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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2021-10-16 21:51
本文借鑒國外法規(guī)的具體指導(dǎo)原則，結(jié)合國內(nèi)臨床試驗(yàn)用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的特點(diǎn)與現(xiàn)狀，深入分析了臨床試驗(yàn)用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的問題，闡明生產(chǎn)質(zhì)量的關(guān)注要點(diǎn)，并給出實(shí)踐的建議措施，以期為新藥研究者提供參考，旨在促進(jìn)臨床試驗(yàn)用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理水平，保護(hù)臨床受試者的權(quán)益，保障臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。
臨床試驗(yàn)用藥品是指用于臨床試驗(yàn)中的試驗(yàn)藥物、對(duì)照藥品、安慰劑，其生產(chǎn)質(zhì)量管理是臨床試驗(yàn)中的關(guān)鍵因素。首先，臨床試驗(yàn)用藥品直接影響受試者的安全; 其次，臨床試驗(yàn)用藥品是否有效一定程度上決定了新藥臨床試驗(yàn)結(jié)果; 再次，臨床試驗(yàn)用藥品是否質(zhì)量可控，關(guān)系到新藥的評(píng)價(jià)和是否被批準(zhǔn)上市。可以說臨床試驗(yàn)用藥品是新藥研發(fā)的里程碑產(chǎn)品，規(guī)范其生產(chǎn)質(zhì)量管理尤為重要，從而最大限度降低研發(fā)時(shí)生產(chǎn)環(huán)節(jié)引入的安全和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，保障受試者安全，更確保臨床試驗(yàn)結(jié)果可信。
不同于已上市藥品的生產(chǎn)，臨床試驗(yàn)用藥品的生產(chǎn)具有特殊性。首先，臨床試驗(yàn)用藥品生產(chǎn)還處于藥物研究開發(fā)過程中，生產(chǎn)工藝驗(yàn)證還不夠充分，研究認(rèn)識(shí)還在積累中。而《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》( GMP) 是針對(duì)藥品商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的產(chǎn)品，其典型特征為商業(yè)化批量重復(fù)性生產(chǎn)，可能不完全適用于臨床試驗(yàn)用藥品的生產(chǎn)。其次，早期研發(fā)開發(fā)階段缺少對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品毒性的全面了解，在處方配比和生產(chǎn)工藝驗(yàn)證上存在不完善的現(xiàn)象。再次，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的多樣性對(duì)生產(chǎn)、包裝與貼簽提出更多的要求，比如需要做雙盲試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)用藥品生產(chǎn)既需要包裝設(shè)計(jì)不能引起破盲，也要保證藥品可追溯來滿足在緊急情況下可以揭盲時(shí)的需要。不僅區(qū)別于商業(yè)化GMP 的要求，更增加了混淆和差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)。此外，臨床試驗(yàn)用藥品處在產(chǎn)品研發(fā)階段，對(duì)研發(fā)進(jìn)度的追求也可能迫使其采取快速而粗放( quick and dirty) 的研發(fā)策略，而忽視生產(chǎn)質(zhì)量管理。
臨床試驗(yàn)用藥品的生產(chǎn)特殊性決定了其生產(chǎn)管理不能完全照搬商業(yè)化藥品GMP 管理模式，必須建立起一個(gè)高效的質(zhì)量管理體系，兼顧臨床試驗(yàn)用藥品的生產(chǎn)具有特殊性和不確定因素，規(guī)范臨床試驗(yàn)用藥品生產(chǎn)。
1 國內(nèi)法規(guī)現(xiàn)狀
