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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2021-10-16 22:04
摘 要 / Abstract
自 2020 年開始，新型冠狀病毒肺炎疫情導(dǎo)致大量常規(guī) GMP 現(xiàn)場(chǎng)檢查工作無(wú)法正常進(jìn)行，非現(xiàn)場(chǎng)檢查成為替代現(xiàn)場(chǎng)檢查以保證企業(yè)合規(guī)的監(jiān)管途徑。非現(xiàn)場(chǎng)檢查具有其特有的優(yōu)勢(shì)，如節(jié)約監(jiān)管成本、 充分利用檢查資源等，但對(duì)大多數(shù)檢查方以及企業(yè)來(lái)說(shuō)，這一全新的模式也帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)，例如缺 乏最直觀的資料、需要檢查方與企業(yè)密切配合等。本文旨在對(duì)美國(guó) FDA 和歐盟 EMA 的非現(xiàn)場(chǎng)檢查指 南進(jìn)行分析，研究如何應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)，最后提出對(duì)我國(guó)推進(jìn)非現(xiàn)場(chǎng)檢查工作的啟示。
Since 2020, the COVID-19 pandemic has caused a large number of routine GMP on-site inspections to be unable to proceed normally. Remote inspections, or distant assessments have become a feasible regulatory alternative to on-site inspections to ensure compliance. Remote inspection has its own unique advantages, such as saving costs and making full use of inspection resources. However, for most inspectors and manufacturers, this new regulatory approach also brings challenges, such as the lack of first-hand information and the need for close cooperation between inspectors and the facilities. This article aims to analyze FDA and EMA guidelines on remote inspection, study how to deal with the relevant challenges, and finally put forward suggestions for promoting remote inspection in China.
關(guān) 鍵 詞 / Key words
非現(xiàn)場(chǎng)檢查 ；遠(yuǎn)程檢查 ；現(xiàn)場(chǎng)檢查 ；GMP 檢查
remote inspection; distant assessment; on-site inspection; GMP inspection
現(xiàn)場(chǎng)檢查是保證生產(chǎn)企業(yè)等主體質(zhì)量 體系合規(guī)最重要的手段之一。在新型冠狀 病毒肺炎疫情期間，由于交通封鎖、疫情 防控等多種原因，導(dǎo)致檢查員無(wú)法到現(xiàn)場(chǎng) 開展工作。因此，各國(guó)政府都在探索合適 可行的方式來(lái)代替現(xiàn)場(chǎng)檢查。
