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導(dǎo)語(yǔ)：

2018年1月，國(guó)家藥監(jiān)部門(mén)發(fā)布了《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《指導(dǎo)原則》）?！吨笇?dǎo)原則》對(duì)境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的定義、接受原則和要求等作了清晰的說(shuō)明，但在實(shí)際工作中如何遞交滿(mǎn)足該《指導(dǎo)原則》要求的境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)仍是很多申請(qǐng)人關(guān)注的重點(diǎn)。本文結(jié)合筆者從業(yè)經(jīng)驗(yàn)及《指導(dǎo)原則》中的相關(guān)內(nèi)容，對(duì)遞交境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)過(guò)程中的注意事項(xiàng)進(jìn)行闡述。

什么是醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

在遞交醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)之前，首先需要明晰境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的定義。根據(jù)《指導(dǎo)原則》，醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是指全部或同期在境外具備臨床試驗(yàn)開(kāi)展所在國(guó)家（地區(qū)）要求條件的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中，對(duì)擬在我國(guó)申報(bào)注冊(cè)的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全有效性進(jìn)行確認(rèn)的過(guò)程中所產(chǎn)生的研究數(shù)據(jù)。因此，我國(guó)所接受的醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)至少需要滿(mǎn)足以下兩個(gè)條件：一是所開(kāi)展臨床試驗(yàn)的國(guó)家（地區(qū)）應(yīng)當(dāng)有臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理的相關(guān)法律法規(guī)，且開(kāi)展臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)應(yīng)符合該國(guó)家（地區(qū)）關(guān)于臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理的相關(guān)要求；二是該臨床試驗(yàn)的目的應(yīng)為對(duì)醫(yī)療器械正常使用條件下的安全性和有效性進(jìn)行確認(rèn)，應(yīng)為確證性研究而不是探索性研究。

因此，境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是否初步符合《指導(dǎo)原則》的要求，可以從以下幾個(gè)方面進(jìn)行判斷：

1、申請(qǐng)人是否能提供該臨床試驗(yàn)完整的臨床試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)報(bào)告、臨床試驗(yàn)批件（或倫理意見(jiàn)）及臨床試驗(yàn)協(xié)議，以證實(shí)該試驗(yàn)是在符合相關(guān)臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理的體系下開(kāi)展。

2、在滿(mǎn)足1的條件下，判斷該臨床試驗(yàn)是否為“確證性研究”，如方案中是否有明確的統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)，樣本量的確認(rèn)是否有充足的依據(jù)等。

目前，筆者接觸到的“境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)”中，同時(shí)符合上述2個(gè)要求的情況較少。大部分申請(qǐng)人所述的“境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)”為“臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)”或具有科研性質(zhì)的“探索性研究數(shù)據(jù)”。申請(qǐng)人往往無(wú)法提供臨床試驗(yàn)方案或報(bào)告，或這些研究沒(méi)有嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)及樣本量計(jì)算，這些“境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)”均不符合《指導(dǎo)原則》的要求。一般情況下，適用于按《指導(dǎo)原則》要求遞交的境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)往往來(lái)自于申請(qǐng)人為獲取境外上市批準(zhǔn)而開(kāi)展的臨床試驗(yàn)。

如何提交境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

根據(jù)《指導(dǎo)原則》的要求，境外臨床試驗(yàn)可作為同品種臨床評(píng)價(jià)時(shí)的臨床支持性資料，亦可直接作為申報(bào)產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)資料進(jìn)行注冊(cè)遞交。當(dāng)直接使用境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為臨床評(píng)價(jià)資料遞交時(shí)，申請(qǐng)人需要遞交臨床試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)報(bào)告及倫理意見(jiàn)（倫理批件），必要時(shí)需遞交臨床試驗(yàn)協(xié)議及試驗(yàn)開(kāi)展國(guó)家（地區(qū)）監(jiān)管機(jī)構(gòu)的臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)證明文件。同時(shí)，根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)立卷審查表（試行）》的要求，申請(qǐng)人還需提交試驗(yàn)開(kāi)展國(guó)家（地區(qū)）有關(guān)臨床試驗(yàn)倫理、法律、法規(guī)所制定的規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)或國(guó)際規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)，該法規(guī)一般為開(kāi)展所在國(guó)家（地區(qū)）的GCP法規(guī)，例如某試驗(yàn)在我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)開(kāi)展，提交臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)需同時(shí)提交《醫(yī)療器材優(yōu)良臨床試驗(yàn)基準(zhǔn)》。