自2002 年《藥品注冊(cè)管理辦法》( 局令第35號(hào)) 規(guī)定: “臨床研究用藥物，應(yīng)當(dāng)在符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》條件的車間制備。制備過程應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求”后，2007年《藥品注冊(cè)管理辦法》( 局令第28 號(hào)) 保留了此項(xiàng)要求。直到2020 年7 月1 日實(shí)施的《藥品注冊(cè)管理辦法》( 市場(chǎng)總局令27 號(hào)) 規(guī)定“藥物臨床試驗(yàn)用藥品的管理應(yīng)當(dāng)符合藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的有關(guān)要求”，而同期實(shí)施的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》( 2020 年第57 號(hào)公告，GCP) 規(guī)定“試驗(yàn)藥物的制備應(yīng)當(dāng)符合臨床試驗(yàn)用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理相關(guān)要求”，因此一個(gè)“臨床試驗(yàn)用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”亟待出臺(tái)]［1- 2］。
在藥品生命周期中，產(chǎn)品研發(fā)、臨床、商業(yè)化生產(chǎn)、流通和退市等每一環(huán)節(jié)應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的法規(guī)對(duì)應(yīng)，從而統(tǒng)一行業(yè)行動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)，提升整體水平。目前商業(yè)化生產(chǎn)對(duì)應(yīng)的是GMP，藥品研發(fā)階段的臨床使用環(huán)節(jié)對(duì)應(yīng)的GCP，缺少的是藥品研發(fā)階段的藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的“臨床試驗(yàn)用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”( IMP) 。
2 國外法規(guī)的要求
為指導(dǎo)企業(yè)建立臨床試驗(yàn)用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，同時(shí)也為監(jiān)管部門提供相關(guān)的監(jiān)管依據(jù)，許多國家都制訂并實(shí)施了臨床試驗(yàn)用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，并在新藥注冊(cè)過程中按相應(yīng)規(guī)范對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理情況進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。歐洲EMA 和美國FDA 都認(rèn)為，與上市銷售藥品相比，臨床試驗(yàn)用藥品有其特殊性，給受試者帶來的風(fēng)險(xiǎn)更大。因此，對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品的生產(chǎn)都加強(qiáng)了監(jiān)管。
2.1 EMA 法規(guī)要求
歐盟GMP 附錄共20 個(gè)，其中第13 個(gè)附錄為《臨床試驗(yàn)用藥》，專門對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理提出了要求［3］。該附錄共分15 個(gè)章節(jié)，包括原則、質(zhì)量管理、人員、廠房與設(shè)備、文件管理、生產(chǎn)、盲法操作、隨機(jī)編碼、包裝、貼標(biāo)、質(zhì)量控制、批放行、運(yùn)輸、投訴、召回與退貨。附錄總體框架和藥品GMP正文類似，但是去除與商業(yè)化生產(chǎn)相同的要求，結(jié)合臨床試驗(yàn)用藥品的特殊性( 設(shè)盲和可追溯性) ，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了文件管理、盲法操作、包裝、貼標(biāo)和批放行。后文結(jié)合突出問題分別重點(diǎn)討論。
同時(shí)，歐盟GMP《原料藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中的第19 章“用于臨床研究的原料藥”部分詳細(xì)規(guī)定了用于臨床研究的原料藥的管理要求。該部分強(qiáng)調(diào)了臨床試驗(yàn)用藥品生產(chǎn)早期，原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)尚未確定，在保障受試者安全的前提下，可以放寬原輔料質(zhì)量控制的要求。
2.2 FDA 法規(guī)要求