2020 年 3 月，美國(guó) FDA 宣布在新 冠疫情期間將壓縮常規(guī)現(xiàn)場(chǎng)檢查，并加大 非現(xiàn)場(chǎng)檢查力度。2021 年 4 月，F(xiàn)DA 正 式發(fā)布遠(yuǎn)程檢查指南《COVID-19 期間 藥品生產(chǎn)設(shè)施和生物研究監(jiān)測(cè)設(shè)施的遠(yuǎn)程 交互式評(píng)估行業(yè)指南》（Remote Interactive Evaluations of Drug Manufacturing and Bioresearch Monitoring Facilities During the COVID-19 Public Health Emergency: Guidance for Industry）[1]，對(duì)遠(yuǎn)程檢查和 評(píng)估給出官方指導(dǎo)。歐盟 EMA 在新冠疫 情期間也出臺(tái)了《GMP/GDP 以及 PMF 遠(yuǎn) 程 檢 查 指 南 》（Guidance Related to GMP/GDP and PMF Distant Assessments）[2] 等文件，用以指導(dǎo)非現(xiàn)場(chǎng)檢查工作。在 此背景下，各國(guó)政府也將非現(xiàn)場(chǎng)檢查措 施逐步落地。例如，F(xiàn)DA 對(duì)我國(guó)佛山拜 澳生物科技有限公司、EMA 對(duì)浙江京新藥業(yè)股份有限公司等企業(yè)開展了非現(xiàn)場(chǎng) 檢查 [3]。
我國(guó)藥品監(jiān)督管理部門也已布局研 究非現(xiàn)場(chǎng)檢查的可行性。2020 年 7 月， 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn) 中心成立境外非現(xiàn)場(chǎng)檢查研究工作組， 啟動(dòng)各項(xiàng)檢查機(jī)制和制度研究工作，制 定了《進(jìn)口藥品生產(chǎn)企業(yè)非現(xiàn)場(chǎng)檢查工 作程序》等內(nèi)部文件，并于 2020 年 11 月對(duì)日本和印度的境外生產(chǎn)場(chǎng)地實(shí)施了遠(yuǎn) 程非現(xiàn)場(chǎng)檢查 [4]。
雖然各國(guó)均已開始探索，但是非現(xiàn)場(chǎng) 檢查仍屬于新生事物，處于起步階段，我 國(guó)也尚未正式出臺(tái)相關(guān)的規(guī)章制度。本文 旨在研究非現(xiàn)場(chǎng)檢查面臨的困境與挑戰(zhàn)， 對(duì) FDA 和 EMA 的相關(guān)指南進(jìn)行解讀分 析，并對(duì)我國(guó)在當(dāng)前情況下開展非現(xiàn)場(chǎng)檢 查工作提出科學(xué)建議。
01非現(xiàn)場(chǎng)檢查簡(jiǎn)介
1.1 非現(xiàn)場(chǎng)檢查的定義
非現(xiàn)場(chǎng)檢查，也稱遠(yuǎn)程檢查，目前 并無(wú)統(tǒng)一規(guī)范的定義，而且各國(guó)對(duì)此稱 謂也有所不同。FDA 稱之為“遠(yuǎn)程檢查” （remote inspection） 或“ 遠(yuǎn) 程 評(píng) 估 ” （remote evaluation），歐盟稱之為“遠(yuǎn) 程評(píng)估”（distant assessment），而我 國(guó)則稱之為“非現(xiàn)場(chǎng)檢查”。
雖然名稱各不相同，但是在各國(guó)指 南中，非現(xiàn)場(chǎng)檢查存在共性 ：①檢查員 未親自到場(chǎng)，是一種虛擬檢查（virtual inspection）；②依賴一定的互聯(lián)網(wǎng)技術(shù) 手段 ；③通過(guò)遠(yuǎn)程溝通、文件檢查、視頻 共享等方式實(shí)施檢查 ；④與現(xiàn)場(chǎng)檢查保持 一致的目標(biāo)，即對(duì)某企業(yè)某一地點(diǎn)遵守 GMP 等原則的情況進(jìn)行檢查。
1.2 非現(xiàn)場(chǎng)檢查的優(yōu)勢(shì)
1.2.1 節(jié)約監(jiān)管成本
采用非現(xiàn)場(chǎng)檢查的方式，無(wú)需檢查員 親自到生產(chǎn)企業(yè)，可以節(jié)省差旅費(fèi)用。尤 其對(duì)于境外檢查，非現(xiàn)場(chǎng)檢查將極大地降 低后勤保障工作難度，例如可以避免國(guó)際 旅行過(guò)程中的意外，并且節(jié)省大量的國(guó)際 差旅費(fèi)用。
1.2.2 提升檢查員利用效率
進(jìn)行非現(xiàn)場(chǎng)檢查，檢查員無(wú)需花費(fèi)大 量時(shí)間親臨現(xiàn)場(chǎng)，只需在固定的時(shí)間點(diǎn)進(jìn) 行網(wǎng)絡(luò)連線，更具靈活性。而且，檢查員 可以借助網(wǎng)絡(luò)技術(shù)迅速地在檢查企業(yè)各個(gè) 場(chǎng)景、項(xiàng)目中進(jìn)行靈活切換，人力資源利 用效率將得到有效提升。
1.2.3 不干擾生產(chǎn)設(shè)備正常運(yùn)行
