中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

論中藥質(zhì)量控制的傳承與創(chuàng)新

 

摘要  Abstract

 

中藥成份復(fù)雜，其質(zhì)量控制研究一直是業(yè)界、學(xué)界關(guān)注的熱點、難點問題。在促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的大背景下，有必要對中藥質(zhì)量控制的發(fā)展歷程進行回顧，分析現(xiàn)今中藥質(zhì)量控制方面存在的問題，并針對這些問題提出傳承創(chuàng)新的發(fā)展思路，為進一步提高中藥質(zhì)量控制水平提供參考。

 

摘要  Abstract

 

Due to the complex composition of traditional Chinese medicine (TCM), TCM quality control has always been the focus of industry and academia. For inheritance, innovation and development of TCM, it is necessary to review the development history of TCM quality control, analyze current problems and propose relevant suggestions, so as to further improve the quality control of TCM.

 

中藥；質(zhì)量控制；傳承；創(chuàng)新

 

traditional Chinese medicine; quality control; inheritance; innovation

 

中藥作為我國獨特和具有原創(chuàng)優(yōu)勢的醫(yī)藥資源，在防病治病和健康服務(wù)中發(fā)揮著重要作用。中藥質(zhì)量的有效控制是其穩(wěn)定發(fā)揮臨床療效的基本保障，也是中藥研究、生產(chǎn)、監(jiān)管關(guān)注的重點。但是，中藥組成復(fù)雜，關(guān)鍵質(zhì)量屬性的確定具有一定難度，中藥質(zhì)量控制的水平與公眾需要用上更好中藥的期待之間還有不小的差距。2019 年10 月20 日，《中共中央 國務(wù)院關(guān)于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》印發(fā)[1]，明確指出要加強中藥材質(zhì)量控制，促進中藥飲片和中成藥質(zhì)量提升，加強中藥質(zhì)量安全監(jiān)管。2020 年12 月21 日，《國家藥監(jiān)局關(guān)于促進中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實施意見》印發(fā)[2]，提出要加強中藥質(zhì)量源頭管理、加強生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制。上述文件將中藥高質(zhì)量發(fā)展提到了重要位置，為新時代中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展指明了方向、提供了遵循。廣大業(yè)界、學(xué)界同仁需要傳承精華、守正創(chuàng)新，面對中藥質(zhì)量控制面臨的新挑戰(zhàn)，一方面向傳統(tǒng)汲取智慧，另一方面向現(xiàn)代科技尋找助力。

 

1 關(guān)于中藥質(zhì)量控制的歷程回顧

 

1.1 歷史回溯

 

從神農(nóng)嘗百草至19 世紀(jì)，歷代本草中不乏有關(guān)中藥品質(zhì)考證和鑒定方面的文獻記載。受當(dāng)時科學(xué)技術(shù)的局限，這一時期中藥質(zhì)量評價是以形、色、味、效等方面為主，其質(zhì)量控制注重對中藥材原料的高標(biāo)準(zhǔn)要求及對制備工藝的嚴(yán)格把關(guān)，通過對中藥材品種、產(chǎn)地、采收、加工、炮制、制劑全過程的控制，以保證藥品質(zhì)量。如《本草品匯精要》對每種藥物按名、苗、地、時、收、用、質(zhì)、色、味、性、氣、臭、主、行、助、反、制、治、合、禁、代、忌、解、贗24 則予以記述，全面描述藥物的品質(zhì)?！侗静菥V目》記載“孫思邈曰：古之醫(yī)者，自解采取，陰干暴干皆如法，用藥必依土地，所以治病十愈八九。今之醫(yī)者，不知采取時節(jié)，至于出產(chǎn)土地，新、陳、虛、實，一皆不悉，所以治病十不得五也”。在檢驗方面，通過眼看、手摸、口嘗、鼻聞、水試、火試等方法判斷藥品真?zhèn)蝺?yōu)劣。比如，《本草綱目》記載的沉香鑒別“木之心節(jié)置水則沉，故名沉水，半沉者為棧香，不沉者為黃熟香”。

 

