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嘉峪檢測網 2021-10-15 11:34
本文對國家藥監(jiān)局自2015年12月23日至2019年1月25日藥品飛行檢查結果進行了缺陷統(tǒng)計、分析與解讀。
一、數(shù)據(jù)可靠性
飛檢中數(shù)據(jù)可靠性缺陷主要有：
1、實驗室、車間、倉庫的計算機化系統(tǒng)權限不合理，包括但不限于無賬號分級管理，系統(tǒng)時序錯亂。
2、實驗室、車間、倉庫記錄的缺失，無檢測記錄文件，無生產記錄文件。如：物料管理文件顯示有產品被實際生產/放行，但生產與檢測記錄文件缺失。
3、虛構供貨商信息。
4、檢測記錄與圖譜數(shù)據(jù)不符；生產物料、批量記錄與倉儲記錄不符；采購銷售數(shù)據(jù)與財務數(shù)據(jù)不一致。
5、生產設備的實際產能與批記錄不匹配；倉儲的大小與批生產記錄中的產能不匹配。
6、公司存在多套生產、檢測、倉庫以及財務記錄。
7、標準檢驗規(guī)程、批檢驗記錄、批放行記錄沒有復核以及質量負責人簽字。這些問題，大致可以歸結為以下兩點原因：1）企業(yè)人力不足，無法有效地執(zhí)行與管理日常GMP工作。2）企業(yè)追求利潤，從而替換/省略掉部分工藝程序。例如：未按照注冊工藝生產，應該浸提后使用提取液的直接使用藥材粉末；直接采購產品進行分裝，貼標銷售；使用非正規(guī)/合格供應商物料。
二、物料管理
物料管理涉及的有倉儲與生產部門，主要缺陷有：
1、物料賬、物、卡不一致或者缺失。
2、物料未分區(qū)存放，存在交叉污染的可能。
3、物料、成品的儲存區(qū)域溫濕度不符合要求，超有效期或者變質。
4、批生產記錄中，沒有物料平衡信息；倉儲與生產的物料不平衡；倉儲與銷售臺賬不平衡；采購臺賬與供貨商銷售臺賬不一致。標識、出入庫臺賬、防止交叉污染以及滿足物料存儲要求是倉儲部門的主要工作。清晰的標識、貨物卡以及放行標簽是防止物料混淆，過期物料/未放行物料被用于生產的基本措施。防止物料的交叉污染，則是對倉儲分區(qū)管理、取樣管理的要求。如：不同批次品種間無間隔的存放；取樣室無清潔程序；取樣器具混用等均會導致交叉污染。無法滿足物料的儲存要求，主要體現(xiàn)在倉儲的大小不滿足生產批量的要求，倉庫的溫濕度控制不滿足要求（見章節(jié)6），這一點主要是老舊廠區(qū)不愿意進行硬件改造有關。物料的不平衡，也是NMPA飛檢檢查中缺陷的高發(fā)區(qū)。這里的平衡不僅僅是生產線上的物料平衡，還有尾料/廢料的管理，采購與生產使用的平衡，生產批量與銷售批量的平衡。這些不平衡出現(xiàn)的原因有有人員管理、文件管理的疏忽，有批放行記錄包不包含倉庫臺賬審核的因素，有偽造供應商貨物信息還有貼標銷售的違規(guī)因素。
三、 計算機化系統(tǒng)
計算機化系統(tǒng)與數(shù)據(jù)可靠性的缺陷存在部分重疊，如：計算機化系統(tǒng)數(shù)據(jù)與紙質數(shù)據(jù)的不一致；計算機化系統(tǒng)數(shù)據(jù)的丟失；離職賬戶依舊在被使用的問題。此處還有一些個性問題：
1、計算機化系統(tǒng)無權限分配，或者是權限不合理，無審計追蹤功能也沒有其他有效的控制措施。
2、計算機化系統(tǒng)沒有經過確認與驗證。
3、計算機化系統(tǒng)的數(shù)據(jù)沒有定期進行備份與還原，或者未對此操作進行確認。