非現(xiàn)場(chǎng)檢查的設(shè)備，例如攝像系統(tǒng)、 收音裝置等具有高度靈活性，在使用過(guò)程 中一般不會(huì)干擾生產(chǎn)設(shè)備的正常運(yùn)行。因 此，非現(xiàn)場(chǎng)檢查能夠同時(shí)覆蓋同一檢查對(duì) 象不同位置的各個(gè)檢查項(xiàng)目，讓檢查員在 單個(gè)檢查項(xiàng)目中，對(duì)多個(gè)特定質(zhì)量管理體 系的組成部分同時(shí)進(jìn)行檢查，而不是逐一 檢查。例如在檢查開始前就可以將相關(guān)設(shè) 備安裝到位，進(jìn)行非現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)，檢查員 可以直接實(shí)時(shí)調(diào)用不同設(shè)備或地點(diǎn)的相關(guān) 數(shù)據(jù)，不僅不干擾生產(chǎn)設(shè)備正常運(yùn)行，而 且可以同時(shí)檢查多個(gè)場(chǎng)地的數(shù)據(jù)。
1.3 非現(xiàn)場(chǎng)檢查的劣勢(shì)
1.3.1 檢查員沒(méi)有直觀感受
非現(xiàn)場(chǎng)檢查最棘手的問(wèn)題就是檢查員缺乏最為直觀的觀察資料?，F(xiàn)階段，非現(xiàn) 場(chǎng)檢查主要試圖還原現(xiàn)場(chǎng)的真實(shí)狀況，但 是檢查員無(wú)法與被檢查對(duì)象進(jìn)行除語(yǔ)言之 外的溝通，檢查員也無(wú)法仔細(xì)觀察和感知 周邊的景象、聲音、氣味等信息。
1.3.2 部分場(chǎng)所檢查難度大
部分場(chǎng)所可能由于網(wǎng)絡(luò)問(wèn)題或場(chǎng)景 特殊等限制導(dǎo)致檢查難度偏大。例如現(xiàn) 階段非現(xiàn)場(chǎng)檢查基本使用無(wú)線網(wǎng)絡(luò)，但 部分被檢查企業(yè)地處偏遠(yuǎn)地區(qū)，網(wǎng)絡(luò)覆 蓋質(zhì)量較差。此外，在生產(chǎn)企業(yè)部分敏 感場(chǎng)所，例如高等級(jí)潔凈室或限制使用 化學(xué)品的區(qū)域內(nèi)，可能需要對(duì)設(shè)備進(jìn)行 預(yù)消毒等操作。
1.3.3 誠(chéng)信風(fēng)險(xiǎn)不可忽視
在檢查員無(wú)法親臨現(xiàn)場(chǎng)時(shí)，企業(yè)私自 篡改文件、故意遺漏檢查關(guān)鍵信息、對(duì)檢 查過(guò)程進(jìn)行非法錄制等違規(guī)行為均有可能 發(fā)生。
02現(xiàn)階段非現(xiàn)場(chǎng)檢查面臨的挑戰(zhàn)
本文將檢查流程分為準(zhǔn)備階段、組織 實(shí)施階段和檢查結(jié)束后階段 3 個(gè)部分進(jìn) 行描述。
2.1 準(zhǔn)備階段的挑戰(zhàn)
首先，檢查方需要考慮針對(duì)哪些機(jī)構(gòu) 進(jìn)行非現(xiàn)場(chǎng)檢查。
其次，在決定檢查后，因?yàn)榇蠖鄶?shù)企 業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能都沒(méi)有經(jīng)歷過(guò)非現(xiàn)場(chǎng)檢 查，所以在首次檢查之前，雙方都面臨著 最基本的體系搭建問(wèn)題。
體系搭建問(wèn)題繁瑣，具體包括 ：①監(jiān) 管機(jī)構(gòu)的檢查過(guò)程是否需要全程保密，如 需保密，采取何種措施對(duì)雙方進(jìn)行約束 ；②采取何種技術(shù)實(shí)現(xiàn)檢查，例如采用何種 文件共享系統(tǒng)，在共享文件的同時(shí)又如何 保證企業(yè)機(jī)密信息安全 ；③檢查計(jì)劃中如 何應(yīng)對(duì)時(shí)區(qū)差異等。
2.2 組織實(shí)施階段的挑戰(zhàn)
檢查過(guò)程包括首次會(huì)議、組織執(zhí)行階 段以及末次會(huì)議。在首次和末次會(huì)議前， 雙方需要提前明確會(huì)議的參與形式、陳述 內(nèi)容等。
具體執(zhí)行階段主要分為實(shí)時(shí)溝通、文 件審查、設(shè)施程序?qū)彶?3 個(gè)部分。檢查 方與被檢查企業(yè)之間需要溝通 ：①雙方如 何恰當(dāng)?shù)剡M(jìn)行雙向?qū)崟r(shí)溝通 ；②在文件審 查過(guò)程中，雙方如何共享信息、收集照片 或視頻，以及需要獲得哪些授權(quán)，例如對(duì) 企業(yè)數(shù)據(jù)庫(kù)中需要進(jìn)行審查的部分信息的 授權(quán) ；③在設(shè)施程序?qū)彶檫^(guò)程中，使用哪 些技術(shù)來(lái)支持檢查，需要考慮或避免哪些 限制區(qū)域。