中藥傳統(tǒng)生產(chǎn)企業(yè)歷來重視從優(yōu)選道地中藥材、講究炮制技術(shù)、嚴(yán)控制備工藝、精確投料等方面保障藥品質(zhì)量。有著兩千多年歷史的阿膠，其質(zhì)量主要從驢皮來源和制備工藝進行控制。選皮需以黑驢皮為主，占總量的80%，每張驢皮必須在5kg 以上；幾十道繁瑣的制膠工序，均不可隨意更改。1935 年世界書局編撰的《中國藥學(xué)大辭典》，第一次對阿膠的制備工藝做了系統(tǒng)全面的總結(jié)，“每年春季，選擇純黑無病健驢，飼以獅耳山之草，飲以狼溪河之水，至冬宰殺取皮，浸狼溪河內(nèi)四五日，刮毛滌垢，再浸泡數(shù)日，取阿井水，用桑柴火熬三晝夜，去滓濾清，再用銀鍋金鏟，加參、芪、歸、芎、橘、桂、甘草等藥汁，再熬制成膠。其色光潔，味甘咸，氣清香，此即真阿膠也”[3]。其質(zhì)量評價為對來源和制備工藝嚴(yán)格控制程度的反映，要求“色如琥珀，光如瑩漆，質(zhì)堅而無異味，夏天不軟，陰雨天不變形，遇風(fēng)不焦碎，服之有神效”。由此可見，做好對驢的來源、飼養(yǎng)條件與制膠工藝等的質(zhì)量控制，方能生產(chǎn)出質(zhì)量上乘的阿膠。另外，值得我們關(guān)注的是，同仁堂要求購買的中藥材要“尊時令，辨產(chǎn)地”，對所用中藥材的外觀性狀、產(chǎn)地、商業(yè)等級和采收季節(jié)等都有嚴(yán)格的要求。同時，同仁堂注重中藥炮制技術(shù)的傳承，1959 年即編撰了《中藥炮制方法》，將歷代老藥工口傳心授的炮制方法加以綜合整理，將炮制工藝中的質(zhì)量、溫度、色澤、氣味、程度等具體條件加以說明。需要特別指出的是，該老字號中藥企業(yè)還嚴(yán)格遵守處方工藝，每一工序都要遵循嚴(yán)格的工藝要求，投料量必需精確，各種珍貴細(xì)料藥物的投料誤差控制在微克以下[3]。

 

1.2 以檢驗為主的中藥質(zhì)量控制

 

對終端制劑產(chǎn)品實施檢驗是控制藥品質(zhì)量的通行做法，藥品檢驗水平的高低一定程度上反映了藥品質(zhì)量控制的嚴(yán)謹(jǐn)性。中藥檢驗與其藥品標(biāo)準(zhǔn)密切相關(guān)。中藥藥品標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展經(jīng)歷了以外觀形態(tài)鑒別為主和以內(nèi)在物質(zhì)成份檢測為主的2 個階段[4]?；仡欁钤绲摹吨袊幍洹?953 年版，其內(nèi)容簡單，收載的檢測項目很少，以經(jīng)驗鑒別外觀形態(tài)為主。之后，增加了顯微鑒別。在化學(xué)和儀器分析方法用于中藥成份的鑒別和測定后，薄層鑒別等方法得以推廣使用，增強了中藥藥品標(biāo)準(zhǔn)在鑒別中藥真?zhèn)畏矫娴淖饔?。隨著分析技術(shù)的進步，各種色譜分析方法被大量運用，不僅可定性檢測中藥內(nèi)在成份，也可定量測定中藥活性成份或指標(biāo)成份的含量。經(jīng)過多年的探索，逐步形成了以處方、制法、性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測定、性味與歸經(jīng)、功能與主治、用法與用量、注意、規(guī)格、貯藏等為主要內(nèi)容的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基本框架，并沿用至今。

 

2000~2009 年，中藥的安全性問題越來越受到公眾的重視。“堅持保障公眾用藥安全”作為中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的首要目標(biāo)[5]。推廣有機氯類農(nóng)藥、二氧化硫殘留量測定法，鉛、鎘、砷、汞、銅測定法，以及黃曲霉毒素測定法等與安全性相關(guān)的檢測方法，有效地保障了人民用藥安全，亦為中藥國際化打下了基礎(chǔ)。

 

2010 年至今，隨著科學(xué)儀器和檢測技術(shù)快速發(fā)展，部分中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)增加了指紋/ 特征圖譜、液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)法等先進檢驗檢測方法，進一步提高了檢測方法的全面性、靈敏度、專屬性和可靠性，為提高中藥質(zhì)量控制水平發(fā)揮了重要作用[5-6]。

 

