jìn)行考察即可。

 

問5：請(qǐng)問取樣后的再次清潔是否可以使用不同的清潔程序，如果使用不同的清潔程序此程序是否需要再驗(yàn)證？

 

答5：取樣后的再次清潔，應(yīng)該盡量選擇和主體清潔工藝類似的工藝。不然會(huì)產(chǎn)生額外的風(fēng)險(xiǎn)。

 

此類程序是為了屏蔽取樣造成的風(fēng)險(xiǎn)，不是例行操作的常規(guī)做法，因此不需要驗(yàn)證。

 

問6：DEHT和CEHT是否需要驗(yàn)證，如何做?

 

答6：:DEHT需要在清潔驗(yàn)證中納入，是清潔驗(yàn)證的一項(xiàng)任務(wù)。需要在每次清潔之前，故意設(shè)置這樣的操作。這是worst case的常規(guī)例子。

 

CEHT需要在清潔驗(yàn)證中納入，是清潔驗(yàn)證的一項(xiàng)任務(wù)。需要在最后一個(gè)批次清潔之后，設(shè)置考察方案持續(xù)考察。

 

問7：如果列為清潔驗(yàn)證目標(biāo)物的產(chǎn)品在存在降解情況，是否需要將降解的產(chǎn)物也納入到生產(chǎn)線的目標(biāo)物的計(jì)算中，如果缺少相應(yīng)的毒理數(shù)據(jù)呢

 

答7：如果API容易降解，而且降解物具有毒性，需要把降解物作為清潔測(cè)試目標(biāo)。如果缺乏毒理數(shù)據(jù)，而且這個(gè)降解物也不屬于法定標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)的測(cè)試對(duì)象。可以暫時(shí)采用TCO-電導(dǎo)率測(cè)試項(xiàng)目。

 

問8：生物制品清潔方法驗(yàn)證的時(shí)候，在每批產(chǎn)品生產(chǎn)后進(jìn)行日常清潔，換更好產(chǎn)品時(shí)日常清潔后增加堿洗程序，這兩種清潔方法驗(yàn)證時(shí)是否選擇最難清潔的產(chǎn)品生產(chǎn)后首先日常清潔方法后取樣檢測(cè)，堿洗后再取樣檢測(cè)，兩次取樣結(jié)果都達(dá)到可接受標(biāo)準(zhǔn)，重復(fù)三次嗎？

 

答8：根據(jù)你的描述，這是兩個(gè)清潔工藝，分別是A和B（其中，B是于A+）。

 

我認(rèn)為應(yīng)該針對(duì)這兩種清潔工藝，分別驗(yàn)證。

 

問9：針對(duì)一些小的容器具例如陶瓷泵、針頭、分配器等，用棉簽擦拭法取樣時(shí)，需要對(duì)每一類器具都進(jìn)行取樣嗎    還是只對(duì)一個(gè)器具取樣就可以？

 

答9：對(duì)于不適合擦拭的小部件，可以集中在一起進(jìn)行萃取。然后取萃取液體，也可以看做淋洗液取樣方法。

 

問10：一條生產(chǎn)線中有以上兩種情況同時(shí)存在，選擇代表產(chǎn)品時(shí)難度太大，有什么好的建議。

 

答10：如果各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)高度接近，不好選擇。就選擇常年生產(chǎn)品種作為驗(yàn)證品種。

 

問11：本次驗(yàn)證將分別計(jì)算：最低日治療劑量的1/1000殘留限度、活性成分殘留的10ppm、半數(shù)致死量（LD50）三種方法計(jì)算殘留標(biāo)準(zhǔn)，選取最嚴(yán)格的（數(shù)值?。?biāo)準(zhǔn)作為清潔驗(yàn)證合格的標(biāo)準(zhǔn)。想問下老師，我公司半數(shù)致死量（LD50）的計(jì)算公式對(duì)嗎？

 

答11：如果是制劑產(chǎn)品，不允許直接采用LD50來計(jì)算清潔驗(yàn)證限度。如果是原料藥，可以。

 

至于這個(gè)公司是否正確，建議貴公司和PDA-TR29上面的公式對(duì)比，核實(shí)是否正確。

 

問12：我們的限度選擇是按日治療量的千分之一、10ppm、基于毒理物質(zhì)計(jì)算量三種中最低的，這種方式對(duì)嗎？安全因子目前都是1000，有必要選2000嗎？

 

答12：這種邏輯正確。SF選擇1000，還是2000，目前看都可以。

 

問13：基于LD50的清潔殘留限度計(jì)算方法及公式是？

 

答13：請(qǐng)參考PDA TR-29的公式計(jì)算?；蛘邊⒖糀PIC指南公式來計(jì)算。

 

網(wǎng)上有電子版可以查詢。再次提醒，只有API企業(yè)可以選擇直接選擇LD50作為清潔驗(yàn)證限度計(jì)算起點(diǎn)。