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按照中國及其他ICH成員國相關(guān)法規(guī)指南，口服固體制劑穩(wěn)定性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究項中僅規(guī)定了溶出度或者釋放度研究項，并沒有要求溶出曲線或釋放曲線。

NMPA于2016年發(fā)布的《化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評價申報資料要求（試行）（2016年第120號）》文件中，有一段針對理化性質(zhì)不穩(wěn)定產(chǎn)品需要增加參比制劑穩(wěn)定性溶出曲線考察。具體為“對有文獻(xiàn)報道或者研究資料表明有光照、高濕、高溫、氧化等條件下不穩(wěn)定的品種，建議考察參比制劑溶出曲線穩(wěn)定性，為實驗室復(fù)核結(jié)果的重復(fù)性提供支持。……如變化較大，應(yīng)根據(jù)具體情況調(diào)整試驗方法，并將相應(yīng)的試驗方法和注意事項與復(fù)核單位溝通，保證復(fù)核結(jié)果的一致。申報資料要求提交至少3個月加速試驗和3個月長期試驗的溶出曲線數(shù)據(jù)以及結(jié)論，以表格形式整理。建議申報單位在長期試驗條件下同時將參比制劑以及仿制制劑留樣保存，直至藥檢機(jī)構(gòu)復(fù)核試驗結(jié)束或至有效期止。”從行文意圖可知其目的主要是為了方便藥檢機(jī)構(gòu)的方法復(fù)核，保障復(fù)核檢驗過程參比溶出曲線少出偏差，并沒有要求對自研也進(jìn)行穩(wěn)定性溶出曲線檢測。但實際執(zhí)行中，行業(yè)內(nèi)大部分已經(jīng)在穩(wěn)定性研究中自覺不自覺的增加了自研的溶出曲線檢測。

 

那么需要在穩(wěn)定性中增加溶出曲線檢測嗎？

 

首先從監(jiān)管角度看。溶出度實驗多為單種溶出介質(zhì)、單點(diǎn)測定，方法有一定的局限性，對藥物內(nèi)在質(zhì)量改變引起變化的反應(yīng)靈敏程度相對較弱。而溶出曲線測定的是多個點(diǎn)擬合成的曲線，對藥物溶出行為趨勢的表達(dá)，對藥物生產(chǎn)過程中原輔料、處方配比、工藝參數(shù)變化，以及藥物儲存過程中受環(huán)境變化帶來的內(nèi)在質(zhì)量變化，比如硬度變化、原料晶型的變化、輔料間相互作用等帶來的的反應(yīng)都比溶出度更直觀、更靈敏、更能真實表達(dá)產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量。圖1是一個仿制藥溶出案例，從中可看出，只看溶出度結(jié)果，自研產(chǎn)品是合格的，但此時溶出曲線同參比制劑已經(jīng)不匹配。所以從監(jiān)管的角度來說，穩(wěn)定性中增加自研溶出曲線的研究有其合理性。

 

 

圖1.某仿制藥溶出曲線

 

從藥品研發(fā)角度看。實事求是的說，生物等效性實驗所用自研樣品大多為新生產(chǎn)的樣品，沒有經(jīng)過加速條件考驗或者采用近效期的樣品。所以生物等效性實驗通過只能說明新生產(chǎn)的樣品體內(nèi)吸收同參比是一致的，不能代表效期內(nèi)都能同參比一致。穩(wěn)定性中因為藥物輔料的相互作用、環(huán)境中溫濕度的作用、原料藥不同晶型的存在、包裝材料的不同等影響因素，確實有可能帶來溶出曲線的變化，這種變化也確實有可能帶來體內(nèi)吸收的改變。所以穩(wěn)定性中增加溶出曲線的考察有其科學(xué)性。

但穩(wěn)定性考察中有不同的放置條件、不同檢測周期，如何考察，考察哪些？“科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，事半功倍”的是我們要遵循的原則。如果每個產(chǎn)品、每種放置條件、每個時間點(diǎn)都檢測溶出曲線，再加上參比制劑，那檢測工作量無疑是巨大的。在仿制藥集采已成為常態(tài)化的當(dāng)下，節(jié)約成本是我們做研發(fā)始終要考慮的。需要指出的是穩(wěn)定性溶出曲線檢測是考察項，或者說觀察項，不是必檢項，因此有一定靈活操作的空間。結(jié)合工作中實際，總結(jié)了以下幾點(diǎn)，供大家參考交流。