4、計算機化系統(tǒng)，如QC實驗室色譜儀、光譜儀、倉庫物料管理系統(tǒng)以及生產設備的時序錯亂。計算機化系統(tǒng)的確認與驗證以及權限分級在《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理規(guī)范》中有明確的要求。這是保證藥品生產、經營企業(yè)中電子數(shù)據(jù)準確性的前提。需要指出的是，即使是主流的色譜數(shù)據(jù)管理軟件，如沃特世的Empower 3色譜軟、微軟的EXCEL組件，也需要進行驗證的。如：Empower 3軟件中人員的權限就有120多條，如何配置軟件，配置后的軟件是否按需運行，是確認的一部分。EXCEL軟件中可編輯區(qū)域、修改權限的確認、計算準確性的確認以及修約規(guī)則與紙質文件的一致性等，均需要確認文件來支持。對數(shù)據(jù)進行定期的備份與還原，在《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理規(guī)范》中也有明確的要求。這里的數(shù)據(jù)不僅包含電子數(shù)據(jù)，也包含紙質文件的掃描備份?，F(xiàn)場檢查時，文件被燒，計算機化系統(tǒng)損壞導致數(shù)據(jù)無法查看，備份盤損壞等，均無法再作為數(shù)據(jù)不可獲得的借口。計算機化時序的混亂，一般被認為與補寫，編造記錄相關。電腦操作軟件與其他功能性軟件的賬號分級管理，可減少一線人員主觀更改系統(tǒng)時間戳的可能。
四、 生產管理
生產控制的缺陷中，實際生產與注冊工藝不一致是主要問題。由于早期藥品注冊的無序與混亂，按照注冊工藝無法生產，或者是成本居高不下，促使藥品生產企業(yè)在處方中非法添加填充劑、粘合劑，使用劣質、非合格供應商物料，使用粉末替代提取物，改變工藝，隨意變更批量等時有發(fā)生。這些典型的缺陷有：
1、改變料液的攪拌模式。
2、濕熱滅菌改為輻照滅菌，濕熱滅菌改為煮沸，終端滅菌改為非終端的無菌生產工藝。
3、浸膏時按照多倍批量進行投料，然后分成亞批(備案批量)進行后續(xù)生產。
4、處方中擅自添加淀粉與糊精，或者是改變處方比例。
5、豬腦干渣替代豬腦進行提取。
6、批生產記錄中設備型號與實際生產的不一致。
7、生產過程中未記錄溫濕度、光照強度信息。
8、批生產記錄不能反映完整的工序操作。
五、放行檢測
放行檢測主要來自于QC實驗室的缺陷，這些缺陷來自于人員資歷不足以及GMP管理的缺失。包括：
1、未按照操作規(guī)程進行系統(tǒng)適用性檢查。
2、物料、產品未進行檢測，或僅進行部分檢測即用于生產或者銷售。
3、放行檢測中存在挑選數(shù)據(jù)的嫌疑，對于超標超趨勢內容未進行偏差調查。
4、僅有檢測報告單，無檢測原始數(shù)據(jù)。委托檢測無原始數(shù)據(jù)、圖譜。
5、紅外光譜儀上多批次的吸收光譜圖完全一致。
6、色譜系統(tǒng)數(shù)據(jù)與紙質數(shù)據(jù)不一致。
六、溫濕度控制
主要缺陷來自于倉儲部門以及貨物運輸中的不符合，包括：
1、無法有效的控制環(huán)境溫濕度。
2、溫濕度超標的偏差調查缺失，或者是不合理。
3、無溫濕度監(jiān)控數(shù)據(jù)、無巡檢內容。環(huán)境溫濕度的短期偏離，可以基于產品性質在管理程序要求報告或者監(jiān)控即可。過高的偏離程度與時間應啟動偏差調查，并進行詳細的評估或者進行額外的穩(wěn)定性考察。這個偏離程度應根據(jù)物料/產品的理化穩(wěn)定性與穩(wěn)定性數(shù)據(jù)而定。對于一些特殊產品，溫度控制應該有一個嚴格明確的上限要求，如：凍干產品溫度偏移超出了塌陷溫度。需要特別指明的是，常溫庫在中國藥典中是有明確溫度要求的（10℃-30℃），而不是隨四季溫度變化的不控溫庫。
七、 交叉污染