雖說中藥藥品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)盡可能體現(xiàn)藥品質(zhì)量概貌，與藥品的有效性、安全性相關(guān)聯(lián)，但是中藥藥品標(biāo)準(zhǔn)僅是藥品檢驗的依據(jù)，是藥品質(zhì)量的客觀反映，不是保障藥品質(zhì)量的根源，尤其對復(fù)雜體系的中藥，僅靠藥品標(biāo)準(zhǔn)難以完全擔(dān)負(fù)控制產(chǎn)品安全、有效的重任。

 

1.3 中藥質(zhì)量控制的管理規(guī)范體系

 

加強中藥質(zhì)量控制，只靠制劑產(chǎn)品的終端檢驗是不夠的，還需加強對過程的管控。《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GAP）、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）、《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》（GSP）等構(gòu)成了全鏈條管控中藥質(zhì)量的管理規(guī)范體系。2019年，新修訂《藥品管理法》頒布實施后，上述質(zhì)量管理規(guī)范也從認(rèn)證監(jiān)管變?yōu)槿粘１O(jiān)管，強化了藥品上市許可持有人持續(xù)合規(guī)的主體責(zé)任。比如，GMP 由5 年一次的認(rèn)證檢查，改為日常對GMP執(zhí)行情況進行檢查，監(jiān)督企業(yè)的合規(guī)性，亦對企業(yè)持續(xù)符合GMP 要求提出了更高的要求[7]。

 

將GAP 納入中藥質(zhì)量管理體系，體現(xiàn)了我國對中藥材質(zhì)量的高度重視。2002 年，原國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布實施GAP，要求在中藥材產(chǎn)區(qū)以自建或共建的方式，規(guī)范化、規(guī)?；N植中藥材。GAP 的實施為促進中藥材規(guī)范化、規(guī)?；彤a(chǎn)業(yè)化發(fā)展積累了豐富的經(jīng)驗，但近20 年來實施得并不廣泛，中藥材種植環(huán)節(jié)主動實施的意愿不足。目前新的GAP 及相關(guān)配套制度正在制修訂中。新修訂的GAP，要求企業(yè)建立中藥材生產(chǎn)質(zhì)量追溯體系，保證從產(chǎn)地和地塊選擇、種子種苗選育、農(nóng)獸藥使用、采收期確定、產(chǎn)地初加工以及包裝、儲運等全過程關(guān)鍵環(huán)節(jié)可追溯，鼓勵企業(yè)運用現(xiàn)代信息技術(shù)建立追溯體系；強調(diào)對中藥材質(zhì)量有重大影響的關(guān)鍵環(huán)節(jié)實施重點管理，同時重視全過程細(xì)化管理，樹立風(fēng)險管控理念；以高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求作為GAP 修訂的出發(fā)點，兼顧中藥材生產(chǎn)現(xiàn)實和當(dāng)前技術(shù)水平；立足中醫(yī)藥特點和傳承，鼓勵采用適用的新技術(shù)[8]。

 

1.4 中藥全過程質(zhì)量控制研究體系

 

中藥制劑生產(chǎn)屬于一個復(fù)雜系統(tǒng)，對于中藥制劑的質(zhì)量控制應(yīng)建立完善的全過程質(zhì)量控制體系，包括對中藥材、飲片、制劑等過程的質(zhì)量控制。近兩年，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）發(fā)布了近10 個藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則，以加強中藥全過程的質(zhì)量控制研究。

 

一是完善中藥全過程質(zhì)量研究。為完善中藥質(zhì)量全過程控制，藥審中心發(fā)布了《中藥新藥質(zhì)量研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[9]、《中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[10]，以通過全過程質(zhì)量控制更好地保障中藥的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。二是構(gòu)建中藥新藥質(zhì)量控制體系。為完善符合中藥特點的新藥質(zhì)量控制體系，藥審中心發(fā)布了《中藥新藥用藥材質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《中藥新藥用飲片炮制研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[11]，提倡通過建立完善的中藥材、中藥飲片或提取物、制劑等質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進而形成中藥制劑的質(zhì)量控制體系，反映中藥制劑生產(chǎn)過程中從飲片或提取物、中間體到制劑的量質(zhì)傳遞情況。三是提高中藥生產(chǎn)的均一穩(wěn)定水平。針對在中藥制劑的生產(chǎn)過程中，中藥材的質(zhì)量差異會傳遞至處方藥味、中間體及成品，直接影響中藥制劑批間質(zhì)量穩(wěn)定等問題，藥審中心發(fā)布了《中藥均一化研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[12]，以減少此類原因?qū)е碌馁|(zhì)量波動，提高中藥制劑批間質(zhì)量的穩(wěn)定可控。四是鼓勵新技術(shù)、新方法應(yīng)用于中藥質(zhì)量控制。為提高中藥質(zhì)量控制水平，更好地反映中藥整體質(zhì)量，藥審中心發(fā)布了《中藥生物效應(yīng)檢測研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[13]，鼓勵探索研究建立相應(yīng)的生物效應(yīng)檢測方法用于中藥質(zhì)量控制，與現(xiàn)有理化檢測方法相互補充，完善中藥質(zhì)量控制體系。