FDA 在2008 年7 月發(fā)布了《Ⅰ期臨床試驗(yàn)用樣品的生產(chǎn)質(zhì)量管理指導(dǎo)原則》，全文強(qiáng)調(diào)了Ⅰ期臨床試驗(yàn)所用的各批研究藥品生產(chǎn)必須符合cGMP的要求，同時(shí)為了兼顧研究藥品的特殊要求，部分生產(chǎn)管理可以參照該指南執(zhí)行，給臨床試驗(yàn)用藥品生產(chǎn)帶來了一些靈活性［4-5］。同時(shí)也說明了生產(chǎn)廠商可以采用其他代替方法達(dá)到該指導(dǎo)原則的要求。該指南主要包括人員、質(zhì)量控制、機(jī)構(gòu)與設(shè)備、藥品組分和包裝的控制、生產(chǎn)和記錄、實(shí)驗(yàn)室控制、包裝貼標(biāo)簽和發(fā)送、記錄保存等方面。不同于歐盟附錄13，F(xiàn)DA 發(fā)布的指導(dǎo)原則沒有突出臨床試驗(yàn)用藥品設(shè)盲需求對(duì)生產(chǎn)管理帶來的影響。
3 存在的突出問題及考慮
3.1 人員
目前臨床試驗(yàn)用藥品生產(chǎn)有2 種模式，一是申請(qǐng)人自行生產(chǎn)，另一種為申請(qǐng)人委托合同生產(chǎn)機(jī)構(gòu)( CMO) 進(jìn)行生產(chǎn)。前者多為申請(qǐng)人自身為藥品生產(chǎn)企業(yè)的，在生產(chǎn)已經(jīng)上市藥品的同時(shí)注重新品種開發(fā)，自行作為新藥申請(qǐng)人。該類型企業(yè)有相對(duì)完善的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，且有相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的人員?？紤]到臨床試驗(yàn)用藥品的特殊需求，臨床試驗(yàn)用藥品生產(chǎn)質(zhì)量負(fù)責(zé)人不僅需要有商業(yè)化生產(chǎn)的經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)應(yīng)當(dāng)具備藥物研發(fā)的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，才能協(xié)調(diào)好臨床試驗(yàn)用藥品生產(chǎn)的特殊要求。
在委托生產(chǎn)中，歐盟法規(guī)中規(guī)定不同場(chǎng)地生產(chǎn)時(shí)，由不同場(chǎng)地的質(zhì)量授權(quán)人( qualified person) 負(fù)責(zé)，這與我國現(xiàn)行法規(guī)《藥品生產(chǎn)管理辦法》［6］沖突。這種情況下要求申請(qǐng)人對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品的質(zhì)量承擔(dān)最終責(zé)任，更利于企業(yè)管理和監(jiān)管。申請(qǐng)人和受托方應(yīng)當(dāng)有書面協(xié)議，明確規(guī)定雙方人員職責(zé)和資質(zhì)、各方的義務(wù)和責(zé)任等。同時(shí)協(xié)議中明確規(guī)定申請(qǐng)人可以對(duì)受托方進(jìn)行檢查或現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)，更能確保申請(qǐng)人對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品的質(zhì)量承擔(dān)最終責(zé)任的總體原則。
3.2 廠房設(shè)施
目前行業(yè)內(nèi)通常在Ⅲ期臨床試驗(yàn)前已經(jīng)完成商業(yè)化生產(chǎn)線的廠房建設(shè)和設(shè)施設(shè)備的配備，基本能夠符合GMP 的要求。Ⅲ期臨床的試驗(yàn)用藥品一般都設(shè)計(jì)在商業(yè)化生產(chǎn)線上進(jìn)行生產(chǎn)，不僅能夠保證臨床試驗(yàn)用藥品的質(zhì)量，同時(shí)也減少Ⅲ期臨床試驗(yàn)用藥品往商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品之間的比對(duì)研究。但是，在臨床試驗(yàn)的早期( Ⅰ期、Ⅱ期) ，臨床試驗(yàn)用藥品有效性未知、藥品處方和生產(chǎn)工藝尚未確定，行業(yè)不愿意投入過多資金用于Ⅰ期臨床和Ⅱ期臨床藥品符合藥品GMP 標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)線建設(shè)。歐盟法規(guī)和FDA法規(guī)中對(duì)廠房設(shè)施未做符合藥品GMP 方面詳細(xì)規(guī)定。考慮到Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)用藥品用于人體的安全性，生產(chǎn)臨床試驗(yàn)用藥品的廠房和設(shè)施應(yīng)當(dāng)符合藥品GMP 的要求。
