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1、介紹

隨著藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量體系的不斷完善，分析方法驗(yàn)證/確認(rèn)已成為質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的一項(xiàng)非常重要的工作。藥品的檢驗(yàn)控制離不開檢驗(yàn)方法，檢驗(yàn)方法在使用之前最重要的一步是要經(jīng)過驗(yàn)證/確認(rèn)，保證檢驗(yàn)所產(chǎn)生數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確定和可靠性。檢驗(yàn)方法如何進(jìn)行驗(yàn)證/確認(rèn)ICH以及各國藥典已有明確的規(guī)定，相信大家執(zhí)行起來都不會有問題，目前唯一困擾大家的是驗(yàn)證/確認(rèn)參數(shù)的可接受標(biāo)準(zhǔn)怎樣規(guī)定，制定出一個(gè)怎樣的可接受標(biāo)準(zhǔn)即能保證檢驗(yàn)方法能夠達(dá)到它的既定用途，也能被審計(jì)官認(rèn)可。

ICH以及各國藥典等法定機(jī)構(gòu)已經(jīng)收載檢驗(yàn)方法驗(yàn)證/確認(rèn)的指導(dǎo)原則多年，那么為什么鮮少有法規(guī)對可接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)定呢？個(gè)人理解檢驗(yàn)方法驗(yàn)證/確認(rèn)的目的是證明所使用的檢驗(yàn)方法滿足它的目的用途，由于藥品種類繁多，使用目的各不相同，所以不可能給出一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)來保證所有的檢驗(yàn)方法滿足各種使用目的。

2、驗(yàn)證/確認(rèn)參數(shù)可接受標(biāo)準(zhǔn)的制定原則

驗(yàn)證/確認(rèn)參數(shù)可接受標(biāo)準(zhǔn)的制定其實(shí)是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)評估的過程，需要考慮檢測樣品的特性，檢驗(yàn)程序的復(fù)雜程度以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制的范圍。檢驗(yàn)方法的不確定度需要與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相匹配，例如我們在原料含量檢驗(yàn)的時(shí)候如果質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為不小于99%，我們檢驗(yàn)方法重復(fù)性的可接受標(biāo)準(zhǔn)就不能定為不大于2%，這樣的可接受標(biāo)準(zhǔn)顯然與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不匹配，這樣經(jīng)過驗(yàn)證/確認(rèn)的檢驗(yàn)方法也達(dá)不到它的目的用途。

3、各國藥典收載的驗(yàn)證/確認(rèn)參數(shù)可接受標(biāo)準(zhǔn)限度在各國藥典中只收載了少量的可接受標(biāo)準(zhǔn)限度，而且均以指南的形式不強(qiáng)制執(zhí)行，只是給大家一個(gè)參考，總結(jié)如下，方便大家了解學(xué)習(xí)。

中國藥典ChP20209101 分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則 ：

中國藥典的限度來源于AOAC Guidelines forSingle Laboratory Validation of Chemical Methods for Dietary Supplements andBotanicals, AOAC(Association of Official Analytical Chemists)美國分析化學(xué)家協(xié)會的這個(gè)指導(dǎo)原則針對膳食補(bǔ)充劑和植物藥的檢驗(yàn)方法，所以個(gè)人理解在國家藥典中引用此指導(dǎo)原則的限度不是很合理，因?yàn)闄z驗(yàn)方法的目的用途是不一樣的，方法驗(yàn)證/確認(rèn)的根本原則就是保證檢驗(yàn)方法適用其目的用途（僅代表個(gè)人觀點(diǎn)）。

另外，值得注意的一點(diǎn)是表格中“待測定成分含量”指的是待測成分占整個(gè)基質(zhì)的百分比，例如制劑基質(zhì)包括原料藥和輔料，所以對于制劑中的含量和雜質(zhì)“待測定成分含量”與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中含量意義不同，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的含量指的是待測成分占活性成分的含量，所以“待測成分含量”一定要計(jì)算正確，然后去參照可接受標(biāo)準(zhǔn)。