防止交叉污染是GMP的另一大核心內容，交叉污染的來源一般有：物料儲存不當；取樣器具的清潔不合理；物料/產品的儲存容器清潔不合理潔凈區(qū)級別控制不當；批間清潔、清場程序不合理或者未嚴格執(zhí)行；使用回收溶劑；清潔劑殘留等內容。污染的種類有：其他輔料殘留；其他活性成分殘留；微生物污染；殘留溶劑；灰塵；清潔劑等。藥品飛檢通報中相關缺陷包含:
1、生產用乙醇罐密封不嚴，內部存在黑色異物，被污染。
2、共線生產時未進行風險評估與清潔驗證，或者是清潔驗證用物料不能代表其他產品殘留的最差情況。
3、高活性車間與一般車間共線生產。
4、生產用原輔料中存在異物與污染問題。
5、車間墻面、地面破損，設備與地面存在難以清潔的粉塵。
6、設備清潔不徹底，干燥箱托盤、設備履帶、切刀上存在殘留藥材。
7、固體口服車間地漏未按照要求定期清潔與消毒。
八、變更控制
GMP管理活動不是一成不變的。由于設備的更替，廠房設施的變動，生產工藝的優(yōu)化，檢測方法的升級以及GMP條例更新等原因，藥品生產活動必然存是一個發(fā)展變化過程。由于藥品的特殊性，這些變化內容均需要進行變更控制，來詳細的評價變化對最終產品質量的影響?！端幤飞鲜泻笞兏芾磙k法（試行）》、《上市化學藥品生產工藝變更研究技術指導原則》，化藥的技術性變更一般分為三級：微小變更（I級）、中等變更（II級）以及重大變更（III級），不同的變更需要進行對應的理化、臨床學研究，且接受省局或者是國家局的備案，審批管理。需要注意的是，在變更中濫用風險評估工具，僅依據(jù)經驗卻忽視實驗數(shù)據(jù)支持是一種危險的做法。良好的風險評估應該是：首次評估→確認風險點→改進/預防措施→實驗數(shù)據(jù)支持→確認風險降低到可控范圍→結束評估。藥品飛行檢查通報中關于變更控制的缺陷有：
1、變更未獲得批準的情況下，按擬變更后的場地、工藝進行生產。
2、生產設備、車間布局等發(fā)生了重大變更，做了相關的驗證，但未申報備案，質量管理部門亦未進行變更管理。
3、生產工藝、設備發(fā)生變更未進行驗證與備案。
4、變更批生產記錄中設備的參數(shù)范圍以及收率標準，未進行評估。
5、生產批量變更，未進行驗證與備案。
九、工藝驗證
除上述“變更控制”章節(jié)中涉及的工藝驗證缺失外，此處涉及的還有以下缺陷：
1、工藝驗證的參數(shù)無法覆蓋實際生產參數(shù)范圍，驗證的批量不足，驗證時的檢測指標不全。
2、僅對同一品種的部分規(guī)格、部分批量進行了工藝驗證。
3、工藝驗證方案不合理，總混物含量均勻度未確認取樣位置與取樣量。
4、工藝規(guī)程的變更無相關研究數(shù)據(jù)或者驗證資料支持，無穩(wěn)定性相關考察。
十、偏差管理
偏差文件的質量與數(shù)量是GMP管理科學性與有效性的體現(xiàn)。藥品生產活動較為復雜，對偏差進行合理的分級，可以減輕各職能部門的工作負擔，提高整體工作質量。如何分級則需要各個職能部門充分討論后制定，基于是否影響產品有效性、安全以及質量可控的角度進行分級。偏差管理的另一個問題是調差不充分，糾正與預防措施（CAPA）不合理。偏差調查的深度、廣度以及影響范圍與調查人員的經驗水平相關，其涉及到跨部門協(xié)作，一個多部門的專家委員會在偏差調查中是十分有必要的。藥品飛行檢查中關于偏差管理的主要缺陷包含：
1、不合格的檢測結果未發(fā)起偏差調查即放行。
2、不合品的偏差調查中，沒有原料藥供應商的現(xiàn)場審計，也未對已售產品進行召回。
3、企業(yè)沒有任何偏差、超標準（OOS）以及CAPA程序。
4、生產與檢測設備故障不在偏差管理程序中，如燈檢儀故障，無偏差記錄。
5、返工未充分評估返工過程對產品質量產生的影響，也未對產生返工的原因進行充分調查。
來源：藥事縱橫
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