2.3 檢查結(jié)束后階段的挑戰(zhàn)
檢查結(jié)束后需要出具檢查報(bào)告，并制 定下一次檢查安排。在此過(guò)程中，雙方需 要溝通 ：①非現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告是否按照現(xiàn)有 現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告的格式進(jìn)行編寫，是否需要 附帶說(shuō)明以明確非現(xiàn)場(chǎng)檢查的程序 ；②當(dāng) 發(fā)現(xiàn)重要缺陷時(shí)，應(yīng)當(dāng)如何確定后續(xù)現(xiàn)場(chǎng) 檢查的要求、間隔時(shí)間、范圍、持續(xù)時(shí)間 和檢查員人數(shù)等。
非現(xiàn)場(chǎng)檢查準(zhǔn)備、組織實(shí)施以及檢 查結(jié)束后階段所面臨的主要挑戰(zhàn)如表 1 所示。
03歐美應(yīng)對(duì)非現(xiàn)場(chǎng)檢查的經(jīng)驗(yàn)研究
FDA、EMA 均已專門推出非現(xiàn)場(chǎng)檢 查指南，并針對(duì)非現(xiàn)場(chǎng)檢查過(guò)程中面臨的 挑戰(zhàn)，提出了一些可供借鑒的觀點(diǎn)。
3.1 準(zhǔn)備階段的經(jīng)驗(yàn)
3.1.1 依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定是否需要 對(duì)某一特定企業(yè)進(jìn)行非現(xiàn)場(chǎng)檢查
新冠疫情的發(fā)生使各國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的 質(zhì)量合規(guī)部門的工作重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到其他方 面，對(duì)企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查的重視程度有所降 低，所以檢查工作有所積壓 [5]。在此情 況下，需要按風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)別安排積壓的 質(zhì)量檢查工作。
FDA 和 EMA 均認(rèn)為需要根據(jù)企業(yè) 的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果確定非現(xiàn)場(chǎng)檢查的優(yōu)先順 序，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)化、組織化的安排，并 最終確定檢查計(jì)劃。
根據(jù) EMA 指南，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的具體內(nèi) 容包括：①產(chǎn)品和服務(wù)的性質(zhì)、技術(shù)能力、合規(guī)歷史以及質(zhì)量趨勢(shì)等風(fēng)險(xiǎn)因素。如果 企業(yè)尚未解決歷史檢查的遺留問(wèn)題，則不 能實(shí)行非現(xiàn)場(chǎng)檢查。②質(zhì)量管理體系的完 備程度。如果在程序上存在障礙（例如公 司現(xiàn)有文件制度規(guī)定除生產(chǎn)以外所有設(shè)備 禁止進(jìn)入潔凈間），則可能無(wú)法進(jìn)行非現(xiàn) 場(chǎng)檢查。在以上兩點(diǎn)評(píng)估后，可以初步判 斷能否對(duì)該企業(yè)進(jìn)行非現(xiàn)場(chǎng)檢查。
3.1.2 雙方需要共同搭建檢查體系
3.1.2.1 確保檢查過(guò)程遵守保密原則
FDA 提出非現(xiàn)場(chǎng)檢查應(yīng)遵循保密原 則，建議檢查雙方通過(guò)簽訂法律文件來(lái)禁 止電子記錄、屏幕共享、直播或使用其他 媒介的錄制。EMA 要求，在首次會(huì)議上， 檢查方需要與被檢查企業(yè)商定非現(xiàn)場(chǎng)檢查 的必要錄制內(nèi)容，可能的情況下，雙方還 應(yīng)該簽訂保密協(xié)議以確保各方嚴(yán)格履行保 密事項(xiàng)。
3.1.2.2 提前調(diào)試非現(xiàn)場(chǎng)檢查相關(guān)的 技術(shù)設(shè)備
