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今日，器審中心發(fā)布《基因測(cè)序儀臨床評(píng)價(jià)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，全文如下：

 

基因測(cè)序儀臨床評(píng)價(jià)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則

（征求意見稿）

 

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)基因測(cè)序儀注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是對(duì)基因測(cè)序儀的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由并提供相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，同時(shí)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系和當(dāng)前科學(xué)認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

 

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于高通量測(cè)序的基因測(cè)序儀采用通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)或通過自身臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。

目前高通量基因測(cè)序技術(shù)即指第二代測(cè)序技術(shù)或下一代測(cè)序（Next Generation Sequencing 或NGS）技術(shù)，其技術(shù)特征是：（1）通過測(cè)定單元的高度并行化來實(shí)現(xiàn)高通量（如每次運(yùn)行獲得數(shù)百M(fèi)b及Gb序列）；（2）由于化學(xué)、物理等原理的限制，序列讀長(zhǎng)較短，一般在150～200bp（個(gè)別原理可以實(shí)現(xiàn)600bp，比如焦磷酸測(cè)序法）；（3）核心技術(shù)成熟。使用的元件（比如Flow Cell、硅基陣列、微流控電導(dǎo)結(jié)構(gòu)等）的加工技術(shù)（一般在微米尺度以上）技術(shù)成熟，器件結(jié)構(gòu)和性能不具有挑戰(zhàn)性。其主流平臺(tái)包括：（1）DNA聚合酶循環(huán)測(cè)序法（單色或多色熒光底物標(biāo)記）；（2）DNA連接酶循環(huán)測(cè)序法（單色或多色熒光底物標(biāo)記）；（3）焦磷酸循環(huán)測(cè)序法（原理一：?jiǎn)紊蚨嗌孜餆晒?；原理二：電學(xué)傳感器）。基于其他技術(shù)的基因測(cè)序儀產(chǎn)品，可參照本指導(dǎo)原則相關(guān)適用條款并結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)準(zhǔn)備注冊(cè)申報(bào)資料。

本指導(dǎo)原則適用于申請(qǐng)產(chǎn)品注冊(cè)和相關(guān)許可事項(xiàng)變更的產(chǎn)品。

申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求提交臨床評(píng)價(jià)資料，選擇通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，或者臨床試驗(yàn)這兩種評(píng)價(jià)路徑中適用的任一方式，提交相應(yīng)的臨床評(píng)價(jià)資料。

 

二、通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)要求

（一）同品種基因測(cè)序儀判定

注冊(cè)申請(qǐng)人可按照通則中“同品種醫(yī)療器械”的定義和判定，選擇對(duì)比產(chǎn)品，并根據(jù)產(chǎn)品特征選擇合適的對(duì)比項(xiàng)目，基于詳實(shí)的研究結(jié)果，分析擬申報(bào)產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品是否存在差異。

申請(qǐng)人所選取的同品種基因測(cè)序儀，其與擬申報(bào)產(chǎn)品工作原理相同、關(guān)鍵模塊相同，其數(shù)據(jù)質(zhì)量（包含所測(cè)序列中每個(gè)堿基的準(zhǔn)確度：一般為儀器或分析軟件系統(tǒng)的堿基判定時(shí)特有的質(zhì)量值（quality score））、一次運(yùn)行（run）的數(shù)據(jù)產(chǎn)量（包括平均產(chǎn)量、最大產(chǎn)量、產(chǎn)量在質(zhì)量Q值在不同質(zhì)量閾值下的平均產(chǎn)量等）、測(cè)序在一定質(zhì)量閾值下的平均讀長(zhǎng)（可包括高質(zhì)量的最長(zhǎng)讀長(zhǎng)和最短可用讀長(zhǎng)等）、儀器指定的不同測(cè)序模式、不同測(cè)序模式產(chǎn)生的數(shù)據(jù)量和運(yùn)行時(shí)間差異等關(guān)鍵指標(biāo)，不應(yīng)顯著差異于擬申報(bào)產(chǎn)品。