 

2 思考與展望

 

2.1 重視源頭控制和生產(chǎn)過程控制

 

在實際的中藥質(zhì)量控制研究中，相較于制劑的質(zhì)量研究，對所用中藥飲片的質(zhì)量是否能保障制劑有效性、安全性質(zhì)量需求的系統(tǒng)研究開展較少，忽視對源頭中藥材質(zhì)量控制的現(xiàn)象也較為普遍，往往僅根據(jù)制劑藥品標(biāo)準(zhǔn)的含量測定指標(biāo)選擇相應(yīng)指標(biāo)含量合格的中藥材，脫離制劑有效性、安全性質(zhì)量需求，僅簡單滿足檢驗要求，這必然會導(dǎo)致中藥質(zhì)量控制不理想，甚至?xí)a(chǎn)出“合格的劣藥”。從傳統(tǒng)來看，中藥生產(chǎn)十分注重選材和制備工藝，在“配方獨特”的基礎(chǔ)上，“選料上乘、工藝精湛”方能顯現(xiàn)更好的療效。如同仁堂歷代恪守“炮制雖繁必不敢省人工，品味雖貴必不敢減物力”的傳統(tǒng)古訓(xùn)，秉持“修合無人見，存心有天知”的自律意識，確保了同仁堂品牌的經(jīng)久不衰[14]。在現(xiàn)有制度下，要落實藥品上市許可持有人主體責(zé)任，由被動接受監(jiān)管轉(zhuǎn)變?yōu)橹鲃拥馁|(zhì)量保障。中藥質(zhì)量控制應(yīng)從源頭和工藝進行嚴(yán)格把控，以選材和工藝為因，質(zhì)量檢驗為果。為此，一是要將中藥質(zhì)量保障體系向中藥材種植、加工環(huán)節(jié)延伸，經(jīng)綜合評估后選定符合制劑有效性、安全性質(zhì)量需求的中藥材，并確保其資源可持續(xù)利用。二是要加強制劑工業(yè)化生產(chǎn)投料用中藥飲片的質(zhì)量控制研究，深入開展從臨床調(diào)劑用中藥飲片到工業(yè)化生產(chǎn)投料用中藥飲片的變更驗證研究，實施中藥均一化投料，提高中藥制劑批間質(zhì)量的穩(wěn)定可控。三是要加強生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制。細(xì)化研究固定生產(chǎn)工藝及參數(shù)，建立并持續(xù)完善包括中藥材、中藥飲片、中間產(chǎn)品和制劑等在內(nèi)的完整的質(zhì)量控制體系，對各環(huán)節(jié)的量質(zhì)傳遞進行充分研究，提高智能制造水平。

 

2.2 建立符合中藥特點的整體質(zhì)控指標(biāo)

 

在現(xiàn)階段，存在中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)難以完全反映產(chǎn)品質(zhì)量的問題。針對這種情況可從兩個角度完善中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。一是基于“整體觀念”控制和評價中藥質(zhì)量。中藥成份復(fù)雜，難以用單一的化學(xué)成份評價產(chǎn)品質(zhì)量。基于傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論的“整體觀念”控制和評價中藥質(zhì)量，是符合中藥特點的質(zhì)量控制理念，也是現(xiàn)階段所倡導(dǎo)的。比如，基于中藥物質(zhì)群整體作用的認(rèn)識，建立具有信息量大、特征性強、整體性和模糊性等特點的指紋/ 特征圖譜、對照提取物、標(biāo)準(zhǔn)制劑等方法，以評價中藥批間質(zhì)量是否穩(wěn)定可控[15]。若中藥復(fù)方制劑的指紋圖譜建立和測定方面實有困難，可在制劑中針對處方和工藝特點建立浸出物檢查項目，或含膏量（或總固體）的檢查項目[16]。二是以臨床為導(dǎo)向完善中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。較多中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的含量測定成份僅為指標(biāo)成份而非有效成份，難以關(guān)聯(lián)中藥的有效性、安全性，還需進一步強化含量測定指標(biāo)與工藝、穩(wěn)定性、有效性及安全性的相關(guān)性。另外，可探索開展生物效應(yīng)檢測等研究，以進一步加強質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與有效性和安全性的關(guān)聯(lián)。