非現(xiàn)場(chǎng)檢查主要依賴信息服務(wù)技術(shù)，例如視頻共享、VR 技術(shù)等，但值得注意 的是，此類信息服務(wù)技術(shù)仍然存在一些問(wèn) 題，例如防火墻、軟件限制或者其他的安 全風(fēng)險(xiǎn)等。FDA 與 EMA 均建議，在準(zhǔn) 備階段需要提前對(duì) IT 設(shè)備進(jìn)行調(diào)試，明 確存在的潛在問(wèn)題，進(jìn)行必要的政策或技 術(shù)調(diào)整。
3.1.2.3 檢查計(jì)劃及其他事項(xiàng)
EMA 提出，制定非現(xiàn)場(chǎng)檢查計(jì)劃的 檢查范圍和所需時(shí)間應(yīng)參考《基于風(fēng)險(xiǎn) 的藥品制造商檢查規(guī)劃模型》（A Model for Risk Based Planning for Inspections of Pharmaceutical Manufacturers）和《GDP 檢查程序 ( 人用藥品 )》（GDP Inspection Procedure [Medicinal Products for Human Use]）[6] 等現(xiàn)有規(guī)定要求。FDA 提出應(yīng) 增加預(yù)計(jì)時(shí)間，例如在現(xiàn)場(chǎng)檢查情況下只 需兩天即可完成一項(xiàng)檢查，非現(xiàn)場(chǎng)檢查則 可能需要額外增加半天作為機(jī)動(dòng)時(shí)間 [7]。
EMA 提出，檢查計(jì)劃中的其他事項(xiàng) 也非常重要。例如在檢查實(shí)踐方面，應(yīng)考 慮溝通過(guò)程、時(shí)差等因素 ；在交流語(yǔ)言方 面，可以選擇語(yǔ)種，檢查員也可以要求提 供翻譯。
3.2 組織實(shí)施階段的經(jīng)驗(yàn)
3.2.1 首次會(huì)議與末次會(huì)議
FDA 和 EMA 認(rèn)為不管是現(xiàn)場(chǎng)檢查 還是非現(xiàn)場(chǎng)檢查，均應(yīng)按要求開展首次會(huì) 議和末次會(huì)議。會(huì)議內(nèi)容應(yīng)包括文件審查， 以及設(shè)施和程序檢查。對(duì)非現(xiàn)場(chǎng)檢查而言， 還需保證檢查員與現(xiàn)場(chǎng)之間的實(shí)時(shí)溝通。
非現(xiàn)場(chǎng)檢查首次會(huì)議與末次會(huì)議應(yīng)通 過(guò)視頻會(huì)議或電話會(huì)議舉行，并明確涵 蓋歐盟《藥品制造商或進(jìn)口商檢查程序》（Conduct of Inspections of Pharmaceutical Manufacturers or Importers） 和《GDP 檢查程序 ( 人用藥品 )》中列出的相關(guān)項(xiàng) 目，包括設(shè)施、衛(wèi)生、溫度和環(huán)境控制、 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)等 [6]。此外，首次會(huì)議還需要 概述溝通過(guò)程、檢查計(jì)劃、時(shí)間表、檢查 方對(duì)非現(xiàn)場(chǎng)檢查的必要錄像內(nèi)容等。
3.2.2 實(shí)時(shí)溝通
在檢查開始之前，雙方需要進(jìn)行雙向 溝通。EMA 指南提出，檢查雙方以及專 家團(tuán)隊(duì)通過(guò)電話會(huì)議或視頻會(huì)議進(jìn)行實(shí)時(shí) 溝通，時(shí)間與現(xiàn)場(chǎng)檢查會(huì)議時(shí)間基本一致。FDA 提出遠(yuǎn)程會(huì)議總時(shí)間為 30~90 分 鐘，與檢查執(zhí)行人員交流時(shí)間為 15~30 分鐘。雖然非現(xiàn)場(chǎng)檢查與現(xiàn)場(chǎng)檢查會(huì)議時(shí) 間相差不多，但 FDA 與 EMA 均提出檢 查雙方應(yīng)花費(fèi)更多時(shí)間做充足的準(zhǔn)備。
如果條件允許，組織實(shí)施階段的會(huì)議、 現(xiàn)場(chǎng)提問(wèn)以及所有交流環(huán)節(jié)都應(yīng)使用視頻 通話，而不是純音頻通話，這樣檢查員可 以關(guān)注某些非語(yǔ)言提示。FDA 提出，最 佳通信平臺(tái)應(yīng)具有以下功能 ：①能夠提供 單獨(dú)討論室，以方便不同檢查員與現(xiàn)場(chǎng)之 間進(jìn)行單獨(dú)溝通 ；②屏幕共享能夠顯示現(xiàn) 場(chǎng)電子系統(tǒng) ；③能夠與視頻會(huì)議連接，提 供生產(chǎn)作業(yè)、設(shè)施設(shè)備的實(shí)時(shí)畫面。
