中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

A：Q6A主要介紹新原料藥和新藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，它為化學(xué)合成的新原料藥及其制劑檢測(cè)方法的選擇、檢測(cè)限度的制定和論證提供了指導(dǎo)。在Q6A中如何定義質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)？

 

B：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)由一系列的檢測(cè)項(xiàng)目、分析方法和認(rèn)可限度組成，英文中對(duì)應(yīng)的單詞為specification。產(chǎn)品要符合標(biāo)準(zhǔn)是指原料藥和制劑按照給定的方法檢測(cè)，其結(jié)果應(yīng)符合認(rèn)可限度。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是非常重要的質(zhì)量指標(biāo)，必須經(jīng)過(guò)管理機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)并且還要作為產(chǎn)品注冊(cè)的批準(zhǔn)依據(jù)。

 

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是確保原料藥和制劑的質(zhì)量及一致性質(zhì)量控制體系的一部分。質(zhì)量控制體系其他部分還包括制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所依據(jù)的研發(fā)期間獲得的全部產(chǎn)品性質(zhì)和GMP執(zhí)行情況，如設(shè)施、已驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝和檢測(cè)方法、原材料的檢驗(yàn)、生產(chǎn)過(guò)程中的檢驗(yàn)以及穩(wěn)定性試驗(yàn)等。

 

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是用來(lái)進(jìn)一步確認(rèn)原料藥和制劑的質(zhì)量，而不是體現(xiàn)產(chǎn)品的所有性質(zhì)，故在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)重點(diǎn)設(shè)定能反映藥物安全性、有效性的檢測(cè)項(xiàng)目。

 

A：Q6A指導(dǎo)原則適用的范圍是什么？

 

B：本指導(dǎo)原則只適用于申請(qǐng)上市的新藥制劑（包括復(fù)方制劑）或新原料藥，不涵蓋臨床研究階段的藥物。適用劑型包括口服固體制劑、口服液體制劑和非腸道給藥制劑（大、小容量），但這并不限制該指導(dǎo)原則對(duì)其他劑型的適用性。本指導(dǎo)原則中所提及的劑型可作為例子，這些例子可用于其他未討論到的劑型。對(duì)于其他劑型如吸入劑（粉末狀、溶液等）、局部用藥制劑（乳膏、軟膏、凝膠劑）和透皮制劑，也鼓勵(lì)應(yīng)用本指導(dǎo)原則中的概念。

 

本指導(dǎo)原則不適用于高分子肽、多肽、生物制品。不涵蓋放射性藥物、發(fā)酵制品、寡聚核苷酸、草藥和來(lái)源于動(dòng)植物的粗制品。

 

A：針對(duì)本指導(dǎo)原則有哪些背景知識(shí)需要了解？

 

B：第一個(gè)概念是貨架期標(biāo)準(zhǔn)與放行標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于藥物制劑，放行與貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度可以不同，通常放行標(biāo)準(zhǔn)限度嚴(yán)格于貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度，尤其是對(duì)含量和雜質(zhì)的限度要求。在日本和美國(guó)，這一組概念只用于內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，而不用在法定標(biāo)準(zhǔn)中。因此在這些地區(qū)，法定的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)從放行出廠到貨架壽命結(jié)束期間均是相同的。但申報(bào)者可選用更嚴(yán)格的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)作為放行依據(jù)，以確保產(chǎn)品在貨架壽命期間仍符合法定的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。在歐盟，當(dāng)放行和貨架期標(biāo)準(zhǔn)不同時(shí)，管理機(jī)構(gòu)要求提供各自的標(biāo)準(zhǔn)。

 

第二個(gè)概念是參數(shù)放行。在某些情況下，比如最終滅菌制劑的無(wú)菌檢驗(yàn)，可以通過(guò)經(jīng)批準(zhǔn)的參數(shù)放行方法替代常規(guī)的放行檢驗(yàn)。在此情況下，每個(gè)批次的放行取決于對(duì)特定參數(shù)監(jiān)測(cè)結(jié)果的滿(mǎn)意度，即對(duì)制劑生產(chǎn)最終滅菌階段的溫度、壓力和時(shí)間。這些參數(shù)通常可以被更精確地控制和測(cè)定，因此在判斷無(wú)菌結(jié)果時(shí)，它們比最終成品的無(wú)菌檢測(cè)結(jié)果更可靠，但前提是滅菌工藝已經(jīng)過(guò)了充分的驗(yàn)證。在進(jìn)行參數(shù)放行時(shí)，仍應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂未直接控制的項(xiàng)目及與其相關(guān)的檢測(cè)方法。