對(duì)比項(xiàng)目包括但不限于附件1所列舉的項(xiàng)目。對(duì)比內(nèi)容包括定性和定量數(shù)據(jù)、驗(yàn)證和確認(rèn)結(jié)果，應(yīng)詳述二者的相同性和差異性，對(duì)差異性是否對(duì)產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，應(yīng)通過擬申報(bào)產(chǎn)品自身的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證和/或確認(rèn)。對(duì)于相同性，也應(yīng)提交充分的證據(jù)。

（二）擬申報(bào)產(chǎn)品與對(duì)比產(chǎn)品的評(píng)價(jià)關(guān)系

根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》中規(guī)定的評(píng)價(jià)路徑可知，擬申報(bào)產(chǎn)品與對(duì)比產(chǎn)品關(guān)系有兩種，或?yàn)橥贩N產(chǎn)品，或?yàn)榉峭贩N產(chǎn)品，如為同品種產(chǎn)品，還需對(duì)兩者之間的差異是否對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性產(chǎn)生不利影響進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

針對(duì)擬申報(bào)產(chǎn)品與對(duì)比產(chǎn)品的差異，注冊(cè)申請(qǐng)人需分析差異性是否對(duì)產(chǎn)品的安全性和有效性產(chǎn)生不利影響，將擬申報(bào)產(chǎn)品自身的數(shù)據(jù)作為支持性資料，如申報(bào)產(chǎn)品的非臨床研究數(shù)據(jù)、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、針對(duì)差異性的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)等。注冊(cè)申請(qǐng)人還需進(jìn)一步評(píng)價(jià)差異是否影響性能參數(shù)，以及影響的程度和范圍，必要時(shí)提供臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行確認(rèn)。

針對(duì)申報(bào)產(chǎn)品的生化原理（包括但不限于酶學(xué)反應(yīng)、信號(hào)發(fā)生、信號(hào)源強(qiáng)度等）、物理原理（包括但不限于信號(hào)采集部件、光源、濾光器件等）、堿基質(zhì)量判斷軟件（包括但不限于堿基判斷算法、核心數(shù)據(jù)集、錯(cuò)誤率評(píng)估、系統(tǒng)弱點(diǎn)評(píng)估等）、系統(tǒng)集成原理和性能（包括但不限于：系統(tǒng)結(jié)構(gòu)、核心模塊、系統(tǒng)操控軟件、操控人需求、可靠性等）等基本性能等通過功能測(cè)試過程與同品種產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比。

與同品種產(chǎn)品相比，申報(bào)產(chǎn)品的性能指標(biāo)、數(shù)據(jù)質(zhì)量不低于對(duì)比產(chǎn)品時(shí)，可認(rèn)為申報(bào)產(chǎn)品基本符合同品種產(chǎn)品預(yù)期的臨床應(yīng)用要求；若申報(bào)產(chǎn)品的關(guān)鍵模塊、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、主要功能等與同品種產(chǎn)品具有顯著差異，且該差異影響申報(bào)產(chǎn)品的性能指標(biāo)，尤其是影響數(shù)據(jù)質(zhì)量時(shí)，注冊(cè)申請(qǐng)人還需開展對(duì)應(yīng)差異的臨床試驗(yàn)，對(duì)申報(bào)產(chǎn)品性能是否滿足臨床使用需要進(jìn)行確認(rèn)。

不同情形評(píng)價(jià)關(guān)系所需提交的支持性資料不盡相同，具體內(nèi)容見表1，表1給出的具體情況舉例可能不能涵蓋所有情況，申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)擬申報(bào)產(chǎn)品的具體情況進(jìn)行列舉和判定，并給出判定的具體理由。

 