3.2.3 文件檢查
文件檢查是非現(xiàn)場(chǎng)檢查的重要環(huán)節(jié)。雙方需要共享信息，尤其是企業(yè)需要開放 權(quán)限（例如電子登陸權(quán)限）以方便檢查員 審閱。
EMA 提出，企業(yè)應(yīng)使用適當(dāng)?shù)钠脚_(tái) 及時(shí)提供數(shù)據(jù)，如云服務(wù)器、EudraLink 或其他安全的平臺(tái)，使檢查員能夠?qū)崟r(shí)共享現(xiàn)場(chǎng)計(jì)算機(jī)屏幕。EMA 建議在非現(xiàn)場(chǎng) 檢查開始前對(duì)通信平臺(tái)進(jìn)行測(cè)試，以核實(shí) 其功能。信息技術(shù)人員應(yīng)隨時(shí)準(zhǔn)備應(yīng)對(duì)檢 查期間可能出現(xiàn)的任何技術(shù)問(wèn)題。
遠(yuǎn)程文件檢查內(nèi)容基本與傳統(tǒng)現(xiàn)場(chǎng) 檢查一致。企業(yè)需要提前準(zhǔn)備好關(guān)鍵文 件 的 附 件， 包 括 質(zhì) 量 手 冊(cè)、 程 序、 投 訴記錄、不合格記錄、預(yù)防及糾正行 為 記 錄（corrective and preventive action，CAPA）、偏差記錄、驗(yàn)證主計(jì) 劃（validation master plan，VMP）， 以及其他必要的文件。
但是遠(yuǎn)程文件檢查與現(xiàn)場(chǎng)檢查相比較 也存在一些區(qū)別 ：①準(zhǔn)備時(shí)間更長(zhǎng)。與紙 質(zhì)記錄相比，準(zhǔn)備和上傳文件到共享平臺(tái) 需要更多的時(shí)間，企業(yè)需要仔細(xì)確認(rèn)文件 轉(zhuǎn)換為可審查的文件格式。②審查工作量 更大。非現(xiàn)場(chǎng)檢查很少能像現(xiàn)場(chǎng)檢查那樣 高效，因此 FDA 提出可以考慮進(jìn)行抽查， 特別是在傳統(tǒng)現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)需進(jìn)行全面數(shù)據(jù) 審查的領(lǐng)域，企業(yè)需要與檢查員協(xié)調(diào)抽樣 策略，以便準(zhǔn)確全面地進(jìn)行抽樣。③需要 開放共享系統(tǒng)?？稍L問(wèn)性是文件審核的重 要方面，企業(yè)應(yīng)提前與檢查員協(xié)調(diào)，確保 檢查員能順利進(jìn)入系統(tǒng)。④實(shí)時(shí)提問(wèn)溝通。一般而言，檢查員可能在遠(yuǎn)程文件檢查中 即時(shí)提出問(wèn)題，所以視頻直播過(guò)程中需要 保證實(shí)時(shí)溝通。
當(dāng)檢查員和檢查現(xiàn)場(chǎng)的時(shí)區(qū)差別較 大，現(xiàn)場(chǎng)人員不能保證實(shí)時(shí)答復(fù)檢查員 的詢問(wèn)時(shí)，檢查員應(yīng)確保在現(xiàn)場(chǎng)人員不 在線時(shí)有足夠的文件可供檢查，且必須 確保每天有足夠的時(shí)間進(jìn)行實(shí)時(shí)討論。如果檢查員在不同地點(diǎn)工作，也應(yīng)保證 檢查員之間的溝通，為避免重復(fù)審查， 應(yīng)考慮讓檢查小組所有成員都能隨時(shí)確 認(rèn)文件檢查進(jìn)度。
3.2.4 設(shè)施和程序檢查
能否完全復(fù)制現(xiàn)場(chǎng)設(shè)施和流程可能是 非現(xiàn)場(chǎng)檢查中最具挑戰(zhàn)的工作之一，考慮 到大型企業(yè)的規(guī)模和復(fù)雜性，有些檢查可 能根本無(wú)法執(zhí)行。如果在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后認(rèn)為 非現(xiàn)場(chǎng)檢查不可行，則可以將檢查推遲， 直至現(xiàn)場(chǎng)檢查限制取消 ；如果非現(xiàn)場(chǎng)檢查 可行，檢查員需要拿到被檢查單位的內(nèi)外 部區(qū)域設(shè)施圖，進(jìn)行規(guī)劃，并確定需要的 照片、視頻以及實(shí)時(shí)查看的區(qū)域。