 

2.3 質(zhì)量管理體系需進一步完善

 

中藥產(chǎn)業(yè)鏈長，包括中藥材的種植養(yǎng)殖、產(chǎn)地加工、流通貯藏、中藥飲片炮制、中藥制劑生產(chǎn)、處方使用等環(huán)節(jié)，橫跨一、二、三產(chǎn)業(yè)，涉及農(nóng)業(yè)農(nóng)村、林業(yè)和草原、工業(yè)和信息化、藥品監(jiān)管、商務(wù)、中醫(yī)藥等多個部門，體系較為復(fù)雜，監(jiān)管難度大。我國雖已初步構(gòu)建中藥質(zhì)量管理體系，但是還需根據(jù)中藥特點進行有針對性的完善。一是要加快修訂完善GAP 及其配套制度，制定完善中藥相關(guān)的GMP。二是要注重質(zhì)量追溯，強化從源頭開始的質(zhì)量控制理念，暢通中藥注冊及上市后監(jiān)管環(huán)節(jié)，確保上市后生產(chǎn)所用中藥材、中藥飲片質(zhì)量及制備工藝等符合藥品獲得上市許可時由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的要求。三是要加強跨部門協(xié)調(diào)，實現(xiàn)有效的全流程監(jiān)管。

 

2.4 質(zhì)量控制工具需創(chuàng)新

 

隨著各種新型分析儀器、新技術(shù)及新方法的應(yīng)用，中藥質(zhì)量控制技術(shù)得到迅速發(fā)展，用于中藥質(zhì)量控制的新工具也不斷產(chǎn)生。比如，中藥指紋圖譜具有中藥物質(zhì)群整體性、模糊性的特點，能較全面地反映中藥所含的復(fù)雜化學(xué)信息；電子鼻、電子舌、電子眼等仿生技術(shù)可以很好地彌補傳統(tǒng)感官鑒定技術(shù)的不足，使鑒定結(jié)果更科學(xué)、更具客觀性和準(zhǔn)確性[17] ；DNA 條形碼分子鑒定法可以用于保證物種來源的準(zhǔn)確性[18] 等。

 

此外，國際上藥品質(zhì)量管理理念也值得學(xué)習(xí)借鑒。國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）出臺了Q 系列指南文件，包括Q8（藥物研發(fā)）、Q9（ 質(zhì)量風(fēng)險管理）、Q10（藥品質(zhì)量體系）、Q12（藥品生命周期管理的技術(shù)和監(jiān)管考慮）等，適用于研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)生產(chǎn)、上市后變更等的藥品全生命周期的質(zhì)量管理。這些文件中包含國際上用于藥品質(zhì)量控制行之有效的諸多工具，均可借鑒用于中藥質(zhì)量控制水平的提高。比如，對于物質(zhì)成份復(fù)雜的中藥制劑，通過樹立質(zhì)量源于設(shè)計（quality by design, QbD）理念，可建立從源頭開始的主動設(shè)計質(zhì)量控制模式[19-20]。再如，中藥制劑在生產(chǎn)過程中面臨復(fù)雜性和不確定性較大時，可針對不同產(chǎn)品，全面梳理生產(chǎn)過程中各環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)的潛在風(fēng)險，應(yīng)用危害分析與關(guān)鍵控制點（hazard analysis and critical control points，HACCP）等工具，構(gòu)建以風(fēng)險為導(dǎo)向的全過程監(jiān)控關(guān)鍵點質(zhì)量控制系統(tǒng)[21-22]。

 

3 結(jié)語

 

傳承創(chuàng)新發(fā)展中醫(yī)藥是新時代中國特色社會主義事業(yè)的重要內(nèi)容，是中華民族偉大復(fù)興的大事[1]。加強中藥質(zhì)量控制，事關(guān)中醫(yī)藥特色、優(yōu)勢的發(fā)揮，事關(guān)中藥產(chǎn)業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展。唯有上承古代先賢之智慧，下啟科技創(chuàng)新之新局，才能有力推動中藥質(zhì)量控制水平的提高。傳承好、發(fā)展好、運用好中藥這一中華民族的瑰寶，做好中藥質(zhì)量控制的傳承創(chuàng)新工作，全體中藥界同仁責(zé)無旁貸，雖任重道遠(yuǎn)，但使命光榮。