表1 擬申報(bào)產(chǎn)品與對(duì)比產(chǎn)品關(guān)系及需提交資料類型表

擬申報(bào)產(chǎn)品與對(duì)比產(chǎn)品關(guān)系	擬申報(bào)產(chǎn)品與對(duì)比產(chǎn)品差異類型	具體情況舉例	需提交 資料類型
屬于同品種（差異評(píng)價(jià)路徑可參考附件3）	通常提交非臨床研究可能充分證明的差異	1.擬申報(bào)產(chǎn)品適用范圍不超出對(duì)比產(chǎn)品。 2.擬申報(bào)產(chǎn)品芯片密度與對(duì)比產(chǎn)品相當(dāng)，僅數(shù)量不一致，后期信號(hào)數(shù)據(jù)處理基本一致。 3.擬申報(bào)產(chǎn)品流動(dòng)槽支架的性能與對(duì)比產(chǎn)品不一致。 4.擬申報(bào)產(chǎn)品流體自動(dòng)化模塊的性能與對(duì)比產(chǎn)品不一致。 5.擬申報(bào)產(chǎn)品緩沖劑吸管裝置的性能與對(duì)比產(chǎn)品不一致。 以上差異未造成性能差異和數(shù)據(jù)質(zhì)量下降。	通常提交非臨床研究可能充分證明的差異：非臨床研究、和/或臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、和/或臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)
	需要提交臨床試驗(yàn)資料的差異	1.擬申報(bào)產(chǎn)品適用范圍多于對(duì)比產(chǎn)品。 2.擬申報(bào)產(chǎn)品軟件組件的主要功能、核心算法（信號(hào)采集、信號(hào)建模、信號(hào)糾錯(cuò)等）與對(duì)比產(chǎn)品不一致。 3.擬申報(bào)產(chǎn)品芯片設(shè)計(jì)構(gòu)架、密度及后期信號(hào)數(shù)據(jù)處理等關(guān)鍵功能有較大差異。	針對(duì)差異的臨床試驗(yàn)資料
不屬于同品種		1.擬申報(bào)產(chǎn)品的工作原理與對(duì)比產(chǎn)品不相同。 2.擬申報(bào)產(chǎn)品的檢測(cè)原理和判讀方法與對(duì)比產(chǎn)品不相同。 3.擬申報(bào)產(chǎn)品的使用環(huán)境與對(duì)比產(chǎn)品不相同。如臺(tái)式、便攜式與落地式。 4.擬申報(bào)產(chǎn)品關(guān)鍵模塊的原理與對(duì)比產(chǎn)品不一致。如成像模塊的原理不一致。 5.擬申報(bào)產(chǎn)品的性能與對(duì)比產(chǎn)品差異較大。	重新選擇同品種產(chǎn)品進(jìn)行比較或補(bǔ)充針對(duì)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)資料

 

（三）證明差異對(duì)產(chǎn)品的安全性、有效性未產(chǎn)生不利影響的支持性資料（臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、非臨床研究等）

支持性資料中應(yīng)明確說明擬申報(bào)產(chǎn)品與同品種基因測(cè)序儀的差異；詳細(xì)說明針對(duì)擬申報(bào)產(chǎn)品與同品種基因測(cè)序儀的差異進(jìn)行的研究方式及研究結(jié)果，提供的研究證據(jù)應(yīng)證明擬申報(bào)產(chǎn)品與同品種基因測(cè)序儀的差異對(duì)產(chǎn)品臨床使用的安全性和有效性帶來的收益/影響。

1.申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)完整地列出擬申報(bào)產(chǎn)品與同品種基因測(cè)序儀的所有差異點(diǎn)，并說明這些差異點(diǎn)的相互關(guān)系。若不同差異點(diǎn)之間存在相關(guān)性或相互影響，則應(yīng)提供單個(gè)差異點(diǎn)影響的研究證據(jù)和關(guān)聯(lián)性差異點(diǎn)共存時(shí)影響的研究證據(jù)。

2.申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)根據(jù)擬申報(bào)產(chǎn)品與同品種基因測(cè)序儀的具體差異點(diǎn)提供相應(yīng)的支持性資料，資料的類型和數(shù)量應(yīng)根據(jù)擬申報(bào)產(chǎn)品和對(duì)比產(chǎn)品的差異點(diǎn)對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性的影響進(jìn)行確定。