考慮到早期臨床樣品的毒性數(shù)據(jù)、效力和潛在致敏性還在研究中，EMA 和FDA 法規(guī)都對(duì)共線生產(chǎn)和清潔驗(yàn)證有規(guī)定，來減少交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。因此，盡可能使用專用或獨(dú)立的生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備來進(jìn)行生產(chǎn)。結(jié)合企業(yè)成本控制的實(shí)際，如果缺少獨(dú)立的生產(chǎn)設(shè)備，在對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品的毒性、藥理活性與潛在致敏性有較為全面掌握，并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，可以采用共線生產(chǎn)的方式。通過階段性生產(chǎn)等方式，最大限度地降低生產(chǎn)過程中污染與交叉污染等風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，重點(diǎn)應(yīng)當(dāng)考慮清潔驗(yàn)證對(duì)共線生產(chǎn)的不同臨床試驗(yàn)用藥品的清潔有效性，如產(chǎn)品和輔料在不同清潔劑中的溶解性、回收率等方面。
3.3 物料
和藥品GMP 要求一樣，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)制定用于臨床試驗(yàn)用藥品生產(chǎn)的原輔料及包裝材料購入、貯存、審計(jì)、發(fā)放和使用的管理規(guī)程。同時(shí)對(duì)物料供應(yīng)商建立管理規(guī)程并評(píng)估，對(duì)原輔料和包裝的留樣建立管理規(guī)程。相關(guān)物料管理活動(dòng)可以由申請(qǐng)人完成，或者由受托生產(chǎn)企業(yè)完成，但需要在質(zhì)量協(xié)議中明確。
不同于工藝處方、原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)明確的商業(yè)化生產(chǎn)，臨床試驗(yàn)用藥品生產(chǎn)早期工藝處方中原輔料尚未全部明確，原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)尚未確定，申請(qǐng)人仍然需要對(duì)其實(shí)物料進(jìn)行質(zhì)量控制。但是申請(qǐng)人可以對(duì)于難以自檢的非關(guān)鍵性原材料，可憑供應(yīng)商的分析報(bào)告接收，僅進(jìn)行鑒別測(cè)試來判斷。與商業(yè)化生產(chǎn)相比，早期用于臨床試驗(yàn)用藥品的原料生產(chǎn)的收率不確定，產(chǎn)量波動(dòng)大，如果確保產(chǎn)品質(zhì)量均一穩(wěn)定的情況下，可以對(duì)產(chǎn)量的變化不進(jìn)行偏差調(diào)查。
3.4 文件
文件是臨床試驗(yàn)用藥品的信息載體，記錄了臨床試驗(yàn)用藥品的產(chǎn)品所有信息。由于臨床試驗(yàn)用藥品的設(shè)盲需要，文件是保證藥品可追溯的重要保障，也是保證臨床試驗(yàn)有效性的重要措施。因此，歐盟法規(guī)重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了產(chǎn)品檔案的概念。產(chǎn)品檔案指的是臨床試驗(yàn)用藥品研發(fā)、生產(chǎn)、包裝、質(zhì)量檢驗(yàn)、批放行及發(fā)運(yùn)等相關(guān)活動(dòng)的一組文件和記錄。具體包括以下內(nèi)容: ① 臨床試驗(yàn)用藥品研究情況的概述，包括化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化特性、生物學(xué)特性、藥理毒理特性、臨床適應(yīng)證及用藥人群特征等。② 原輔料、包裝材料、中間體、半成品和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及分析方法。③ 處方和生產(chǎn)工藝。④ 中間過程控制方法。⑤ 標(biāo)簽復(fù)印件。⑥ 相關(guān)的臨床試驗(yàn)方案及方案版本號(hào)與隨機(jī)編碼。⑦ 與合同委托方相關(guān)的技術(shù)與質(zhì)量協(xié)議。⑧ 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。⑨ 貯存與運(yùn)輸條件。⑩ 臨床試驗(yàn)用藥品批生產(chǎn)記錄、檢驗(yàn)報(bào)告等。同時(shí)，WHO 法規(guī)也規(guī)定了每個(gè)版本文件應(yīng)當(dāng)隨產(chǎn)品開發(fā)進(jìn)展持續(xù)更新，并要求標(biāo)注前一版本文件代號(hào)，以保證對(duì)以前版本的可追溯性。