雖然可以通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)直播進(jìn)行非現(xiàn)場(chǎng)檢 查，但在某些無(wú)線網(wǎng)絡(luò)暫時(shí)無(wú)法覆蓋或潔 凈環(huán)境要求較高的區(qū)域，實(shí)時(shí)通信和外圍 觀察難以執(zhí)行。為了規(guī)避以上問(wèn)題，企業(yè) 必須在進(jìn)行遠(yuǎn)程設(shè)施檢查前進(jìn)行測(cè)試，以 確保技術(shù)可行性和環(huán)境適應(yīng)性。
在檢查過(guò)程中，企業(yè)方應(yīng)提供現(xiàn)場(chǎng)攝 像或視頻記錄（如智能眼鏡、移動(dòng)攝像機(jī)、 無(wú)人機(jī)或固定攝像機(jī)），以便對(duì)生產(chǎn)操作、 設(shè)備、設(shè)施進(jìn)行檢查。檢查員需要完全控 制攝像機(jī)并實(shí)時(shí)提問(wèn)，盡可能達(dá)到現(xiàn)場(chǎng)檢 查的效果。在此過(guò)程中，如發(fā)生任何設(shè)備 障礙，都可以立即終止檢查，以調(diào)試或更 換設(shè)備，若檢查仍無(wú)法正常進(jìn)行，則應(yīng)協(xié) 商改期。
3.2.5 有限現(xiàn)場(chǎng)檢查與非現(xiàn)場(chǎng)檢查相結(jié)合的新模式
此 外， 根 據(jù) 具 體 情 況，EMA 引 入 了“ 有 限 現(xiàn) 場(chǎng) 檢 查 ”（limited on-site inspection）這一概念。這是指，可以在 符合當(dāng)?shù)叵拗拼胧┑那闆r下對(duì)檢查對(duì)象的部分設(shè)施進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。如采取有限現(xiàn)場(chǎng) 檢查與非現(xiàn)場(chǎng)檢查相結(jié)合的模式，應(yīng)將 兩部分檢查結(jié)果編寫在同一份檢查報(bào)告中。
3.3 檢查結(jié)束后階段的經(jīng)驗(yàn)
檢查結(jié)束后需要出具報(bào)告，給出違規(guī) 情況的處理意見并且制定下次檢查計(jì)劃， EMA 對(duì)此給出了諸多確切的指導(dǎo)意見。
3.3.1 非現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告
EMA 提出，非現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告應(yīng)按照 歐盟 GMP/GDP 檢查報(bào)告的格式編寫， 并應(yīng)在相關(guān)章節(jié)中列入適當(dāng)說(shuō)明，以明確 檢查方式與進(jìn)度，并說(shuō)明是否對(duì)設(shè)施的具 體情況進(jìn)行檢查。
對(duì)于 GMP 非現(xiàn)場(chǎng)檢查，證書上的“檢 查類型”應(yīng)注明“非現(xiàn)場(chǎng)檢查”。如果進(jìn) 行了有限的現(xiàn)場(chǎng)檢查，證書上的檢查類型 應(yīng)為“現(xiàn)場(chǎng)檢查”，并列入一項(xiàng)說(shuō)明，表 明部分檢查是以非現(xiàn)場(chǎng)檢查方式進(jìn)行的。
3.3.2 制定下次檢查計(jì)劃的建議
如果在非現(xiàn)場(chǎng)檢查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)重要缺 陷，該企業(yè)在本監(jiān)管機(jī)構(gòu)內(nèi)的相關(guān)申請(qǐng)應(yīng) 被立刻叫停，待情況允許時(shí)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。EMA 基于《GDP 檢查程序（人用藥品）》 中提出的相關(guān)原則來(lái)確定下一次現(xiàn)場(chǎng)檢查 的間隔時(shí)間、范圍、持續(xù)時(shí)間和檢查員人 數(shù)。除此之外，制定下次檢查計(jì)劃還應(yīng)考 慮被檢查企業(yè)的合規(guī)歷史、劑型、活性物 質(zhì)、制造工藝的風(fēng)險(xiǎn)和復(fù)雜性，以及非現(xiàn) 場(chǎng)檢查的完整程度等。
非現(xiàn)場(chǎng)檢查準(zhǔn)備、組織實(shí)施以及檢查 結(jié)束后階段的歐美經(jīng)驗(yàn)如表 2 所示。
04對(duì)我國(guó)推進(jìn)非現(xiàn)場(chǎng)檢查工作的啟示