 

（四）針對(duì)差異性的非臨床研究資料

根據(jù)擬申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的差異性分析，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)擬申報(bào)產(chǎn)品與對(duì)比產(chǎn)品的差異性及各差異點(diǎn)對(duì)產(chǎn)品安全性和有效性的影響進(jìn)行全面評(píng)估，針對(duì)差異分別列出所進(jìn)行的非臨床研究的內(nèi)容和結(jié)果，包括但不僅限內(nèi)部研究資料或驗(yàn)證報(bào)告等。

基于擬申報(bào)產(chǎn)品和同品種基因測(cè)序儀的對(duì)比結(jié)果，如果非臨床研究、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)等無法充分地證明該差異對(duì)產(chǎn)品安全性和有效性的影響，則申請(qǐng)人應(yīng)提供相應(yīng)的臨床試驗(yàn)資料。

 

（五）針對(duì)適用范圍項(xiàng)目的對(duì)比，應(yīng)提供的臨床數(shù)據(jù)

針對(duì)適用范圍項(xiàng)目的對(duì)比，相同點(diǎn)應(yīng)提交同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)以及申報(bào)產(chǎn)品的非臨床數(shù)據(jù)作為支持性資料，對(duì)于較同品種產(chǎn)品增加的適用范圍，應(yīng)提交申報(bào)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，同時(shí)可提交其他支持性資料。

支持性資料為臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)擬申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的差異點(diǎn)，合理選擇臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，準(zhǔn)確設(shè)置檢索詞，進(jìn)行全面的科學(xué)文獻(xiàn)檢索，完成文獻(xiàn)檢索和篩選方案、文獻(xiàn)檢索和篩選報(bào)告。

支持性資料為臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)，在綜合考慮、科學(xué)分析擬申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品差異的基礎(chǔ)上，可提供臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)收集內(nèi)容，包括對(duì)已完成的臨床試驗(yàn)、不良事件、與臨床風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的糾正措施等數(shù)據(jù)的收集。

臨床文獻(xiàn)和經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持性資料應(yīng)重點(diǎn)分析適用范圍項(xiàng)目的對(duì)比。其中可應(yīng)用于臨床項(xiàng)目應(yīng)考慮選擇不同變異類型、不同核酸類型的檢測(cè)項(xiàng)目。并充分分析項(xiàng)目中的數(shù)據(jù)質(zhì)量。對(duì)于數(shù)據(jù)質(zhì)量進(jìn)行比較和充分評(píng)價(jià)。

支持性資料、同品種醫(yī)療器械臨床使用獲得的數(shù)據(jù)的收集、同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)分析評(píng)價(jià)方法、臨床評(píng)價(jià)報(bào)告撰寫等方面的具體內(nèi)容可參照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的相關(guān)規(guī)定。

 

三、臨床試驗(yàn)路徑

臨床試驗(yàn)的開展、方案的制定以及報(bào)告的撰寫均應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)及《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，如相關(guān)法規(guī)、文件有更新，臨床試驗(yàn)應(yīng)符合更新后的要求。下面僅說明該類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)中應(yīng)關(guān)注的重點(diǎn)問題。

 

（一）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)

應(yīng)選擇不少于兩家（含兩家）符合要求的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)具備相應(yīng)的檢測(cè)資質(zhì)和人員。

 

（二）臨床試驗(yàn)?zāi)康募霸O(shè)計(jì)