對(duì)于臨床試驗(yàn)用藥品有設(shè)盲需要的，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)有規(guī)程明確隨機(jī)編碼的保密、分發(fā)、處理和保存的要求。隨機(jī)編碼的文件應(yīng)當(dāng)采用保密的方式交由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)專人保管，以便于臨床試驗(yàn)緊急狀態(tài)下提供快速的揭盲方法，保證受試者安全。
3.5 生產(chǎn)
臨床試驗(yàn)用藥品生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)最大限度地降低生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，避免不良的生產(chǎn)行為引入的安全和質(zhì)量問題。同時(shí)在藥品工藝開發(fā)期間，隨著對(duì)藥品質(zhì)量屬性認(rèn)識(shí)的深入及生產(chǎn)過程數(shù)據(jù)的積累，建立受控的工藝參數(shù)及其可接受的范圍。應(yīng)當(dāng)根據(jù)研發(fā)階段逐步確認(rèn)關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)，并對(duì)生產(chǎn)進(jìn)行過程控制。在以下幾個(gè)方面和商業(yè)化生產(chǎn)不同。
3.5.1 工藝驗(yàn)證
商業(yè)化生產(chǎn)一般是在連續(xù)的3批工藝驗(yàn)證之后，證明企業(yè)工藝的可行性后的生產(chǎn)。新藥研究階段臨床試驗(yàn)用藥品生產(chǎn)工藝尚不能完全確定，應(yīng)基于對(duì)藥物已掌握的信息，通過適當(dāng)?shù)倪^程監(jiān)控和測(cè)試來彌補(bǔ)驗(yàn)證的不足，以保證同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性，并且確保臨床試驗(yàn)中的同種臨床試驗(yàn)用藥品批間的一致性。
歐盟法規(guī)中對(duì)工藝驗(yàn)證沒有像商業(yè)化生產(chǎn)的要求，但是對(duì)于無菌產(chǎn)品，滅菌或無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)與上市藥品的驗(yàn)證要求一致; 對(duì)于生物來源的臨床試驗(yàn)用藥品，應(yīng)當(dāng)對(duì)病毒滅活/去除進(jìn)行效果確證，來保證臨床試驗(yàn)用藥品安全性。
3.5.2 對(duì)照藥品生產(chǎn)
臨床試驗(yàn)藥品生產(chǎn)包括試驗(yàn)藥物、安慰劑生產(chǎn)以及已上市對(duì)照藥品更改包裝、標(biāo)簽。對(duì)于采用上市藥品進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)采取措施確保對(duì)照藥品的質(zhì)量和包裝完好性。因設(shè)盲需要改變對(duì)照藥品時(shí)，應(yīng)當(dāng)充分評(píng)估并有數(shù)據(jù)( 如穩(wěn)定性、溶出度等) 證明改變未對(duì)原產(chǎn)品的質(zhì)量特性產(chǎn)生顯著影響。同時(shí)，在設(shè)盲試驗(yàn)中，使用不同的內(nèi)包裝材料重新包裝對(duì)照藥品時(shí)，新包裝材料的性能不能低于原包裝材料，如密封性、防潮性等保護(hù)效果。重新包裝的對(duì)照藥品使用期限不能長于原包裝的有效期。
3.5.3 放行
由于申請(qǐng)人可能不具備生產(chǎn)條件，采取委托生產(chǎn)的方式，因此生產(chǎn)放行存在3 種模式，見圖2。對(duì)于具備生產(chǎn)條件的申請(qǐng)人，采取的是放行模式一，即申請(qǐng)人直接對(duì)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行放行。該模式類似于商業(yè)化生產(chǎn)直接對(duì)市場(chǎng)放行的模式。歐盟法規(guī)中允許放行模式二，即申請(qǐng)人把放行權(quán)利委托給CMO 的質(zhì)量授權(quán)人，可以由CMO 對(duì)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行放行。而我國法規(guī)是申請(qǐng)人對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品的質(zhì)量承擔(dān)最終責(zé)任，并且隨著上市許可持有人( MAH) 試點(diǎn)工作的推進(jìn)，業(yè)內(nèi)更多的受托生產(chǎn)企業(yè)傾向于采取放行模式三，即受托生產(chǎn)企業(yè)將生產(chǎn)的臨床試驗(yàn)用藥品生產(chǎn)放行給申請(qǐng)人，由申請(qǐng)人完成審核后完成最終放行給臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)［7］。這樣不僅可以落實(shí)責(zé)任主體，減少責(zé)任糾紛，同時(shí)也利于監(jiān)管部門進(jìn)行管理。
