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天然產(chǎn)物，廣義上包括動(dòng)物、植物和微生物產(chǎn)生的所有代謝產(chǎn)物。在藥物化學(xué)領(lǐng)域，天然產(chǎn)物通常指的是生物通過(guò)次級(jí)代謝通路產(chǎn)生的次級(jí)代謝產(chǎn)物。從奎寧到青蒿素，天然產(chǎn)物以其種類(lèi)多樣、結(jié)構(gòu)新穎、生物活性比例高等特點(diǎn)，長(zhǎng)期以來(lái)在化學(xué)藥新藥研發(fā)中處于重要地位。據(jù)統(tǒng)計(jì)，1981～2014年全球批準(zhǔn)的1211個(gè)新化學(xué)實(shí)體中，65.3%藥物屬于天然產(chǎn)物或天然產(chǎn)物衍生物，在抗生素、免疫抑制劑、抗腫瘤藥物、降血脂藥物等領(lǐng)域尤為突出。2012～2016年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)新藥的數(shù)量逐年降低，但天然產(chǎn)物相關(guān)藥物的數(shù)量仍保持穩(wěn)定。時(shí)至今日，天然產(chǎn)物仍是新藥的重要來(lái)源。

 

天然產(chǎn)物也有其不足之處，如結(jié)構(gòu)復(fù)雜、手性中心數(shù)量多、難以合成，新發(fā)現(xiàn)的天然產(chǎn)物分離提純困難、很難獲得足夠的實(shí)物樣品用于藥理實(shí)驗(yàn)等等。使用傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)篩選方法，已難以滿足現(xiàn)代天然產(chǎn)物新藥研發(fā)的需求。為突破這一技術(shù)瓶頸，必須引入新的技術(shù)手段，大幅度提高藥物研發(fā)效率。

 

虛擬篩選是CADD 中重要的綜合性技術(shù)手段之一。虛擬篩選技術(shù)基于藥物學(xué)家現(xiàn)有的新藥篩選理論，利用計(jì)算機(jī)高速計(jì)算的性能，從海量候選化合物中篩選得到少量潛在的活性化合物，從而大幅度降低后續(xù)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證工作的盲目性。虛擬篩選技術(shù)已廣泛應(yīng)用于化學(xué)藥物的研發(fā)中，其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)尤其適用于天然產(chǎn)物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)。

 

 

圖1 活性天然產(chǎn)物的一般篩選實(shí)驗(yàn)流程圖

 

 

圖2 2014～2020年天然產(chǎn)物虛擬篩選相關(guān)論文數(shù)量統(tǒng)計(jì)發(fā)表時(shí)間分布

 

CADD在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用

 

表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶（epidermal growth factor receptor，EGFR）與多種癌癥的生長(zhǎng)和增殖密切相關(guān)。Singh等采用分子對(duì)接技術(shù)對(duì)來(lái)源于數(shù)據(jù)庫(kù)和相關(guān)文獻(xiàn)中的973種天然產(chǎn)物進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)了槲皮素、木樨草素等6種天然產(chǎn)物可作為新型EGFR酪氨酸激酶抑制劑。

 

 

Aliebrahimi等利用分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)發(fā)現(xiàn)2種化合物ZINC08234189和ZINC3871891可作為c-Met受體酪氨酸激酶的抑制劑，能克服Met依賴(lài)性癌癥的治療選擇。蛋白激酶CK2參與多種細(xì)胞信號(hào)通路，進(jìn)而提高原癌基因的活性和穩(wěn)定性，抑制促凋亡蛋白的活性。此外還有研究者對(duì)內(nèi)部數(shù)據(jù)庫(kù)、TCM Database@Taiwan進(jìn)行篩選，最終得到具有抗癌活性天然產(chǎn)物。

 

 

CADD在抗病毒藥中的應(yīng)用

 