隨著新冠疫苗接種的普及，我國(guó)國(guó)內(nèi) 疫情總體得到了較好的控制，所以國(guó)內(nèi) 仍以現(xiàn)場(chǎng)檢查為主。但在境外諸多地區(qū)疫 情暫未控制、情況不明朗的情況下，我國(guó) 實(shí)行進(jìn)口藥品境外生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的非現(xiàn)場(chǎng)檢查 是保障進(jìn)口藥品安全的重要措施?；?FDA、EMA 相關(guān)指南的研究對(duì)我國(guó)開展 非現(xiàn)場(chǎng)檢查工作具有借鑒意義。
4.1 非現(xiàn)場(chǎng)檢查無(wú)法替代現(xiàn)場(chǎng)檢查
EMA 和 FDA 指南中明確指出，非 現(xiàn)場(chǎng)檢查只適用于緊急情況，在正常情況 下，必須進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。尤其是在現(xiàn)場(chǎng)環(huán) 境、設(shè)備狀態(tài)復(fù)雜的情況下，不論是利用 音頻、視頻還是 VR 技術(shù)都難以將整體情 況完全展現(xiàn)，所以即使在進(jìn)行非現(xiàn)場(chǎng)檢查 的情況下，EMA 也提出了有限現(xiàn)場(chǎng)檢查， 對(duì)其進(jìn)行補(bǔ)充。
因此，非現(xiàn)場(chǎng)檢查是緊急狀態(tài)下的過(guò) 渡措施，是現(xiàn)場(chǎng)檢查的補(bǔ)充形式。在未來(lái) 發(fā)展過(guò)程中，兩者可以充分結(jié)合。首次會(huì) 議、文件檢查、末次會(huì)議等過(guò)程可以通過(guò) 共享技術(shù)非現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行，重要設(shè)施設(shè)備、流 程則依靠現(xiàn)場(chǎng)檢查進(jìn)行保障。
4.2 聚焦具體品種的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)確定優(yōu)先級(jí)
非現(xiàn)場(chǎng)檢查所需條件苛刻，并非所有 企業(yè)都能滿足其硬件設(shè)備要求，在短期內(nèi) 難以廣泛推廣。因此，借鑒 FDA、EMA基于風(fēng)險(xiǎn)檢查模型的要求 [6-7]，我國(guó)藥監(jiān) 部門也應(yīng)針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別較高、有必要進(jìn)行 檢查的企業(yè)優(yōu)先開展非現(xiàn)場(chǎng)檢查。
4.3 非現(xiàn)場(chǎng)檢查需要企業(yè)高度配合
非現(xiàn)場(chǎng)檢查需要被檢查企業(yè)提前搭建 設(shè)備、在檢查地點(diǎn)以及設(shè)備區(qū)域設(shè)置網(wǎng)絡(luò) 連接，并且需要提前演練，確保設(shè)備的環(huán) 境適應(yīng)性。非現(xiàn)場(chǎng)檢查前期準(zhǔn)備復(fù)雜繁瑣， 需要企業(yè)高度配合，并且由于異地時(shí)差等 因素，實(shí)時(shí)溝通也存在一定障礙。因此， 實(shí)行非現(xiàn)場(chǎng)檢查需要與企業(yè)充分溝通，雙 方通力配合，才能確保檢查順利完成。
4.4 著重關(guān)注非現(xiàn)場(chǎng)檢查的誠(chéng)信問(wèn)題
非現(xiàn)場(chǎng)檢查中的誠(chéng)信問(wèn)題主要包括兩 個(gè)方面。一是企業(yè)可能篡改提交文件，隱 瞞部分工藝設(shè)備等。在非現(xiàn)場(chǎng)檢查條件下， 檢查員為相對(duì)被動(dòng)方，只能依靠企業(yè)方給 予的信息作判斷，所以尤其要注意造假與 篡改問(wèn)題。二是企業(yè)可能對(duì)檢查過(guò)程進(jìn)行 違規(guī)錄制，目的是了解檢查重點(diǎn)、抽查角 度等檢查規(guī)律，以便進(jìn)行針對(duì)性規(guī)避，這 將會(huì)極大增加未來(lái)非現(xiàn)場(chǎng)檢查的難度。因 此，有必要提前與企業(yè)簽署相關(guān)保密協(xié)議， 并采取一些技術(shù)措施防止企業(yè)錄屏、錄音 等違規(guī)操作。
來(lái)源：中國(guó)食品藥品監(jiān)管雜志
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