除上述資料外，根據(jù)《指導(dǎo)原則》及《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)立卷審查表（試行）》的要求，遞交境外臨床試驗(yàn)資料時(shí)需同時(shí)遞交境外GCP要求與我國(guó)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求的差異性論述說(shuō)明。例如，當(dāng)使用我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)作為臨床評(píng)價(jià)資料進(jìn)行注冊(cè)遞交時(shí)，可采用對(duì)比表格的形式對(duì)《醫(yī)療器材優(yōu)良臨床試驗(yàn)基準(zhǔn)》及《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求進(jìn)行逐項(xiàng)歸納對(duì)比。一般而言，不同國(guó)家（地區(qū)）的GCP法規(guī)的差異點(diǎn)主要集中在知情同意要求、臨床試驗(yàn)原始記錄保存、臨床試驗(yàn)監(jiān)查過(guò)程等方面，這些差異一般不會(huì)對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果造成影響。但在對(duì)比的同時(shí)應(yīng)留意不良事件、嚴(yán)重不良事件、器械缺陷等涉及安全性評(píng)價(jià)事件的定義與我國(guó)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》中的相關(guān)定義是否一致，若境外GCP中對(duì)上述安全性評(píng)價(jià)事件無(wú)明確定義或定義與我國(guó)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》存在不一致時(shí)，應(yīng)查看試驗(yàn)方案中對(duì)相關(guān)事件的定義是否符合我國(guó)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。若相關(guān)定義標(biāo)準(zhǔn)仍然存在差異，建議可按照我國(guó)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》對(duì)不良事件、嚴(yán)重不良事件、器械缺陷等涉及安全性評(píng)價(jià)事件的定義標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行重新統(tǒng)計(jì)及分析。

考慮到一般情況下，境外開(kāi)展的臨床試驗(yàn)最初往往主要用于境外注冊(cè)申報(bào)，其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、觀(guān)察/評(píng)價(jià)終點(diǎn)等可能符合擬上市國(guó)家（地區(qū)）的監(jiān)管要求，但不一定符合我國(guó)的審評(píng)要求，對(duì)于我國(guó)有特定技術(shù)指導(dǎo)原則的部分醫(yī)療器械產(chǎn)品，原則上，若采用境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)，其臨床試驗(yàn)應(yīng)符合相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求，當(dāng)境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)與我國(guó)相關(guān)指導(dǎo)原則的要求不一致時(shí)，需提供充分、合理的論證依據(jù)。例如，我國(guó)《角膜塑形用硬性透氣接觸鏡臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》中，對(duì)于角膜塑形用硬性透氣接觸鏡產(chǎn)品有具體的臨床試驗(yàn)要求，其臨床試驗(yàn)應(yīng)采用前瞻性、隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，以中國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的同類(lèi)產(chǎn)品作為對(duì)照產(chǎn)品，并以30天有效率作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)在兩個(gè)或者兩個(gè)以上醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。而我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)對(duì)角膜塑形用硬性透氣接觸鏡產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)往往按照《行政院衛(wèi)生署公告84.9.18衛(wèi)署藥字第84061200號(hào)》文件實(shí)施，其臨床試驗(yàn)一般以前瞻性、兩中心、單臂試驗(yàn)為主，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)一般為戴鏡12個(gè)月裸眼視力達(dá)標(biāo)率，且其達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)較《角膜塑形用硬性透氣接觸鏡臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》寬松。若此時(shí)申請(qǐng)人擬采用我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)，需采用對(duì)比表的形式對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)、隨訪(fǎng)周期、觀(guān)察指標(biāo)等方面詳細(xì)闡述該試驗(yàn)與我國(guó)相關(guān)指導(dǎo)原則要求的差異，并結(jié)合試驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)等詳細(xì)闡述該臨床試驗(yàn)?zāi)軌虼_認(rèn)申報(bào)產(chǎn)品安全性及有效性的理由，必要時(shí)，可考慮提交進(jìn)一步的臨床隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)或于我國(guó)境內(nèi)補(bǔ)充部分臨床試驗(yàn)。

除技術(shù)審評(píng)要求的差異外，根據(jù)《指導(dǎo)原則》的要求，提交境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)還需對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的適用性進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，包括人種差異及臨床試驗(yàn)條件的差異等。例如使用我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)角膜塑形用硬性透氣接觸鏡產(chǎn)品進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)，雖然受試人群均為中國(guó)人群，但我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的驗(yàn)配流程可能與中國(guó)大陸存在差異。因此，在遞交境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)，我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的申請(qǐng)人還需同時(shí)提交其臨床試驗(yàn)時(shí)的產(chǎn)品驗(yàn)配流程，并與中國(guó)大陸的相關(guān)驗(yàn)配標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，以評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)條件對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的影響。

總的來(lái)說(shuō)，采用境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交的基本思路為，先判斷該臨床試驗(yàn)是否符合《指導(dǎo)原則》的基本條件，然后采用對(duì)比表的形式逐項(xiàng)對(duì)比臨床試驗(yàn)管理法規(guī)及境外臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與我國(guó)審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)人群及試驗(yàn)條件的差異，并從疾病機(jī)理、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)等方面對(duì)差異進(jìn)行論證分析。另一方面，對(duì)于診斷類(lèi)產(chǎn)品的境外臨床試驗(yàn)（如體外診斷試劑），由于試驗(yàn)結(jié)果往往受人種、診斷標(biāo)準(zhǔn)、疾病流行情況、醫(yī)療衛(wèi)生情況等因素影響，其試驗(yàn)數(shù)據(jù)往往難以直接用于注冊(cè)申報(bào)，一般建議于我國(guó)境內(nèi)補(bǔ)充開(kāi)展相關(guān)臨床試驗(yàn)，以完成這些產(chǎn)品于中國(guó)人群身上的安全性及有效性確認(rèn)。