1. 臨床試驗(yàn)?zāi)康?/span>

證明申報(bào)產(chǎn)品與已上市同類產(chǎn)品臨床性能的一致性。

2.對(duì)比方法的選擇

對(duì)于已有同類產(chǎn)品上市的臨床研究，可以選擇臨床參考方法或已在中國(guó)境內(nèi)上市的同類產(chǎn)品作為對(duì)照。如選同類產(chǎn)品作為對(duì)照，建議選擇目前在臨床檢測(cè)方面使用狀況良好的機(jī)型，應(yīng)注意申報(bào)產(chǎn)品的適用范圍不應(yīng)超過同類產(chǎn)品的適用范圍，同時(shí)應(yīng)提供對(duì)照產(chǎn)品的信息，如生產(chǎn)企業(yè)、型號(hào)、適用范圍等。如申報(bào)產(chǎn)品的適用范圍超過已批準(zhǔn)上市同類產(chǎn)品，則可與同類產(chǎn)品作為對(duì)照對(duì)相同的適用范圍進(jìn)行評(píng)價(jià)，并應(yīng)另外選擇臨床參考方法作為對(duì)比方法，對(duì)超出同類產(chǎn)品的適用范圍進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。

對(duì)于無同類已上市產(chǎn)品的臨床研究，可選擇臨床參考方法作為對(duì)比方法進(jìn)行比較研究，以評(píng)價(jià)申報(bào)產(chǎn)品的臨床性能。

臨床試驗(yàn)中還應(yīng)對(duì)申報(bào)產(chǎn)品和對(duì)照產(chǎn)品/方法檢測(cè)結(jié)果不一致樣本進(jìn)行分析，以明確結(jié)果不一致的原因。

臨床參考方法可委托第三方機(jī)構(gòu)檢測(cè)，但應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中予以明確。

3.驗(yàn)證項(xiàng)目的選擇

應(yīng)根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品所聲稱的適用范圍，選擇代表性的檢測(cè)項(xiàng)目進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，同時(shí)應(yīng)考慮到不同樣本類型。

如申報(bào)產(chǎn)品的適用范圍為對(duì)來源于人體樣本的人脫氧核糖核酸（DNA）進(jìn)行測(cè)序，以檢測(cè)基因序列變化。至少應(yīng)選擇人類基因靶向測(cè)序以及非靶向測(cè)序項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)價(jià)。其中人類基因靶向測(cè)序，建議選擇腫瘤組織的基因突變?yōu)閷?duì)象，應(yīng)包括代表性的突變類型，如點(diǎn)突變、小片段的插入/缺失、拷貝數(shù)變化。如適用范圍還包括核糖核酸（RNA）的測(cè)序，即將RNA逆轉(zhuǎn)錄成DNA后進(jìn)行測(cè)序，則還應(yīng)對(duì)基因融合（如ALK融合）進(jìn)行驗(yàn)證。

如申報(bào)產(chǎn)品的適用范圍不限于人DNA，則應(yīng)增加病原體檢測(cè)項(xiàng)目，不建議采用宏基因組測(cè)序的方式進(jìn)行臨床試驗(yàn)。病原體應(yīng)來自于人體樣本，包括病毒、細(xì)菌、真菌等，每種類別各選一種代表性項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)價(jià)。如同時(shí)包括RNA，則還應(yīng)選擇至少一種RNA病原體進(jìn)行評(píng)價(jià)。

應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)中所選擇的臨床項(xiàng)目，制定受試者的選擇標(biāo)準(zhǔn)，即入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)受試者年齡、性別分布應(yīng)均衡合理，充分考慮人種、地域差異對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。

4. 臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)

主要評(píng)價(jià)指標(biāo)一般為檢測(cè)準(zhǔn)確性（靈敏度、特異度）或檢測(cè)一致性（陽性/陰性符合率、總符合率、Kappa值等），主要評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)能夠滿足評(píng)價(jià)產(chǎn)品臨床性能的要求。

次要評(píng)價(jià)指標(biāo)一般包括儀器功能、穩(wěn)定性、使用便捷性、使用安全性等。

同時(shí)申請(qǐng)人還應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)檢測(cè)項(xiàng)目進(jìn)行數(shù)據(jù)質(zhì)量的分析。