無論何種放行模式，臨床試驗(yàn)用藥品的放行應(yīng)當(dāng)有明確的結(jié)論，均應(yīng)當(dāng)由申請(qǐng)人的質(zhì)量負(fù)責(zé)人簽名，同時(shí)出具放行報(bào)告。應(yīng)當(dāng)包括批生產(chǎn)和檢驗(yàn)記錄、對(duì)照藥品或安慰劑的有關(guān)分析或檢驗(yàn)結(jié)果、設(shè)施與方法的驗(yàn)證狀態(tài)、穩(wěn)定性考察報(bào)告來確認(rèn)有足夠數(shù)據(jù)支持進(jìn)行臨床試驗(yàn)等［8］。
3. 6 包裝
3. 6.1 包裝管理
商業(yè)化生產(chǎn)的藥品標(biāo)簽是按照批準(zhǔn)的包裝材料進(jìn)行藥品的內(nèi)包和外包。臨床試驗(yàn)用藥品有其特殊需求。一是設(shè)盲的需求，二是對(duì)照藥品更改包裝的需求。臨床試驗(yàn)用藥品通常以獨(dú)立包裝的方式提供給臨床試驗(yàn)中的每個(gè)受試者。除了雙盲試驗(yàn)中需將試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥物包裝在一起的情形，應(yīng)當(dāng)盡量避免試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥品同時(shí)包裝，防止試驗(yàn)組藥物和對(duì)照組藥品或安慰劑出現(xiàn)系統(tǒng)性標(biāo)簽貼錯(cuò)。具有相同外包裝的設(shè)盲產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)采取相應(yīng)的措施防止貼錯(cuò)標(biāo)簽，如通過標(biāo)簽數(shù)量平衡、清場(chǎng)、由經(jīng)過培訓(xùn)的人員進(jìn)行中間過程控制檢查來進(jìn)行控制等。
3.6.2 標(biāo)簽
歐盟法規(guī)重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了包裝中標(biāo)簽的要求，保證臨床試驗(yàn)用藥品和對(duì)照藥品使用合適的包裝，既要保證設(shè)盲的需求且不影響臨床試驗(yàn)結(jié)果，同時(shí)也要保證在更換包裝后能夠被追溯。因此，對(duì)標(biāo)簽的管理應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)關(guān)注［9］。標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)以開展臨床試驗(yàn)所在國家和地區(qū)的官方語言印制，清晰易辨，包含下列內(nèi)容: ① 臨床試驗(yàn)用藥品的名稱、規(guī)格等( 應(yīng)與臨床方案中的藥物名稱一致，盲法試驗(yàn)注意標(biāo)簽信息不能引起破盲) 。② 藥物的批號(hào)，盲法試驗(yàn)可只印刷藥物隨機(jī)編碼。③ 研究方案編號(hào)或其他與其所適用臨床試驗(yàn)唯一對(duì)應(yīng)的代碼。④ 有效期。⑤“僅用于臨床試驗(yàn)”字樣或類似說明。⑥ 用法說明( 可附使用說明書或其他提供給受試者的書面說明，內(nèi)容應(yīng)當(dāng)符合臨床試驗(yàn)方案要求) 。⑦ 貯存條件。⑧ 如該藥物允許受試者帶回家使用，須標(biāo)有“遠(yuǎn)離兒童接觸”字樣。如內(nèi)包裝尺寸過小，比如泡罩或者安瓿包裝的，無法全部標(biāo)明上述內(nèi)容，應(yīng)當(dāng)至少有前5 個(gè)項(xiàng)目內(nèi)容。通過標(biāo)簽中信息來保障臨床試驗(yàn)用藥品信息可以追溯。
如需變更有效期或涉及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的變更，臨床試驗(yàn)用藥品應(yīng)當(dāng)粘貼附加標(biāo)簽。附加標(biāo)簽上應(yīng)當(dāng)標(biāo)注新的使用期限，并重復(fù)標(biāo)注原批號(hào)。粘貼附加標(biāo)簽時(shí)應(yīng)當(dāng)保證不能覆蓋原批號(hào)或者隨機(jī)編碼。同時(shí)，附加標(biāo)簽操作須由經(jīng)申請(qǐng)人培訓(xùn)并批準(zhǔn)的人員完成，操作現(xiàn)場(chǎng)需有人員復(fù)核確認(rèn)。粘貼附加標(biāo)簽操作應(yīng)當(dāng)有申請(qǐng)人的批準(zhǔn)文件，并符合相應(yīng)的操作規(guī)程要求。粘貼附加標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)在臨床試驗(yàn)文件與批記錄中正確記錄并確?？勺匪?。