注：在基質(zhì)復(fù)雜、含量低于0.01%及多成分等分析中，接受范圍可適當(dāng)放寬。

可接受范圍可在給出數(shù)值0.5~2倍區(qū)間。

經(jīng)過多年的實(shí)踐，液相的檢驗(yàn)方法進(jìn)行含量以及雜質(zhì)的檢驗(yàn)時(shí)執(zhí)行可接受標(biāo)準(zhǔn)是可行的，檢驗(yàn)方法也能夠滿足要求，如果驗(yàn)證/確認(rèn)的時(shí)候出現(xiàn)不滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)的情況，一定是檢驗(yàn)方法存在問題，需要調(diào)整優(yōu)化。對于使用氣相色譜進(jìn)行殘留溶劑檢驗(yàn)以及使用ICP-MS/OES進(jìn)行元素測定時(shí)，中國藥典的可接受標(biāo)準(zhǔn)明顯太嚴(yán)格不適用。

美國藥典可接受標(biāo)準(zhǔn)：

美國藥典檢驗(yàn)方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則USP1225 Validation of compendial procedures沒有對可接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行指導(dǎo)，但在通則中USP233 Elemental Impurities-Procedures；USP730Plasma Spectrochemistry；USP1092 The Dissolution Procedure；Development and Validation，USP1467 Residual Solvents-Verification ofCompendial Procedures and Validation of Alternative Procedures中分別對元素測定、溶出測定以及殘留溶劑測定的驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了明確的指導(dǎo)，通過多年的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，個(gè)人認(rèn)為限度是可執(zhí)行的也是合理?？偨Y(jié)如下：

4、案例分享

普通口服制劑中有關(guān)物質(zhì)A的方法驗(yàn)證，制劑中活性成分含量為100mg，制劑的片重為1g，有關(guān)物質(zhì)A的可接受標(biāo)準(zhǔn)為不大于0.2%，方法驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)的限度設(shè)定舉例如下：

專屬性：有關(guān)物質(zhì)A與相鄰色譜峰的分離度應(yīng)大于1.5，如果分離度不大于1.5，但有關(guān)物質(zhì)A的回收率能夠達(dá)到可接受標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為此分離度也可以接受，但一定要在發(fā)放檢驗(yàn)的檢驗(yàn)方法系統(tǒng)適用性中運(yùn)行分離度溶液并設(shè)定可接受標(biāo)準(zhǔn)為方法驗(yàn)證時(shí)能夠保證回收率的最低分離度；

準(zhǔn)確度：有關(guān)物質(zhì)A的限度為0.2%，活性成分占制劑重量的10%，那么有關(guān)物質(zhì)A占制劑的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為0.02%，所以按照中國藥典，回收率的可接受標(biāo)準(zhǔn)采用0.01%檔即85%～110%。

精密度：按照中國藥典質(zhì)量百分?jǐn)?shù)0.01%檔，重復(fù)性應(yīng)為4%，重現(xiàn)性應(yīng)為8%，可接受標(biāo)準(zhǔn)可以在0.5~2倍間調(diào)整，即重復(fù)性可以為2%~8%，重現(xiàn)性可以為4%~16%，建議放大或者縮小可接受標(biāo)準(zhǔn)要有理由去支持，例如基質(zhì)復(fù)雜等原因。

定量限：定量限限度的設(shè)定保證定量限小于報(bào)告限度即可。

線性：線性的可接受標(biāo)準(zhǔn)中國藥典沒有指導(dǎo)，一般設(shè)定為相關(guān)系數(shù)大于0.998是可以普遍接受的。

5、總結(jié)

總之，藥典中給出的指導(dǎo)原則我們可以參考，藥典可接受標(biāo)準(zhǔn)也可以理解為是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)評估的結(jié)果，風(fēng)險(xiǎn)評估的基礎(chǔ)為針對此檢驗(yàn)項(xiàng)目的一般情況（包括藥品特性以及實(shí)驗(yàn)條件），我們在制定我們的驗(yàn)證/確認(rèn)可接受標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)候需要根據(jù)我們自己產(chǎn)品特性以及實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，制定出合理的限度，保證經(jīng)過驗(yàn)證/確認(rèn)的檢驗(yàn)方法能夠與使用目的相匹配。