 

第三個(gè)背景知識(shí)是關(guān)于藥典的統(tǒng)一化，Q6指導(dǎo)原則的充分實(shí)施，取決于是否能與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中涉及一些常規(guī)項(xiàng)目的藥典分析方法相互協(xié)調(diào)。一旦取得協(xié)調(diào)，就可以在三個(gè)地區(qū)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用統(tǒng)一的方法和認(rèn)可限度。

 

A：在研發(fā)中如何確定某個(gè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)？

 

B：最初提出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)對(duì)每一個(gè)檢測(cè)方法和每一個(gè)認(rèn)可限度的合理性進(jìn)行論證。論證應(yīng)以新原料藥的合成和制劑生產(chǎn)過(guò)程中獲得的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，考慮的因素包括有關(guān)的研究開(kāi)發(fā)數(shù)據(jù)、藥典標(biāo)準(zhǔn)、用于毒理和臨床研究的原料藥及制劑的檢測(cè)數(shù)據(jù)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究的結(jié)果；此外還應(yīng)考慮分析方法和生產(chǎn)可能波動(dòng)的合理范圍。在制訂檢驗(yàn)項(xiàng)目和認(rèn)可限度時(shí)，首先應(yīng)考慮到穩(wěn)定性批次和生產(chǎn)規(guī)模放大時(shí)驗(yàn)證批次的檢測(cè)結(jié)果。若計(jì)劃有多個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)所，則在建立最初的檢驗(yàn)項(xiàng)目和認(rèn)可限度時(shí)，就應(yīng)充分考慮所有生產(chǎn)場(chǎng)所所能夠獲得的數(shù)據(jù)。

 

A：對(duì)于原料藥和制劑，需要在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中列出哪些檢測(cè)項(xiàng)目？

 

B：新原料藥和新藥制劑的檢測(cè)項(xiàng)目分常規(guī)檢測(cè)和專(zhuān)屬檢測(cè)兩類(lèi)。在常規(guī)檢測(cè)中兩者檢測(cè)項(xiàng)目相同，包括性狀、鑒別、含量測(cè)定和雜質(zhì)。鑒別試驗(yàn)對(duì)原料藥應(yīng)具有專(zhuān)屬性，如采用紅外分光光度法。只將一個(gè)色譜保留時(shí)間作為鑒別依據(jù)并不具有專(zhuān)屬性，但可以用兩種不同原理的色譜方法或者是用一種色譜方法與其他試驗(yàn)相結(jié)合進(jìn)行鑒別。若新原料藥是鹽，則應(yīng)對(duì)每個(gè)離子進(jìn)行專(zhuān)屬鑒別試驗(yàn)，還有一個(gè)對(duì)鹽本身的專(zhuān)屬性試驗(yàn)。具有光學(xué)活性的新原料藥，也需進(jìn)行專(zhuān)屬性鑒別或者手性含量測(cè)定。

 

對(duì)于含量測(cè)定，許多情況下可能會(huì)使用同樣的方法（如高效液相色譜法）同時(shí)測(cè)定含量和雜質(zhì)量。但若含量測(cè)定采用非專(zhuān)屬性方法，應(yīng)額外采用另一種方法來(lái)補(bǔ)充完善其專(zhuān)屬性。如若采用滴定法測(cè)定含量，應(yīng)同時(shí)選用適當(dāng)?shù)膶?zhuān)屬性方法測(cè)定雜質(zhì)。

 

雜質(zhì)包括有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)（降解產(chǎn)物）和殘留溶劑。新原料藥降解產(chǎn)生的有機(jī)雜質(zhì)和該制劑在生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)均應(yīng)在新藥制劑中檢測(cè)。應(yīng)對(duì)單個(gè)特定降解產(chǎn)物（包括已鑒定的和未鑒定的）及總降解產(chǎn)物的可接受限度進(jìn)行規(guī)定。要注意的是新原料藥合成中生成的雜質(zhì)（工藝雜質(zhì)）通常在原料藥的檢測(cè)中已控制，因此不包括在制劑總雜質(zhì)限度中。但當(dāng)工藝雜質(zhì)同時(shí)也是降解物時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)其含量并列入總降解產(chǎn)物的限度中。