3. 7 質(zhì)量控制
和商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品要求相同，質(zhì)量控制應(yīng)當(dāng)按照產(chǎn)品檔案來實(shí)施。對(duì)于每個(gè)批次的臨床試驗(yàn)用藥品均須檢驗(yàn)，以保證符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
留樣應(yīng)當(dāng)包括試驗(yàn)藥物、對(duì)照藥品、安慰劑的最小包裝。留樣數(shù)量一般至少能夠確保按照相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成2 次全檢。對(duì)于試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥品包裝在一起的，只需要安裝最小包裝進(jìn)行留樣，不需要分別留樣。如果臨床試驗(yàn)用藥品更改了包裝，應(yīng)當(dāng)對(duì)原最小包裝以及更改包裝后的最小包裝分別留樣。留樣時(shí)間為相關(guān)的臨床試驗(yàn)完成或終止后5年，或者相關(guān)的藥品注冊(cè)申請(qǐng)批準(zhǔn)或終止后2 年，取較長時(shí)間，來確保需要時(shí)有留樣樣品可以進(jìn)行復(fù)檢。
同時(shí)制定臨床試驗(yàn)用藥品的穩(wěn)定性考察方案，穩(wěn)定性考察的樣品包裝應(yīng)當(dāng)與臨床試驗(yàn)用藥品一致，反映出樣品在該內(nèi)包裝材料下的有效期和合適的貯存條件。臨床試驗(yàn)用藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)能支持臨床試驗(yàn)用藥時(shí)間。
3.8 發(fā)運(yùn)
申請(qǐng)人在臨床試驗(yàn)用藥品發(fā)運(yùn)之前至少應(yīng)當(dāng)確認(rèn)放行報(bào)告和啟動(dòng)臨床試驗(yàn)所必需的相關(guān)要求，如倫理委員會(huì)及藥品監(jiān)督管理部門的批準(zhǔn)或同意等。同時(shí)發(fā)運(yùn)和運(yùn)輸?shù)挠涗洃?yīng)當(dāng)及時(shí)保存。臨床試驗(yàn)用藥品的運(yùn)送應(yīng)當(dāng)至少附有放行報(bào)告、運(yùn)送清單和供研究機(jī)構(gòu)人員用的確認(rèn)接收單，來保證申請(qǐng)人和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的對(duì)接工作。歐盟法規(guī)中還強(qiáng)調(diào)了應(yīng)當(dāng)安排專門的人員負(fù)責(zé)接收隨機(jī)編碼的文件，必要時(shí)進(jìn)行快速解碼揭盲。
對(duì)于多中心臨床試驗(yàn)的，如果某個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)招募患者不符合標(biāo)準(zhǔn)的情形，臨床試驗(yàn)用藥品可以從一個(gè)臨床試驗(yàn)研究中心轉(zhuǎn)移至另一臨床試驗(yàn)研究中心。但是，需要申請(qǐng)人經(jīng)對(duì)原試驗(yàn)場(chǎng)地的臨床試驗(yàn)用藥品管理相關(guān)文件與貯存條件記錄進(jìn)行評(píng)估，并有書面同意后，方可轉(zhuǎn)移臨床試驗(yàn)用藥品。轉(zhuǎn)移過程應(yīng)當(dāng)有詳細(xì)的記錄，確保轉(zhuǎn)移過程的可追溯性。
3.9 投訴和召回
對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品質(zhì)量問題引起的投訴，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)單位、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)共同調(diào)查，評(píng)估對(duì)臨床試驗(yàn)、產(chǎn)品開發(fā)及受試者的潛在影響并及時(shí)開展召回工作。
召回工作不僅是申請(qǐng)人單方面工作，臨床試驗(yàn)相關(guān)負(fù)責(zé)人員應(yīng)當(dāng)也參與調(diào)查，并且相關(guān)調(diào)查工作應(yīng)當(dāng)及時(shí)記錄。除了申請(qǐng)人，臨床研究者和監(jiān)查員在臨床試驗(yàn)用藥品召回過程中應(yīng)當(dāng)履行相應(yīng)的職責(zé)，配合申請(qǐng)人完成召回工作。