 

首先對自研制劑進(jìn)行充分的風(fēng)險評估

 

建議可以從以下維度考慮（見下表1），具體風(fēng)險大小，需要研發(fā)人員根據(jù)對產(chǎn)品的了解、經(jīng)驗的積累來設(shè)置評估等級，不能一概而論。

 

表1.

 

 

二、基于風(fēng)險高低設(shè)計自研產(chǎn)品穩(wěn)定性溶出曲線考察策略

 

Ø  低風(fēng)險產(chǎn)品

對于評估完認(rèn)為低風(fēng)險的，可以不進(jìn)行穩(wěn)定性溶出曲線考察，但最好在申報資料里對風(fēng)險評估過程、風(fēng)險評估結(jié)果進(jìn)行說明。

Ø  中風(fēng)險產(chǎn)品

對于評估后認(rèn)為中風(fēng)險的，可以增加適當(dāng)?shù)目疾?。比如選擇一種最具有區(qū)分力的溶出條件，確定一批自研產(chǎn)品，在加速3月、6月進(jìn)行考察。

Ø  高風(fēng)險產(chǎn)品

對于評估后認(rèn)為高風(fēng)險的，就需要謹(jǐn)慎對待，不僅在穩(wěn)定性中要做考察，在處方工藝開發(fā)過程中就需要做適當(dāng)?shù)难芯俊Ｍ瑫r穩(wěn)定性考察中要同步放置參比制劑。

 

三、案例分享

 

案例1：某一致性評價品種

 

風(fēng)險評估

 

表2.

 

 

評估結(jié)論：綜合評估認(rèn)為該產(chǎn)品在穩(wěn)定性放置條件下溶出曲線變化風(fēng)險較低，穩(wěn)定性條件中不再進(jìn)行溶出曲線考察。

 

案例2：某避專利開發(fā)仿制藥產(chǎn)品

 

風(fēng)險評估

 

表3.

 

 

穩(wěn)定性溶出曲線研究策略評估結(jié)論：綜合評估認(rèn)為，自研采用不同增溶方式，所用工藝、處方均不同于參比，穩(wěn)定性條件下溶出曲線改變風(fēng)險較高。

 

溶出條件：選擇預(yù)BE試驗確定的具有體內(nèi)外相關(guān)性的溶出條件。

處方開發(fā)階段評估：考察了最終處方自研在加速3個月內(nèi)溶出曲線較穩(wěn)定。

自研考察周期：確定一批自研考察加速3/6月和長期12/24月。

參比考察周期：同自研（自研出現(xiàn)變化后啟動參比考察）。

穩(wěn)定性溶出曲線考察結(jié)果

 

考察結(jié)果見圖2. 經(jīng)評估，該產(chǎn)品溶出曲線在穩(wěn)定性加速和長期條件下是穩(wěn)定的。

 

 

圖2.穩(wěn)定性溶出曲線考察結(jié)果

 

結(jié)語：溶出曲線作為藥品體外評價的核心內(nèi)容，對保證藥品體內(nèi)療效的一致性起著關(guān)鍵作用。仿制藥同參比質(zhì)量的一致性不僅僅指新生產(chǎn)出來的一致或者某一階段一致，而應(yīng)該在整個生命周期內(nèi)都應(yīng)該同參比一致。如何切實保障這種一致，需要廣大制藥同行一起思考。

 

參考文獻(xiàn)：

 

1.《化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評價申報資料要求（試行）（2016年第120號）》

2.《普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（2015年第3號）》

3. 劉倩，張廣超，牛劍釗，等. 美、日溶出曲線數(shù)據(jù)庫對比研究及我國溶出曲線數(shù)據(jù)庫建設(shè)進(jìn)展[J].中國藥事，2021,35（4）：422-427