 

A：雜質(zhì)和降解產(chǎn)物有什么區(qū)別？

 

B：藥物分子長(zhǎng)時(shí)間放置和（或）受光、溫度、pH值、水的作用或與輔料和（或）直接接觸容器/密閉系統(tǒng)反應(yīng)，發(fā)生化學(xué)變化而產(chǎn)生的分子稱(chēng)降解產(chǎn)物，也稱(chēng)為分解產(chǎn)物。雜質(zhì)是指原料藥中非原料藥實(shí)體的任何成分以及制劑中活性成分實(shí)體或輔料以外的任何成分。

 

A：專(zhuān)屬檢測(cè)包括哪些檢測(cè)項(xiàng)目？

 

B：專(zhuān)屬檢測(cè)中新原料藥和制劑的檢測(cè)項(xiàng)目并不相同。新原料藥包括物理化學(xué)性質(zhì)、粒徑、多晶型、微生物限度、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、水分和新手性原料藥檢測(cè)。這些項(xiàng)目通常會(huì)影響原料藥的質(zhì)量，因此要在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定檢測(cè)限度要求。

 

物理化學(xué)性質(zhì)包括水溶液的pH值、熔點(diǎn)/熔距、折光系數(shù)等，通常檢測(cè)方法較為獨(dú)特，如采用毛細(xì)管測(cè)熔點(diǎn)，阿貝折射儀測(cè)折光。這類(lèi)檢測(cè)項(xiàng)目的設(shè)立主要取決于新原料藥的物理性質(zhì)以及預(yù)期用途。

 

粒徑檢測(cè)對(duì)于要制成固體制劑或者混懸劑的新原料藥而言十分重要，因?yàn)榱酱笮】赡軙?huì)影響溶出速率、生物利用度或者穩(wěn)定性。此外，還應(yīng)考慮粒度大小是否為影響生產(chǎn)的關(guān)鍵因素，在這種情況下需要采用適當(dāng)方法測(cè)定粒徑以及粒徑分布，并建立認(rèn)可限度。

 

多晶型包括溶劑化物、水合物和無(wú)定型物。有些新原料藥以不同晶型存在，不同的晶型物理性質(zhì)不同。在一些情況下，晶型不同會(huì)影響新藥制劑的質(zhì)量或者功效。若已證明原料藥存在不同晶型并且不同晶型會(huì)影響制劑的功效、生物利用度或者穩(wěn)定性，則此時(shí)應(yīng)將多晶型的含量測(cè)定作為檢測(cè)項(xiàng)目，規(guī)定晶型的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

 

A：ICH還對(duì)其他檢測(cè)項(xiàng)目提出了哪些要求？

 

B：對(duì)于微生物檢測(cè)，需要規(guī)定需氧菌、酵母和霉菌的總數(shù)以及無(wú)法檢測(cè)的特定致病菌，如金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌。應(yīng)根據(jù)經(jīng)驗(yàn)和已有數(shù)據(jù)確定生產(chǎn)過(guò)程中的抽樣頻次或者時(shí)間點(diǎn)。應(yīng)通過(guò)原料藥性質(zhì)、生產(chǎn)方式和制劑預(yù)期用途等因素確定微生物檢測(cè)的種類(lèi)和認(rèn)可限度。如無(wú)菌原料藥應(yīng)設(shè)定無(wú)菌檢測(cè)，用于注射劑的原料藥應(yīng)進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)。

 

關(guān)于雜質(zhì)的相關(guān)問(wèn)題已在Q3中進(jìn)行了詳細(xì)的說(shuō)明。若新原料藥易吸濕或吸濕后易降解，或者原料藥含結(jié)晶水，則水分檢測(cè)十分重要?？筛鶕?jù)結(jié)晶水的多少或吸濕量的數(shù)據(jù)來(lái)確定認(rèn)可限度。某些情況下，也可采用干燥失重測(cè)定水分，但應(yīng)首選專(zhuān)屬性好的測(cè)定方法，如卡爾費(fèi)休法。

 

對(duì)于新手性原料藥檢測(cè)，圖Q-3展示的是手性新原料藥和含手性原料藥的新藥制劑的鑒別、含量測(cè)定和對(duì)映體雜質(zhì)檢查方法的建立過(guò)程。需要注意Q6A指導(dǎo)原則中這項(xiàng)內(nèi)容的檢測(cè)并不包括天然來(lái)源的手性物質(zhì)。