3.10 退回和銷毀
為了防止臨床試驗(yàn)用藥品被用于他人或其他用途，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的操作規(guī)程，明確臨床試驗(yàn)用藥品的退回流程。退回的臨床試驗(yàn)用藥品應(yīng)當(dāng)有明確標(biāo)識(shí)，并貯存在受控、專用的區(qū)域，防止混淆。銷毀應(yīng)當(dāng)有完整記錄并確保臨床試驗(yàn)用藥品數(shù)量平衡，包括銷毀原因、銷毀時(shí)間、銷毀所涉及批號(hào)和/或隨機(jī)編碼、實(shí)際銷毀數(shù)量等信息。銷毀記錄由申請(qǐng)人保存，方便追溯工作。如授權(quán)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)或第三方進(jìn)行銷毀，應(yīng)當(dāng)有書面授權(quán)，必要時(shí)申請(qǐng)人可以進(jìn)行檢查，防止流失。
4 結(jié)論
4.1 出臺(tái)臨床試驗(yàn)用藥品監(jiān)管的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)
國際上來看，歐盟和美國都認(rèn)為，與上市銷售藥品相比，臨床試驗(yàn)用藥品給受試者帶來的風(fēng)險(xiǎn)更大。因此，對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品的生產(chǎn)都加強(qiáng)了監(jiān)管，并出臺(tái)了相應(yīng)的質(zhì)量管理規(guī)范，目的在于保證受試者的安全，保證不出現(xiàn)因生產(chǎn)方面的問題導(dǎo)致安全、質(zhì)量或療效方面的缺陷影響臨床試驗(yàn)的結(jié)果。建議主要參照歐盟有關(guān)臨床試驗(yàn)用藥品生產(chǎn)指導(dǎo)原則，制定出臺(tái)我國臨床試驗(yàn)用藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，提升行業(yè)發(fā)展。同時(shí)，也應(yīng)逐步通過修訂、完善《藥品管理法》、《藥品管理法實(shí)施條例》、《藥品注冊(cè)管理辦法》中相關(guān)監(jiān)管內(nèi)容，明確臨床試驗(yàn)用藥品生產(chǎn)應(yīng)符合GMP 附錄要求且必須進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查，使藥品的頂層設(shè)計(jì)更加完善規(guī)范［10-11］。
4.2 組織開展臨床樣品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查
歐盟《關(guān)于人用藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的第15 條規(guī)定: “為了證明符合GCP 和GMP 標(biāo)準(zhǔn)，各成員國應(yīng)當(dāng)指派檢查員到與臨床試驗(yàn)相關(guān)的地點(diǎn)實(shí)施檢查，尤其是試驗(yàn)地點(diǎn)、臨床研究用藥品的制造地點(diǎn)、以及任何臨床試驗(yàn)分析的實(shí)驗(yàn)室等。”現(xiàn)場(chǎng)檢查一方面有利于對(duì)臨床樣品廠房設(shè)施、生產(chǎn)管理、質(zhì)量保證與控制、設(shè)盲、儲(chǔ)運(yùn)等環(huán)節(jié)進(jìn)行監(jiān)管，保護(hù)臨床受試者的權(quán)益，保障臨床試驗(yàn)的質(zhì)量; 另一方面，也能配合臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的大力開展，為治理藥品臨床試驗(yàn)亂象提供有效手段。
綜上所述，制定監(jiān)管策略和檢查程序時(shí)應(yīng)綜合把握企業(yè)的研發(fā)成本、研發(fā)效率、監(jiān)管尺度等多個(gè)維度，既要推動(dòng)臨床試驗(yàn)用藥品生產(chǎn)規(guī)范化，也不能成為企業(yè)藥品創(chuàng)新的絆腳石。既要兼顧臨床試驗(yàn)用藥品的特殊需求，同時(shí)也要規(guī)范臨床試驗(yàn)用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理，保護(hù)臨床受試者的權(quán)益，保障臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。
來源：中國新藥雜志
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