由HIV引起的艾滋病是機(jī)體免疫功能缺陷性疾病，其治療一直是醫(yī)學(xué)上的難題。肖澤云等以非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑作用位點(diǎn)為基礎(chǔ)，采用分子相似性和分子對(duì)接兩種策略對(duì)TCMD數(shù)據(jù)進(jìn)行篩選得到35種雙靶點(diǎn)抑制活性化合物，并且發(fā)現(xiàn)黃酮類(lèi)化合物為其主要來(lái)源，為從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)HIV雙靶點(diǎn)藥物提供思路和線索。

 

 

寨卡病毒是一種蟲(chóng)媒病毒，易發(fā)生變異而具有更強(qiáng)的攻擊性和毒性。目前無(wú)治療寨卡病毒相關(guān)疾病的藥物上市，因此研究和開(kāi)發(fā)治療寨卡病毒的藥物十分關(guān)鍵。曾志平將5969種海洋天然產(chǎn)物與寨卡病毒NS3解旋酶的2個(gè)最新報(bào)道的結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行分子對(duì)接，篩選出divanchrobactin等10種化合物，然后進(jìn)行了成藥性評(píng)價(jià)，為后期的實(shí)驗(yàn)研究和藥物開(kāi)發(fā)提供理論基礎(chǔ)。由非洲豬瘟病毒感染引起的非洲豬瘟，感染后的發(fā)病率和致死率高達(dá)100%，給個(gè)人和國(guó)家造成巨大的經(jīng)濟(jì)損失和不良的社會(huì)影響。

 

 

CADD在心血管藥物中的應(yīng)用

 

Ke等的研究對(duì)象是治療心血管疾病的理想靶標(biāo)-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin converting en?zyme，ACE）。他們采用Glide的超精確模式將從中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)藥理智能信息平臺(tái)中獲得的58147種小分子對(duì)接進(jìn)ACE中，通過(guò)對(duì)對(duì)接分?jǐn)?shù)的限制和觀察小分子與關(guān)鍵殘基的作用情況，確定677種天然化合物為潛在活性化合物，再隨機(jī)選擇36種化合物進(jìn)行體外活性測(cè)試，最終發(fā)現(xiàn)3種強(qiáng)抑制活性的化合物。

 

 

Mali等運(yùn)用分子對(duì)接和藥效團(tuán)的方法從270種具有降壓潛力的生物活性天然產(chǎn)物中選擇了82種三環(huán)化合物進(jìn)行研究，得到了對(duì)磷酸二酯酶5A有抑制活性的新型藥效團(tuán)模型和骨架。

 

 

CADD在糖尿病藥物中的應(yīng)用

 

糖尿病是一種由于胰島素分泌缺陷或胰島素作用障礙所致的代謝性疾病。11β羥基類(lèi)固醇脫氫酶（11β-HSD1）是調(diào)節(jié)人體代謝的關(guān)鍵酶并且是當(dāng)今治療糖尿病的研究熱點(diǎn)。孫偉光選用ICM-Pro軟件從約15萬(wàn)種化合物中篩選發(fā)現(xiàn)，1種新的具有潛力的11β-HSD1天然產(chǎn)物抑制劑，再用酶體外抑制實(shí)驗(yàn)和微量熱涌動(dòng)實(shí)驗(yàn)來(lái)獲得評(píng)價(jià)和化合物的生物活性和結(jié)合力，其IC50值為1.86 μmol/L。

 

 

CADD在抗炎藥物中的應(yīng)用

 

炎癥是機(jī)體對(duì)于刺激的一種防御反應(yīng)，表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛和功能障礙。當(dāng)有致炎因子細(xì)菌、病毒、異物、組織壞死等引起組織損傷，身體就會(huì)發(fā)生炎癥反應(yīng)。嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致器官的病變，影響組織或器官的功能。Elgazar等用LeadIT軟件中的FlexX 模塊進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證后對(duì)TCM Data?base@Taiwan的約6萬(wàn)種天然產(chǎn)物與絲裂原活化蛋白激酶的結(jié)合進(jìn)行評(píng)估打分，然后從高良姜根莖中分離出打分較高的5種化合物，再通過(guò)細(xì)胞模型驗(yàn)證了它們能抑制脂多糖誘導(dǎo)炎癥的HepG2細(xì)胞中炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，為從高良姜分離的化合物用于預(yù)防和治療炎性疾病提供線索和基礎(chǔ)。