 

 

A：新藥制劑有哪些專(zhuān)屬性檢測(cè)項(xiàng)目？

 

B：新藥制劑劑型可分為固體口服制劑、液體口服制劑和非腸道給藥制劑。三類(lèi)都需要做的檢測(cè)項(xiàng)目是單位劑量均勻度，水分和微生物限度。單位劑量均勻度包括制劑的重量差異，制劑中活性成分的含量均勻度兩種概念，全部采用藥典方法測(cè)定。通常在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中只列入其中之一，不同時(shí)包括兩項(xiàng)檢測(cè)。對(duì)于超過(guò)了允許用重量差異檢驗(yàn)均勻度界限的制劑采用重量差異作檢查時(shí)，申報(bào)者應(yīng)該在藥物開(kāi)發(fā)階段就證明制劑是足夠均勻的。

 

A：口服固體制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中通常包括測(cè)定原料藥從制劑中釋放的試驗(yàn)，即溶出度試驗(yàn)。常釋制劑和緩釋制劑的溶出度試驗(yàn)內(nèi)容有何不同？

 

B：對(duì)常釋制劑而言，通常進(jìn)行單點(diǎn)測(cè)定。如果已證明溶出行為會(huì)顯著影響生物利用度，應(yīng)建立能辨別生物利用度不好批次的溶出試驗(yàn)條件。如果處方和工藝的改變顯著影響溶出度，而這些改變又不能用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的其他項(xiàng)目來(lái)控制，也應(yīng)采用能區(qū)分這些變化的溶出試驗(yàn)條件。如果溶出度顯著影響生物利用度，可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)能剔除生物利用度不好的批次。換言之，應(yīng)制訂僅臨床可接受批次能通過(guò)的試驗(yàn)條件和可接受標(biāo)準(zhǔn)。

 

對(duì)于緩釋制劑，應(yīng)采用多時(shí)間點(diǎn)取樣。如果可獲得不同釋放速率處方的人體生物利用度數(shù)據(jù)，則可根據(jù)體內(nèi)/體外相關(guān)性來(lái)設(shè)置可接受標(biāo)準(zhǔn)；如果沒(méi)有這些數(shù)據(jù)，而且藥物釋放與體外試驗(yàn)條件顯示依賴(lài)關(guān)系時(shí)，則應(yīng)根據(jù)已獲得的批次數(shù)據(jù)來(lái)制訂可接受標(biāo)準(zhǔn)。

 

A：口服固體制劑需要進(jìn)行硬度/脆碎度測(cè)試嗎？

 

B：通常硬度/脆碎度檢測(cè)作為過(guò)程檢測(cè)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中不必包括這些項(xiàng)目。但如果硬度和脆碎度對(duì)制劑質(zhì)量有重要影響（如咀嚼片），則應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂相應(yīng)的可接受標(biāo)準(zhǔn)。

 

A：什么叫作過(guò)程檢測(cè)？

 

B：過(guò)程檢測(cè)是指在原料藥或制劑生產(chǎn)過(guò)程中進(jìn)行的檢測(cè)，不屬于出廠前的正式批檢驗(yàn)。某些生產(chǎn)過(guò)程中的檢測(cè)，僅僅是為了在某一操作范圍內(nèi)調(diào)節(jié)工藝參數(shù)，如包衣前片心的硬度、脆碎度及片重，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般不包括這些檢測(cè)項(xiàng)目。某些生產(chǎn)工藝中進(jìn)行的檢測(cè)項(xiàng)目，其可接受標(biāo)準(zhǔn)與放行標(biāo)準(zhǔn)要求一致或更嚴(yán)格（如溶液的pH值）。當(dāng)某個(gè)檢測(cè)項(xiàng)目納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中時(shí)，即使能充分滿(mǎn)足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，但依舊應(yīng)對(duì)該方法進(jìn)行驗(yàn)證，以表明檢測(cè)結(jié)果或產(chǎn)品性能特性從生產(chǎn)階段到成品未發(fā)生改變。

 

A：口服液體制劑中通常含有抑菌劑和抗氧劑，對(duì)這兩項(xiàng)含量測(cè)定分別有哪些要求？

 