5.樣本量估算

為實(shí)現(xiàn)樣本代替總體的目的，臨床試驗(yàn)需要一定的受試者數(shù)量（樣本量）。樣本量一般以臨床試驗(yàn)的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行估算。需在臨床試驗(yàn)方案中說明樣本量估算的相關(guān)要素及其確定依據(jù)、樣本量的具體計(jì)算方法。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的相關(guān)參數(shù)根據(jù)已有臨床數(shù)據(jù)和小樣本可行性試驗(yàn)（如有）的結(jié)果來估算，需要在臨床試驗(yàn)方案中明確這些估計(jì)值的確定依據(jù)。一般情況下，Ⅰ類錯(cuò)誤概率α設(shè)定為雙側(cè)0.05或單側(cè)0.025，Ⅱ類錯(cuò)誤概率β設(shè)定為不大于0.2，預(yù)期受試者脫落和方案違背的比例不大于0.2，申請(qǐng)人可根據(jù)產(chǎn)品特征和試驗(yàn)設(shè)計(jì)的具體情形采用不同的取值，需充分論證其合理性。

如臨床試驗(yàn)采用申報(bào)產(chǎn)品與已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比較研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，建議采用單組目標(biāo)值法樣本量公式估算最低樣本量。

公式中，n為樣本量；Z1-α、Z1-β為顯著性水平和把握度的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的分?jǐn)?shù)位，P0為評(píng)價(jià)指標(biāo)的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)，PT為試驗(yàn)用體外診斷試劑評(píng)價(jià)指標(biāo)預(yù)期值。

 

對(duì)于所選擇進(jìn)行臨床驗(yàn)證的代表性項(xiàng)目大類，如人類基因靶向測(cè)序，總樣本量應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，其中每種代表性的突變類型均應(yīng)有一定例數(shù)。

臨床試驗(yàn)中如采用多中心臨床，則所有中心臨床樣本總數(shù)應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，如采用非多中心臨床，則每家臨床機(jī)構(gòu)樣本量應(yīng)均滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

 

6.統(tǒng)計(jì)分析

應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)于申報(bào)產(chǎn)品與參考方法/已上市同類產(chǎn)品的一致性評(píng)價(jià)，一般選擇2×2表的形式總結(jié)兩種產(chǎn)品的檢測(cè)結(jié)果，并據(jù)此計(jì)算靈敏度/特異度、陽性/陰性符合率、Kappa值等指標(biāo)及其95%置信區(qū)間。

對(duì)于不一致樣本，應(yīng)進(jìn)行原因分析。如臨床試驗(yàn)方案規(guī)定采用其他方法進(jìn)行確認(rèn)，則確認(rèn)結(jié)果不應(yīng)納入統(tǒng)計(jì)分析。

 

（三）質(zhì)量控制

臨床試驗(yàn)開始前，建議進(jìn)行臨床試驗(yàn)的預(yù)試驗(yàn)，以熟悉并掌握相關(guān)試驗(yàn)方法的操作、儀器、技術(shù)性能等，最大限度控制試驗(yàn)誤差。整個(gè)試驗(yàn)過程都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

 

五、決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)

對(duì)于具有下列情形之一的產(chǎn)品，通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)無法充分證明產(chǎn)品安全性、有效性的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，包括：

1.擬申報(bào)產(chǎn)品或擬申報(bào)產(chǎn)品的某關(guān)鍵模塊（含軟件）具有全新的技術(shù)特性，或者數(shù)據(jù)質(zhì)量具有顯著差異。

2.擬申報(bào)產(chǎn)品具有新的臨床預(yù)期使用場(chǎng)景和功能，且該功能從未在境內(nèi)獲得批準(zhǔn)。

3.針對(duì)與同品種醫(yī)療器械之間的差異，若不能通過非臨床研究數(shù)據(jù)、臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)等證據(jù)資料證明申報(bào)產(chǎn)品的安全性和有效性，申請(qǐng)人需要考慮通過臨床試驗(yàn)來獲得臨床數(shù)據(jù)。

具體決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)可參照附件2和附件3，并提供充分的依據(jù)。

 

六、參考文獻(xiàn)

[1]《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（2015年第14號(hào)通告）

[2] YY/T 1723-2020《高通量基因測(cè)序儀》[S]

七、起草單位

起草單位：國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心