 

CADD在抗瘧原蟲(chóng)藥物中的應(yīng)用

 

瘧疾是一種具有高感染率高致死率特點(diǎn)的寄生蟲(chóng)病，惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)現(xiàn)有抗瘧疾藥逐漸產(chǎn)生抗藥性，急需具有新型作用機(jī)制的抗瘧藥。Pavadai等以夫西地酸為模版分子，基于2D分子相似性使用分子指紋FCFP_2、ECFC_4和FCFC_4且Tc值>0.6的參數(shù)，以及3D形狀相似性從內(nèi)部數(shù)據(jù)庫(kù)中識(shí)別化合物，再通過(guò)logP過(guò)濾命中化合物，最終用細(xì)胞實(shí)驗(yàn)得到了9種具有抑制活性的化合物，它們的IC50值均<20 μmol/L，為通過(guò)進(jìn)一步修飾化合物結(jié)構(gòu)得到更有效的抗瘧原蟲(chóng)抑制劑奠定基礎(chǔ)。

 

 

CADD在防止聯(lián)合用藥相互作用和副作用中的應(yīng)用 

 

目前人們對(duì)多數(shù)疾病的發(fā)生機(jī)制仍然認(rèn)識(shí)不明確，因此為了提高藥物的療效常采取聯(lián)合用藥的方法。聯(lián)合用藥明顯提高治療效果但也出現(xiàn)了藥物相互作用（drug-drug interactions，DDI）和副作用。對(duì)CYP450酶家族的抑制是導(dǎo)致DDI和療效減弱的主要因素，為防止該情況的發(fā)生，趙亞楠等對(duì)CYP3A4和2D6亞型的潛在中藥抑制劑進(jìn)行研究。首先分別搜集2種酶的抑制劑，然后運(yùn)用機(jī)器學(xué)習(xí)的SVM算法構(gòu)建和完善篩選模型，最后將模型對(duì)TCMD數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行篩選并運(yùn)用分子對(duì)接驗(yàn)證得到黃連等中藥對(duì)CYP450家族酶有抑制作用。該研究提示在選用黃連等中藥進(jìn)行治療疾病時(shí)應(yīng)警惕與其他藥物發(fā)生DDI。

 

 結(jié)論

 

目前，應(yīng)用于天然產(chǎn)物新藥研發(fā)的虛擬篩選方法與一般有機(jī)小分子化學(xué)藥物的研發(fā)方法并無(wú)特別的不同，也還無(wú)專(zhuān)門(mén)的軟件。但值得注意的是，天然產(chǎn)物自身具有一些獨(dú)特的特征，如化合物結(jié)構(gòu)中的氧原子相對(duì)較多，尤其是糖苷類(lèi)化合物，有很多氫鍵給體和受體，這類(lèi)化合物易在虛篩過(guò)程中造成假陽(yáng)性結(jié)果。此外，天然產(chǎn)物通過(guò)口服給藥方式一般生物利用度較低，因此，如直接使用天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行虛擬篩選也會(huì)產(chǎn)生一些問(wèn)題。

 

虛擬篩選方法可看成是一種數(shù)據(jù)庫(kù)檢索過(guò)程，該檢索對(duì)查準(zhǔn)率的要求高于查全率。由于天然產(chǎn)物總數(shù)遠(yuǎn)少于人工合成化合物，因此針對(duì)天然產(chǎn)物的虛擬篩選可使用一些柔性對(duì)接或快速的動(dòng)力學(xué)模擬方法以提高篩選結(jié)果的精確性?？傊?，虛擬篩選技術(shù)在天然產(chǎn)物研究中具有廣闊的發(fā)展空間，中藥學(xué)、植物化學(xué)等領(lǐng)域的科研人員應(yīng)對(duì)這門(mén)技術(shù)給予足夠的重視

 

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