B：對(duì)需加入抑菌劑的口服液體制劑，應(yīng)制訂抑菌劑的含量測(cè)定及可接受標(biāo)準(zhǔn)。抑菌劑含量可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)在整個(gè)使用期間和貨架期能保證制劑微生物限度符合要求的抑菌劑水平確定。應(yīng)采用藥典中抑菌劑抗微生物有效性試驗(yàn)來(lái)確定抑菌劑的最低有效抑菌濃度。盡管質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中通常包括化學(xué)測(cè)定抑菌劑的含量，但在開(kāi)發(fā)階段、規(guī)模放大階段和整個(gè)貨架期（如在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，參照ICH的新原料藥及制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)原則）都應(yīng)證明抑菌劑的有效性。

 

通常放行時(shí)要進(jìn)行抑菌劑和抗氧劑含量測(cè)定。在某些情況下，如有開(kāi)發(fā)和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的支持，貨架期標(biāo)準(zhǔn)中可不再制訂抑菌劑和抗氧劑的含量測(cè)定，過(guò)程檢測(cè)可替代放行檢測(cè)。若生產(chǎn)過(guò)程中進(jìn)行了抑菌劑和抗氧劑的含量測(cè)定，應(yīng)仍將其可接受標(biāo)準(zhǔn)制訂在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。若僅進(jìn)行放行檢驗(yàn)，則無(wú)論是生產(chǎn)工藝還是容器/密閉系統(tǒng)發(fā)生改變，都應(yīng)對(duì)此進(jìn)行重新研究。

 

A：對(duì)于相對(duì)黏稠的溶液或者混懸液而言，都有哪些測(cè)試項(xiàng)目？

 

B：通常需要進(jìn)行溶出試驗(yàn)，根據(jù)體內(nèi)生物利用度良好的多批次樣品的溶出曲線以及變異范圍，確定可接受標(biāo)準(zhǔn)。還應(yīng)建立粒度分布檢測(cè)方法并制定可接受標(biāo)準(zhǔn)，可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括粒度分布（即在一定粒徑范圍內(nèi)的粒子數(shù)占粒子總數(shù)的百分比），并應(yīng)嚴(yán)格規(guī)定粒徑的平均值、上限和（或）下限。如果在開(kāi)發(fā)階段已經(jīng)證明這些產(chǎn)品始終保持快速釋放，則質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中可不列入粒度分布測(cè)定。在決定采用溶出度測(cè)定還是粒度分布測(cè)定時(shí)，應(yīng)充分考慮開(kāi)發(fā)階段獲得的數(shù)據(jù)。經(jīng)過(guò)充分論證，粒度分布測(cè)定可代替溶出度測(cè)定。

 

此外還有流體學(xué)特性測(cè)試和再分散性測(cè)試，根據(jù)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)階段所積累的數(shù)據(jù)，提出進(jìn)行定期抽檢還是從質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中略去此項(xiàng)。

 

A：對(duì)于非腸道給藥制劑，有哪些需要注意的地方嗎？

 

B：所有的非腸道給藥制劑都應(yīng)進(jìn)行無(wú)菌檢查，制訂檢測(cè)方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)。如果在開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證階段所積累的數(shù)據(jù)證明參數(shù)放行是可行的，可將參數(shù)放行應(yīng)用于終端滅菌制劑。此外，非腸道給藥制劑必須制訂不溶性微粒的可接受標(biāo)準(zhǔn)，通常包括可見(jiàn)微粒和（或）溶液澄清度以及在顯微鏡下可見(jiàn)的微粒。

 

對(duì)于包裝在預(yù)填充注射器、自動(dòng)注射盒或相當(dāng)?shù)娜萜髦械姆悄c道給藥制劑，應(yīng)制訂與給藥系統(tǒng)功能性相關(guān)的檢測(cè)項(xiàng)目和可接受標(biāo)準(zhǔn)。包括可注射性、壓力、密封性（泄漏）和（或）一些參數(shù)，如滴帽移動(dòng)力、活塞釋放力、活塞移動(dòng)力、動(dòng)力注射器作用力。在某些情況下，這些項(xiàng)目可以在生產(chǎn)過(guò)程中進(jìn)行檢測(cè)。根據(jù)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)期間所積累的數(shù)據(jù)，可以提出進(jìn)行跳檢，或是從質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中剔除部分或全部測(cè)試項(xiàng)目。